Síntesis de Hantzsch para Piridinas.

Objetivo.

Aplicación de la síntesis de Hantzsch para la obtención de piridinas sustituidas. Las piridinas que se buscan sintetizar son la 2,4,6-trimetil piridina y la 2,6-dimetil piridina.

Introducción.

La piridina es un derivado del benceno en el cual un grupo metileno es sustituido por un átomo de nitrógeno. Las bases piridínicas fueron aisladas y caracterizadas por primera vez en Inglaterra por Anderson entre 1846-1957. Anderson obtuvo también picolina (metilpiridina y lutina (dimetilpiridina) puras. Estas piridinas no se encuentran libres en los huesos sino que se forman térmicamente durante la destilación.

La alfa picolina, la primera que se aisló como sustancia pura, se obtuvo en 1846 de los componentes básicos del alquitrán de hulla. La piridina y varios de sus homólogos fueron extraídos, poco después del aceite de animal de Dippel (aceite obtenido por destilación seca de los huesos)

Los compuestos que contiene un anillo piridínico se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. Algunos de ellos, como la vitamina B6 y los fosfatos del dinucleótido nicotinamida-adenina son los de mayor importancia bioquímica. El anillo de la piridina es la base de muchos fármacos, colorantes y alcaloides. El núcleo de la piridina se encuentra en diversos alcaloides como los de la granada, lobelina,, cicuta, areca y tabaco. Dos vitaminas del complejo B, el ácido nicotínico y la piridoxina son derivados piridínicos de gran importancia fisiológica y comercial.

En 1860 se empleó el primer dispositivo para condensar los productos volátiles de los hornos de coque y desde entonces se ha podido disponer de las bases piridínicas.

La piridina es un líquido incoloro miscible en agua de olor característico y desagradable. Es un disolvente polar, es una base y puede disolver muchas sales produciendo soluciones conductoras.

Es un compuesto muy estable, en muchos aspectos se asemeja al benceno y al mismo tiempo contiene un nitrógeno terciario que posee las propiedades de una amina terciaria típica. Es una base monoacídica que forma sales estables con ácidos fuertes. El par electrónico es susceptible de protonación y alquilación. El ataque electrofílico ocurre las posiciones 3 y sufre ataque nucleofílico alfa.

Fundamento.

La síntesis más antigua de derivados piridínicos es la de Hantzsch para la obtención de la colidina sintética, que consiste en hacer actuar el acetaldehído, en presencia de amoniaco, sobre 2 moléculas de éster acético. Primero se forma la dihidopiridina sustituida que oxidándola forma la piridina.

Por condensación del éster acetoacético con un aldehído, en presencia de amoniaco, se forma un derivado de la dihidropiridina, esta es la síntesis de Hantzsch, procedimiento general que puede modificarse variando el aldehído o el -cetoester. Puesto que el derivado de la dihidropiridina se oxida con facilidad formando el derivado de la piridina, este constituye un método de gran aplicación para preparar piridinas sustituidas.

Mecanismo General de la Reacción

SÍNTESIS DE LA 2,4,6-TRIMETIL PIRIDINA

Material.

Equipo Quickfit

Vasos de precipitado

Pipetas

Probeta

Matraz Kitazato

Embudo buchner

Barra magnética de agitación

Parrilla con agitación magnética

Matraz Erlenmeyer

Mangueras de hule

Papel filtro

Reactivos.

Acetaldehído

Hidróxido de amonio conc.(30% de NH3)

Solución 1:1 de agua-etanol

Ácido clorhídrico 2 N

Acetoacetato de etilo

Técnica.

Prepare una mezcla de 1 mL de acetaldehído y 5 ml de hidróxido de amonio. Adicione la solución a 5 mL de acetoacetato de etilo colocado en un matraz balón.

Caliente la mezcla en baño de arena con agitación constante, durante 30 min.

Enfríe a temperatura ambiente y adicione a la mezcla de reacción el doble de su volumen de HCl 2 N, agite hasta que se forme un precipitado o una pasta gruesa.

Decante la capa ácida, filtre, seque y pese en crudo.

Transfiera el sólido obtenido a un matraz Erlenmeyer y recristalice con solución 1:1 de metanol-agua.

Deje secar y pese. Calcule el rendimiento y determine el punto de fusión.

Observaciones*.

A los cinco minutos de calentado, la solución cambió a un color amarillo, tal cómo se ve en la ilustración 1.

*

Ilustración 1

Al agregar el ácido clorhídrico se formaron cristales finos de color amarillo canario.

El filtrado arrojó cristales color amarillo claro, tal como se ve en la ilustración 2

Ilustración 2

Para recristalizar primero se disolvió con etanol caliente al 50% pero tardó un poco en disolver, y fueron agregados aproximadamente 40 mL para una disolución total de los cristales crudos.

Una vez disueltos los cristales, la solución se puso en baño de hielo para promover de nuevo la cristalización

después de dejar aproximadamente 15 minutos en el baño de hielo, estos fueron filtrados al vacío y lavados con etanol frío al 50%. Los cristales son de un color amarillo claro.

Cálculos

Cálculo de moles de acetaldehído

densidad = 0.778 g/mL

Peso molecular = 44 g/mol

Cálculo de moles de acetoacetato de etilo

Densidad = 1.021 g/mL

Peso molecular = 130 g/mol

Cálculo de moles de amoniaco a partir del hidróxido de amonio

densidad = 0.892 g/mL

Peso molecular = 35 g/mol

El reactivo limitante es el acetaldehído con 0.017 moles presentes en la reacción.

Cálculo de rendimiento de la síntesis de la 2,4,6-trimetil piridina (121 g/mol)

El cálculo se hace con los 0.017 moles de reactivo limitante

teóricos de la 2,4,6-trimetil piridina

SÍNTESIS DE LA 2,6-DIMETIL PIRIDINA

Material.

Equipo Quickfit

Vasos de precipitado

Pipetas

Probeta

Matraz Kitazato

Embudo buchner

Barra magnética de agitación

Parrilla con agitación magnética

Matraz Erlenmeyer

Mangueras de hule

Papel filtro

Reactivos.

Formaldehído (30%)

Hidróxido de amonio conc. (30% de NH3)

Solución 1:1 de agua-etanol

Ácido clorhídrico 2 N

Acetoacetato de etilo

Técnica.

Prepare una mezcla de 5 mL de formaldehído y 5 ml de hidróxido de amonio. Adicione la solución a 5 mL de acetoacetato de etilo colocado en un matraz balón de fondo plano.

Caliente la mezcla en baño de arena con agitación constante, durante 30 min.

Enfríe a temperatura ambiente y adicione a la mezcla de reacción el doble de su volumen de HCl 2N, agite hasta que se forme un precipitado o una pasta gruesa.

Decante la capa ácida, filtre, seque y pese en crudo.

Transfiera el sólido obtenido a un matraz Erlenmeyer y recristalice con solución 1:1 de metanol-agua.

Deje secar y pese. Calcule el rendimiento y determine el punto de fusión.

Observaciones.

La mezcla se puso de color amarillo después de unos minutos de estar calentándose, como se ve en la ilustración 3.

Ilustración 3

Al agregar el ácido, la solución no cambió de color, pero se formó una pasta que quedó en el fondo del matraz.

El matraz fue guardado una semana en la gaveta porque por cuestión de tiempo no se pudo terminar la práctica.

Después de una semana el matraz tomó un color anaranjado.

La solución se filtró y los cristales fueron lavados con etanol frío al 50%, el resultado fueron los cristales amarillo claro que se esperaban.(ilustración 4).

Ilustración 4

Cálculos

Cálculo de moles de formaldehído (solución 30%):

densidad = 0.8153 g/mL

Peso molecular = 30 g/mol

Cálculo de moles de acetoacetato de etilo:

Densidad = 1.021 g/mL

Peso molecular = 130 g/mol

Cálculo de moles de amoniaco a partir del hidróxido de amonio:

Densidad = 0.892 g/mL

Peso molecular = 35 g/mol

El reactivo limitante en la reacción es el amonio con 0.038 moles.

Cálculo de rendimiento de la síntesis de la 2,6-dimetil piridina (107 g/mol)

teóricos de la 2,6-dimetil piridiina.

RESULTADOS.

COMPUESTO	ESTRUCTURA	MASA TEÓRICA	MASA EXP.	PUNTO DE FUSIÓN TEÓRICO	PUNTO DE FUSIÓN EXP.	RENDIMIENTO
2,6-dimetil piridina		4.006 g	1.30 g			32.50 %
2,4,6-trimetil piridina		2.057 g	1.65 g	85°C	74°C-76°C	80.21 %

Conclusiones

El objetivo de la práctica de sintetizar la 2,6-dimetil piridina a partir del formaldehído y la 2,4,6-trimetil piridina a partir del acetaldehído usando la síntesis de Hantzsch fue cumplido. Una de las cuestiones inherentes a la práctica era el efecto inductivo del grupo metilo en la reacción; el observar qué clase de incidencia tiene, si benéfico o perjudicial en la síntesis de las correspondientes piridinas. Se puede observar que el efecto inductivo del grupo metilo es favorable, al menos al comparar estas dos piridinas, ya que la síntesis de la 2,4,6-trimetil piridina se vio favorecida porque, aunque la cantidad de masa obtenida no fue una cantidad desproporcionadamente grande, el porcentaje de rendimiento de ésta es muy superior al rendimiento de la 2,6-dimetil piridina.

Otra conclusión que se obtiene de la síntesis de estas dos piridinas, una conclusión que no viene en los objetivos pero que no puede ser pasada por alto, es el de la importancia de la temperatura en la reacción. La síntesis de la 2,4,6-trimetil piridina no pudo ser llevada a cabo en un primer intento por la falta de temperatura o, en otras palabras, por no estar suficientemente activado el sistema de reacción. La temperatura en esta primera oportunidad fue relativamente baja, por lo tanto, para el segundo intento de síntesis la temperatura fue algo que se cuidó con un poco más de énfasis.

Bibliografía.

• Ascheson, R.M.; Química Heterocíclica; 1ª edición en español; México 1981; Publicaciones Cultural.

• Gilrchrist, Thomas L., Heterocyclic Chemistry, Longman 3rd Edition.

• Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon, 2nd Edition.

• www.chemieonline.de/campus/namensreaktion.php?action=detail&id=66

• CRC 60TH Edition.

• http://www.organic-chemistry.org/frames.htm?http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/hantzsch-dihydropyridine-synthesis.shtm

• http://media.payson.tulane.edu:8086/spanish/envsp/Vol328.htm

Apéndice

Acetaldehído.

Propiedades: líquido incoloro; olor picante a fruta; d = 0.778 (18/4°C); peb. 20.2°C pf = -123.5°C presión de vapor 740.0 mm (20°C), miscible con agua, alcohol, éter, benceno, gaslina, nafta disolvente, tolueno, xileno, trementina y acetona.

Obtención.

oxidación del etileno

oxidación del etanol en fase de vapor

oxidación de propano y butano en fase de vapor

reacción catalítica del acetileno y agua

Peligros.

Muy inflamable, tóxico (narcótico). Peligroso riesgo de incendio y explosión. Límites explosivos en el aire entre 4 y 57% VLU. 100 ppm en el aire

Usos

Fabricación de ácido acético y anhídrido acético, n-butanol, 2-etilhexanol, ácido paracético, aldol, pentaeritritol, piridinas, cloral, 1,3-butilenglicol, y trimetilolpropano, aromas sintéticos.

Formaldehído

Propiedades:

Fórmula empírica:	CH2O
Masa molecular relativa:	30,03 g
Densidad:	0,8153 g/cm3 (líquido a -20°C)
Densidad relativa del gas:	1,04
Punto de ebullición:	-19,2°C (sustancia pura)
Punto de fusión:	-92,0 -118,0°C
Punto de inflamación:	32-61°C (solución acuosa)
Temperatura de ignición:	300-430°C (solución acuosa)

Aplicaciones:
Los usos del formaldehído son muy amplios y dependen de los aditivos (p.ej.: úrea, melanina, fenol, amoníaco). Así se utiliza en diversas concentraciones en adhesivos (p.ej., para la fabricación de placas de madera aglomerada), plásticos celulares,  curtientes, explosivos y colorantes, así como en conservantes,  solventes,  medicamentos, resinas y fungicidas.

Procedencia / fabricación:

El formaldehído se obtiene por oxidación del metanol, usando plata u óxidos metálicos (hierro y molibdeno) como catalizadores. Además de las emisiones que resultan de su fabricación y uso, el formaldehído es liberado a la atmósfera por combustión incompleta y por la descomposición fotoquímica de sustancias traza orgánicas.

Hidróxido de amonio.

Propiedades. Líquido incoloro, fuerte olor, la concentración de las soluciones llega hasta un 30% de amoniaco

Peligros. Líquido y vapor extremadamente irritantes, especialmente para los ojos.

Usos. Industria textil, fabricación de rayón, caucho, fertilizantes, refrigeración, condensación, polimerización, fotografía (revelado de imágenes latentes), productos farmacéuticos, jabones amoniacales, lubricantes, tratamiento de maderas para hacerlas incombustibles, fabricación de tinas, explosivos, cerámica, compuestos amónicos, saponificación de grasas y aceites, síntesis orgánicas, detergente, aditivo de alimentos, limpiado doméstico.

Hidróxido de amonio.

Propiedades. Líquido incoloro, fuerte olor, la concentración de las soluciones llega hasta un 30% de amoniaco.

Peligros. Líquido y vapor extremadamente irritantes, especialmente para los ojos.

Usos. Industria textil, fabricación de rayón, caucho, fertilizantes, refrigeración, condensación, polimerización, fotografía (revelado de imágenes latentes), productos farmacéuticos, jabones amoniacales, lubricantes, tratamiento de maderas para hacerlas incombustibles, fabricación de tinas, explosivos, cerámica, compuestos amónicos, saponificación de grasas y aceites, síntesis orgánicas, detergente, aditivo de alimentos, limpiado doméstico.

Ácido clorhídrico

Propiedades.

Líquido incoloro o ligeramente amarillo, fumante, picante. Se forma un ácido de punto de ebullición constante que contiene 20% de ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico es un ácido fuerte y muy corrosivo. El concentrado comercial o ácido fumante contiene un 38% de cloruro de hidrógeno y tiene una d =1.19, soluble en agua, alcohol y benceno. No combustible.

Obtención. Disolviendo cloruro de hidrógeno en agua a diversas concentraciones.

Peligros. Tóxico por ingestión e inhalación, fuerte irritante para los ojos y piel.

Usos. Acidificación de pozos de petróleo, producto intermedio químico, reducción de minerales, procesado de alimentos, decapado y limpiado de metales, acidificante industrial, limpieza en general desnaturalizante de alcohol.

Acetoacetato de etilo.

Este compuesto es tautómero y a temperatura ambiente consta de 93% en forma ceto y 7% en forma enólica.

Propiedades. Líquido incoloro,olor a frutas, soluble en agua y disolventes orgánicos comunes, d=1.021 (20/4°C).

Obtención por la acción del sodio etílico sobre el acetato de etilo, con destilación

Peligros. Tóxico por ingestión e inhalación, irrita los ojos y la piel

Usos. Síntesis orgánicas, antipirina, lacas, plásticos, barnices, fabricación de colorantes, productos farmacéuticos, antimaláricos, vitamina B, aromas.

*Éste es el segundo intento de sintetizar la 2,4,6-TRIMETIL PIRIDINA . En el primer intento la causa del fallo fue la temperatura, la cual no fue suficiente para crear un reflujo óptimo para la síntesis.

Síntesis de Hantzsch para Piridinas.