2.B. INFILTRACION CELULAR

Se realiza por Diapédesis y puede producir NECROSIS.

DIAPEDESIS

Es el paso o migración de las células sanguíneas a través de las paredes íntegras de los vasos.

• Interacción del leucocito neutrófilo con la pared vascular

• Primer estadío o de fijación: Disminuye la velocidad del neutrófilo. Está mediado por Selectinas (moléculas de adhesión), son: Selectina L (se expresa en los leucocitos), Selectina E (se expresa en las células endoteliales, tras ser activadas por citoquinas), y Selectina P (expresada por el endotelio activado y por las plaquetas), estas Selectinas son largas moléculas que capturan a los leucocitos circulantes que tengan el rc apropiado. Estas selectinas pueden disminuir la velocidad pero no lo pueden parar.

• Segundo estadío o desencadentante: Son citoquinas presentes en la pared vascular que activan a las Integrinas (moléculas de adhesión de los leucocitos), promueven fuerte adhesión que frena a los leucocitos. Los factores necesarios para activar a las Integrinas son:

• IL-8: producida por el endotelio, inmoviliza al leucocito

• PAF: producido por la célula endotelial (que ha sido estimulada por Histamina, Trombina y LT)

• Productos derivados del Complemento

• Rc de neutrófilos (rc para E-Selectina)

• Contaminación bacteriana

Todos estos factores activan las Integrinas, s.t. a Mac-1 (CD11b).

• Tercer estadío o de adhesión fuerte: Los leucocitos se aplanan contra el endotelio. Está mediado por Integrinas del leucocito que se unen a rec de las células endoteliales: Estas integrinas son:

• Integrinas Beta2, LFA-1 (CD11a) de linfocitos y Mac-1 (CD11b) de neutrófilos y monocitos.

• Integrinas Beta1, VLA-4 (CD49d) de linfocitos y monocitos.

Integrinas Beta2 se unen a ICAM-1 e ICAM-2 (se expresan en el endotelio)

VLA-4 media la unión de linfocitos y monocitos a VCAM-1 (molécula de adhesión celular vascular)

VCAM-1 e ICAM-1 se expresan en el endotelio por citoquinas proinflamatorias (TNF-alfa).

• Cuarto estadío o de migración: Las citoquinas que actuaron en la fase desencadenante ahora son quimiotácticas, IL-8. Guía a los neutrófilos hacia el foco de lesión traumática. Se produce debido a la formación de complejos inmunes Ag-Ac y la activación del complemento.

• INTERACCIÓN BASÓFILO-ENDOTELIAL

Son atraidos y activados por quimioquinas:

• Subfamilia Alfa: CTAP III, NAP-2 e IL-8

• Subfamilia Beta : MCP-1, Rantes y MIP

Activan a los basófilos causando su degranulación y liberando histamina (predomina en fase inmediata) y productos quimiotácticos (predomina en fase intermedia o inmune).

• INTERACCIÓN EOSINÓFILO-ENDOTELIAL

Rantes, tiene acción selectiva en la activación y migración de los eosinófilos. La acción previa de IL-3, IL-5 Y GM-CSF en el eosinófilo potencia la acción de Rantes en su migración. VLA-4, VCAM-1 e ICAM-1, tb están implicadas en la migración de los eosinófilos

• INTERACCIÓN MONOCITO-ENDOTELIAL

Cuando migran a los tejidos se transforman en Macrófagos.

• Primer estadío: Disminuyen su velocidad, ruedan (mediado por rc de Selectina).

• Segundo estadío: Mediado por MIP-alfa, MIP-beta y RANTES, que activan las integrinas

• Tercer estadío: Las integrinas ya activadas causan la adhesión fuerte, son: Mac-1 (CD11b), que se une a moléculas de adhesión intercelular ICAM y VLA-4 (CD49d) que se une a moléculas de adhesión vascular (VCAM)

• Cuarto estadío: Para la migración a través del endotelio, se necesita la activación de los rc para VLA-4, VLA-5 Y VLA-6.

En la Inflamación Aguda, los neutrófilos predominan en las fases iniciales, pero después las células que infiltran el tejido lesionado son Macrófagos. IL-1, TNG e IL-8 favorecen la migración de neutrófilos y IL-4 (produce expresión endotelial de VCAM-1 Y MCP-1), produce la migración de monocitos.

• INTERACCIÓN LINFOCITO-ENDOTELIAL

Citoquinas: MIP-1alfa, MIP 1-Beta y Rantes, inducen en los linfos T su adhesión al endotelio porque activan la expresión de Integrinas linfocitarias VLA-4 y LFA-1.

El factor quimiotáctico de linfocitos LCF, induce la motilidad de los linfos, su receptor es CD4.

• Primera fase, de lucha o neutrófila: Hay leucocitosis, aumento de neutrófilos y formas no segmentadas, disminuyen monocitos y linfocitos y desaparecen eosinófilos.

• Segunda fase, de defensa o monocitaria: Leucocitosis, con aumento de monocitos, disminución de neutrófilos y linfos y desaparecen eosinófilos.

• Tercera fase, de curación o linfocitaria: aumentan linfocitos y eosinófilos, disminuyen los neutrófilos.

• INTERACCION PLAQUETARIA-ENDOTELIAL.

El coágulo de fibrina forma una red donde se infiltran las plaquetas para formar un coágulo más eficaz. La interacción plaqueta endotelio es decisiva en esta fase de la inflamación donde predomina Coagulación y Trombosis vascular (previos a la fibrinolisis y reparación tisular).

Se necesita que:

• el endotelio sea activado o lesionado para que así los componentes del subendotelio (colágeno, factor von Willebrans y fibronectina), se expongan a las células sanguíneas

• la superficie endotelial exprese moléculas de adhesión para que las plaquetas se puedan unir.

En circulación arterial, el complejo GPIb se une a f.vW, para estabilizar la unión inicial de las plaquetas al subendotelio actúan las Integrinas (expresadas por las plaquetas), son : GPIa-IIa (VLA-2), que se une a colágeno I y colágeno III y GPIc-IIa, así se activan las plaquetas. La coagulación plaquetaria ocurre en la Circulación Arterial y la Coagulación plasmática en la circulación venosa.

En la Respuesta Inflamatoria Local, la activación del endotelio induce la expresión de moléculas de adhesión. P.ej: Histamina y Trombina causan la translocación de P-S de la spfe endotelial (en pocos minutos) y ICAM, VCAM, IL-1, TNF, IFN, producen la expresión de P-S en horas (pq se sintetizan durante la fase inflamatoria).

En la Fase Inmune, o Intermedia el endotelio expresa moléculas de adhesión (Selectina-P, selectina-E, ICAM y VCAM) y Endotelina, PAF, TxA2, PDGF, PGI2 y EDRF, que producen la formación intravascular del coágulo fibrino-plaquetario, la infiltración por diapedesis plaquetaria. El coágulo de fibrina se une a fibronectina, que atrae a los fibroblastos, y también potencia la fibrinolisis.

Durante la respuesta inflamatoria, las células sanguíneas infiltran por diapédesis según la fase:

• Fase inmediata: infiltración tisular por hematíes, basófilos y eosinófilos

• Fase intermedia: presencia de neutrófilos, plaquetas y monocitos

• Fase tardía: infiltración linfocitaria.

Las funciones que caracterizan esta fase de la inflamación son:

• Fagocitosis

• Presentación de antígeno

• Digestión intracelular

• Síntesis de citoquinas.

2.b.2. Fagocitosis

Neutrófilos y macrófagos son leucocitos especializados en digerir partículas. Esta capacidad de digestión intracelular es utilizada como función defensiva porque supone la eliminación del tejido lesionado.

Al contactar la partícula con la membrana, se induce un cambio morfológico en la membrana (aumenta su superficie que se invagina), hasta formar una vesícula intracelular o Endosoma, (Fagosoma), estas partículas se acidifican, y se fusionan con lisosomas (enzimas hidrolíticos), se forma así el Fagolisosoma que produce la lisis intracelular de la partícula.

La proteoliiss está controlada: por la distribución de las proteasas, y el ambiente creado por el pH.

En los macrófagos la degradación lisosómica se divide en Precoz y Tardía. La degradación principal se produce en los lisosomas precoces.

2.b.3. Presentación de antígeno

Esta función de los macrófagos permite el reconocimiento del antígeno por los Linfos T y células NK, en el Endosoma se desnaturaliza y se procesa el antígeno para que se pueda unir a moléculas MHC I o II.

Si se sintetiza MHC-II por el RER es transportada por el Complejo Golgi y entra en vía endocítica. En los endosomas se une al antígeno fdo el complejo MHC II-péptido, y de ahí es ttado a la mb. Celular. Se les presenta a los Linfocitos T y células NK que se activan y complementan la función digestiva de los macrófagos. A su vez Linfocitos T activan a L. B que se transforman en células plasmáticas y producen Ig, Por último los macrófagos y neutrófilos expresan fc Fc para Ig.

2.b.4. Digestión extracelular

Se debe a la liberación de enzimas.

Los macrófagos pueden secretar:

• Lisozima,

• proteasas neutras (colagenasa, elastasa, enzima conversor de angiotensina y activador del plasminógeno)

• Hidrolasas ácidas: Proteasas, lipasas, ribonucleasas, fosfatasas, glicosidasas y sulfatasas

• Arginasa.

Los enzimas lisosómicos de los neutrófilos actúan en el endotelio produciendo la lisis de la membrana basal y cambios en la pared vascular

Los enzimas de los fagocitos; activan la coagulación. La fibrinolisis está mediada por los linfocitos T.

La activación del complemento en esta fase de la inflamación facilita la digestión extracelular:

• C3a y C5b: degranulan neutrófilos y macrófagos

• C5b-C9: causan lisis celular

La activación de los macrófagos en el intersticio celular, cambia su fenotipo (explosión respiratoria), van a producir RLO2, oxido nitrico. NO y O2 forman a su vez OH y nitritos que están implicados en la oxidación de lípidos, proteínas y DNA.

2.b.5. Síntesis y función de citoquinas

Interleuquinas; producidas por leucocitos. Quimioquinas: inducción a la diapédesis. Citoquinas hematopoyéticas (CSF): estimulan colonias médula ósea. TGF-Beta: transforma células normales en malignas.

Participan sobre todo en la Fase Inmune o Intermedia y en la Fase Tardía o Endocrina.

Durante la fase Inmune:

• estimulan las funciones digestivas Intracelulares (fagocitosis y presentación de antígeno), y Extracelulares (liberación de enzimas) por los leucocitos.

Los macrófagos sintetizan principalmente. TNF-alfa, IL-1, IL-6 e IFN-gamma, inducen en la Fase Inmune de la Inflamación la “Respuesta de Fase Aguda”:

• TNF: Estimula la producción medular ósea de monocitos, activa la función de macrófagos (fagocitosis, presentación de antígeno), neutrófilos (exocitosis), y linfocitos T y B (diferenciación). Acciones metabólicas sistémicas:

• Proteolisis (s.t. en ms. Estriado): Atrofia. Libera Alanina que asociado a TNF aumenta la secreción hepática de lípidos dando hiperlipidemia. Tb. Libera Glutamina que procura aporte energético necesario para la proliferación de macrófagos, linfocitos y fibroblastos. Arginina que se usa en el ciclo de la urea para stes de Aa.

• Lipolisis,

• Glicolisis (con producción de lactato).

Además induce la sts de: IL-1, IL-6 e IFN-gamma.

• IL-1: sinérgica con TNF.

• IL-6: mediador principal de sts de proteinas de fase aguda

• IL-4: regula las citoquinas proinflamatorias como TNF e IL-

• IL-13: reduce sts de TNF-alfa, IL-1BETA, IL-6 e IL-8. Esto evita el componente inflamatorio de la inmunidad. Lo produce los linfocitos Th2. En la digestión intracelular, aumenta la expresión de MHC-II por macrófagos

• IL-12: producida por neutrófilos, induce la síntesisde IFN-gamma por LT y NK y a su vez INF-gamma activa macrófagos y neutrófilos y regula rc de TNF.

2.c. Integración neuro-endocrina en la fase inmune de la inflamación

2.c.1. Integración inmuno-endocrina

Una característica de las células endocrinas es su capacidad para producir citoquinas y responder a su acción:

• TNF-alfa, IL-1 e IL-6, activan el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, estimulan la secreción de ADH, oxitocina y renina e inhiben la stesis de GH, PRL y aldosterona.

2.c.2. Relación neuro-inmune

Dos vías unen el cerebro y el sistema inmune:

• Sistema nervioso autónomo

• Eje hipotálamo-hipofisario

Los órganos linfoides están inervados con fibras nerviosas simpáticas noradrenérgicas y peptidérgicas, estas fibras contactan con macrófagos y linfocitos. Los neurotransmisores liberados por estos nervios tambien actúan a distancia ampliando la comunicación neuro-inmune.

Los granulocitos, monocitos, macrofagos y linfocitos poseen receptores para dichos neurotransmisores (Noradrenalina y Sustancia P), que se convierten en moduladores de la función inmune.

2.d. INFECCIONES

Es una complicación de los traumatismos mecánicos que sucede durante la fase intermedia o inmune de la respuesta inflamatoria.. La qumiotaxis bacteriana, directa o vehiculada por macrófagos, produce la contaminación de la lesión.

Factores que predisponen a infección en la evolución de la lesión son:

• cuerpos extraños

• necrosis

• isquemia

• revascularización

• edema

• infiltración celular

Estas infecciones suelen ser polimicrobianas y evolucionan en tres formar clínicas:

• Absceso

• Flemón

• Infección necrotizante

La infección aumenta la intensidad y duración de la fase inmune porque produce la superposición de las respuestas inflamatorias traumática e infecciosa. Por esta razón se retrasa la fase tardía o endocrina.

3. FASE TARDÍA O ENDOCRINA

En los traumatismos mecánicos se caracteriza por la estructuración tisular, cuyo objetivo es la Reparación Tisular por.

• Regeneración y/o

• Cicatrización

La Regeneración consiste en la neoformación del tejido ya existente

La Cicatrización es la formación de un tipo de tej. Cjtivo que se llama tejido de granulación, que en su evolución se reorganiza y forma la cicatriz o tejido cicatricial maduro.

El anabolismo, la hipertrofia, la hiperplasia y la diferenciación celular son los fenómenos predominantes durante la reparación tisular. En los traumatismos mecánicos predomina en esta fase de la respuesta inflamatoria, la cicatrización porque se afectan tejidos periféricos con mayor frecuencia.

3.a. Regeneración Epitelial

Se inicia en las primeras horas que siguen a la lesión.

Epidermis

Las células epidérmicas se regeneran a partir del sistema queratinizante que están en los bordes de la lesión y en los folículos pilosos y emigran, al hacerlo cambian su fenotipo que permite que se liberan, migren, proliferen y se diferencien. En heridas incisas es un proceso rápido y a 24-48 h se consigue la reepitelización.

En heridas con pérdidas de grosor parcial de la piel, la reepitelización se produce desde los bordes y desde el centro a expensas de células epiteliales de folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas, tienen el mismo proceso que antes pero es más lento pq es mayor la superficie a cubrir.

Reepitelización: Se inicia con el aumento del grosor de la capa basal del epitelio de los márgenes de la herida, después estas células basales se elongan y se liberan de las vecinas y de la mb basal porque desaparecen los desmosomas y hemidesmosomas que las anclan, en esta fase se desarrollan filamentos citoplasmáticos periféricos de actina (es su aparato motor para moverse), así adquieren movilidad lateral y motilidad y extienden seudópodos hacia la superficie lesionada. In vitro las cc bajas de calcio y altas de magnesio inducen estos cambios en las células.

En la migración, expresan Integrinas y aumenta la densidad de rc de Fibronectina. Si no existe mb basal las células migran sobre una matriz provisional de Fibrina, Fibronectina, Vitronectina, Tenascina y Colágeno I y V. La expresión de rc Integrina para fibronectina por los queratinocitos favorece su movimiento lateral, TGF-beta induce el depósito de una matriz de fibronectina (estimula la migración), TGF-alfa tb es estimulador de la migración epitelial. TGF-alfa y Beta proceden de células inflamatorias y células subyacentes y las células epiteliales.

Si se lesiona tambien la dermis, los queratinocitos secretan metaloproteínasas para facilitar la progresión. El factor activador del plasminógeno favorece la migración pq tforma el plasminógeno en plasmina (potente enzima proteolítico). La Colagenasa tb favorece la migración, el esl propio colágeno un estimulante de formación de colagenasas por que queratinocito. La secreción de estos enzimas cesa cuando la inhibición por contacto frena la migración epitelial.

Cuando cesa su migración, las células generan una nueva mb basal y la proliferación genera un nuevo epitelio pero con menor número de células basales, no tienen proyecciones epidérmicas en la dermis papilar y su grosor es mayor en el borde de la herida que en el centro.

3.b. Cicatrización (Pregunta de Exámen)

Formación de un tejido de granulación formado por: Célula Endotelial y Fibroblastos.

Estas células migran, proliferan y sintetizan la matriz extracelular. Las Células Endoteliales protagonizan la Angiogénesis y los Fibroblastos protagonizan la Fibroplasia.

La angiogénesis y la fibroplasia son modulados por fenómenos de la fase inmune, así la Infiltración por moléculas y células sanguíneas que a su vez se asocian a la coagulación, el coágulo es una matriz provisional que induce la migración y proliferación de células endoteliales y fibroblastos, esta matriz está fda por fibrina, fibronectina, vitronectina, f.VW y trombospondina y tb tiene moléculas de adhesión de las Igs, Integrinas y Selectinas.

Por tanto la angiogénesis y la fibroplasia necesitan en la fase inicial de la coagulación y despues la formación de una matriz definitiva cursa con actividad anticoagulante y fibrinolisis.

3.b.1. Coagulación, actividad anticoagulante y fibrinolisis

Se expresan sucesivamente, la coagulación, la actividad anticoagulante y después la fibrinolisis.

Activicad Coagulante: origina el coágulo, cuyos componentes ppales son el fibrinógeno y la fibrina. El coágulo precede a la fibrina porque forma la matriz provisional que induce atracción y proliferación de élulas endoteliales, fibroblastos y pericitos. El fibrinógeno se sintetiza ppalmente en el higado, las plaquetas y megacariocitos lo pueden almacenar en sus gránulos alfa. En la matriz provisional la fibronectina sérica y plaquetaria forma un retículo con la fibrina que sirve de reservorio de citoquinas (liberadas en fases anteriores de la inflamación). El retículo fibrina-fibronectina tiene la propiedad de unirse a fibroblastos y células endoteliales y estas células pueden producir fibronectina, así hay una continuidad entre la coagulación y la fibrogénesis.

Actividad anticoagulante y Fibrinolisis: La actividad anticoagulante se debe a la inhibición de las proteinas procoagulantes por las células endoteliales, a través de la vía de la proteina C (vía autorreguladora fda por proteinas C y S y trombomodulina).

• Proteína C: activada por trombina y la proteina Ca, inactiva a factor Va y VIIa. La activación de proteina C por la trombina, es favorecida por Trombomodulina (deriva de célula endotelial) y la actividad de la proteina Ca es favorecida por la proteina S (deriva del endotelio).

La proteina S promueve la interacción de la proteina Ca con factores Va y VIIa.

• Trombomodulina: situada en la superficie de las células endoteliales, facilita la vía de la proteina C, extrae trombina de la sangre (pq forma un complejo con ella). Las células endoteliales secretan NEXINA I que inactiva la trombina y facilita su degradación por el endotelio.

En la Fibrinolisis: El plasminógeno debe pasar a plasmina. Las células endoteliales sintetizan Factores activadores de plasminogeno, hay dos formas: Tipo Uroquinasa (uPA) que activa plsminogeno en fase líquida y el PA tisular (tPA) que es más activo cdo se une a fibrina. Tb las células endoteliales secretan dos inhibidores de PA: PAI-1 Y PAI-2, son inhibidores serina-proteasas y forman complejos con uPA activa o con tPA. PAI-1 necesita la presencia de Vibronectina, la proteina C aumenta la actividad fibrinolítica de las células endoteliales por su unión a PAI-1.

Lisis del coágulo: es mediada por el Factor activdor del plasminógeno que convierte PA en plasmina (degrada la matriz provisional y proteinas de la matriz).

Durante la Fibrinolisis hay una actividad Tromboreguladora negativa, inhibiendo la formación de trombos, participan: Eicosanoides, NO y Ectonucleotidasas:

• EICOSANOIDES: Prostaciclina es antiagregante plaquetario, disminuye actividad TXA2 (potente agregante)

• NO: previene activación y adhesión plaqueta

• ECTONUCLEOTIDASAS: Mtaboliza ADP para prevener abastecimiento a plaquetas.

3.b.2. Angiogénesis

Es la formación de una nueva microcirculación a expensas de los vasos existentes. Se inicia cuando las células endoteliales del vaso progenitor, se desprenden de la pared vascular y penetran en la lámina basal, invadiendo la matriz extracelular. Este brote va a ir aumentando su longitud, forma luz y se anastomosa con otros brotes. Para ello se necesita que las células endoteliales exhiban en “fenotipo angiogénico” que incluye: migración, proliferación, alineamiento, adhesión y creación de luz.

La proteolisis facilita la angiogénesis pq permite la migración de las células endoteliasles. BFGF (FGF-2) y VEGF favorecen la degradación de la matriz extracelular pq estimulan la sts endotelial del factor activador de PA, colagenasa y otras proteasas. TGF-Beta inhibe la proteolisis y estimula su sts pq inhibe la sts endotelial del factor act de PA, aumenta la secreción por los fibroblastos del inhibidor de metaloprotinasas y estimula la sts por los fibroblastos de colágeno y fibronectina.

Para que se produzcan interacciones mecánicas entre célula endotelial y matriz extracelular, se necesitan mediadores: Integrinas, que unen proteinas asociadas a Actina (Talina, Vinculina, alfa-actinina) a la matriz extracelular, y además son mediadores de la adhesión de las células al colágeno de tipo I.

La neoformación vascular es efectúa a expensas de la célula endotelial que expresa fenotipos que causan:

• Migración: por sts de actina, proteolisis subendotelial, inducida por proteasas y cbo de morfología de la célula endotelial.

• Proliferación: por la expresión en la spfe de la célula de rc de mb para factores que regulan la angiogénesis (stetizados por la propia celula endotelial) (PDGF, bFGF e IGF-1) y sistémicos (PDGF, FGF, TGF-B Y GH), La proliferación se asocia a creación de estructuras vasculares tridimensionales en as ay en retículo que son la base para desarrollo de una nueva microcirculación.

Las Celulas Endoteliales sintetizan sustancias que estimulan el crecimiento vascular:

• PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas. Puede inducir la expresión endotelial de trombospondina e IGF-1 que actuan para estimular el crecimiento.

• BFGF: factor de crecimiento fibroblástico

• IGF-1: actúa independiente en proliferación de células del tejido conectivo, organización y maduración fibras de colágeno. Sts por el endotelio, regulada por GH que a su vez, controla GH-RH y somatostatina.

• Trombospondina e IGF-1: se necesitan para estimular la proliferación celular

• FGF: se une a heparina

Otros factores tb derivados del endotelio, son mitogénicos:

• Endotelina

• Angiotensina II

• RLO

La Angiogénesis es controlada por rc transmembrana tirosinquinasa (tic-1 y tic-2) y por sus ligandos (angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2), ambos ligandos son especificos para tic-2, sts por células mesenquimales que rodean el vaso cdo son estimuladas por TGF-B. Angiopoyetina 2 bloquea la union de angiopoyetina-1 a tic-2. Angiopoyetina-1: estimula la producción de factores de creimiento que estimulan la diferenciación de las células mesenqimales en pericitos y células musculares lisas que se necesitan para formar la red vascular.

Factores reguladores endógenos de angiogénesis:

• Promueven el crecimiento:

• PDGF, FGF, TGF, RLO, endotelina y angiotensina I

• Inhiben el crecimiento:

• TGF-beta, IGF-1, PGI2 y Trombospodina.

Factores de crecimiento sistémicos: GH, EDGF, FGF, PDGF Y TGF-B.

• GH: Hormona del crecimiento. Potente agente anabólico pq aumenta la captación de Aa, acelera sts proteica, aumenta la liberación de ácidos grasos por tj. Adiposo, disminuye la captación de glucosa (Hiperglucemia que es el estímulo que libera insulina).

• IGF-I: aumenta captación celular de glucosa, por tanto las acciones de GH y de IG-F-1 son complementarias

• SS Renina Angiotensina (RAS): en el desarrollo embrionario modula el crecimiento y la diferenciación tisular, el rc AT1 influye en el desarrollo vascular, y esta función angiogénica del RAS se recupera en la respuesta inflamatoria.

• ENDOTELINAS: Los rc ETa median la VC y la proliferación celular. Los rc Etb median la VD porque liberan NO.

• NO: en la fase tardía o endocrina la activación de iNOS (stasa inducible de NO) produce grandes cantidades de NO. Agentes inductores de iNOS son: Endotoxina, IFN-GAMMA, IL-1 Y TNF-ALFA. Inhiben a iNOS: Glucocorticoides, TGF-Beta- IL-4 e IL-10. A cc elevadas de NO se inhibe la proliferación de células endoteliales y musculares. La disminución de NO es estimulo para la proliferación y por tanto de la angiogénesis.

3.b.3. Fibroplasia

Es el resultado de la migración, proliferación y diferenciación de los fibroblastos y de su producción de matriz extracelular.

• Fase Precoz: predomina la migración de los fibroblastoshacia el tejido traumatizado., el RE endoplásmico y Golgi se retraen para adoptar localización perinuclear, se forma Actina que se coloca en el citplasma periférico y se forman pseudópodos. Cuando el fibroblasto llega a la zona lesionada prolifera y se diferencia., entonces RE y Golgi se dispersan por ctp y producen gdes ctdades de colágeno (fdo matriz extracelular), entonces se forman agregados de filamentos de actina que se unen a la matriz extracelular fdo una red, y se contrae el tejido fibroso.

Los fibroblastos migran por citoquinas quimotácticas, (PDGF, TGF-BETA Y EGF) que tambien van a sintetizar ellos, la unión de los fibroblastos a los componentes de la matriz provisional se efectúa por rc de Integrinas. La dirección del movimiento está guiada por proteínas de unión y alineación de fibrillas de la matriz. Contribuyen a la migración: el ácido hialurónico que es penetrado facilmente por los fibroblastos.

Durante su migración, los fibroblastos adquieren capacidad de producir enzimas proteolíticos para destruir la matriz provisional: Metaloproteinas (MMP-1), Gelatinasa (MMP-2) y MMP-3. En fases posteriores contribuyen a remodelación cicatricial. TGF-beta, estimula la secreción de estos enzimas proteolíticos por los fibroblastos.

La proliferación de las células que han migrado aumentan la celularidad de la matriz provisional, es imppte estimulante de la proliferación fibroblástica TGF-beta y colaboran TNF, IL-1, EGF, PDGF, linfoquinas e insulina.

La sts de colágeno fibrilar. La sts por los fibroblastos se inicia a los 3-5 días de la lesión, aumenta de forma progresiva durante las 2 ó 4 semanas siguientes y declina a partir de la 4 semana. Hay factores solubles liberados por células inflamatorias que activan a los fibroblastos:

• TGF-B: producido por linfocitos T y macrófagos activados. Estimula a los fibroblastos pq aumenta la producción de PDGF y así el efecto combinado de TGF-beta y PDGF: aumenta el número de fibroblastos y fibrosis tisular.

• TGF-B: es el estimulante más potente de sts de colágeno y contribuye a su acúmulo en el tejido cicatricial pq reduce la actividad proteolítica y

• PDGF: estimula la formación de tejido de granulación y siempre está presente en el tejido traumatizado.

• PDGF e IL-1: producidos por macrófagos

• Ambos estimulan la proliferación de fibroblastos y sts de colágeno.

Otros componentes de esta matriz extracelular de tejido conjuntivo son: Proteoglicanos, Fibronectina y Elastina.

• PROTEOGLICANOS: forman la sustancia fundamental de la matriz. Son producidos por fibroblastos, los mas comunes: Condroitin-sulfato, dermatán-sulfato, heparin-sulfato, queratin-sulfato y acido hialurónico. Influyen en la sts y organización del colágeno, el proceso implica interacción con citoquinas, que regulan la sts de proteoglicanos (ej: TGF-Beta y FGFb estimulan la sts de proteoglicanos). El Acido Hialurónico facilita la motilidad y proliferación de fibroblastos. PDGF estimula la sts de ácido hialurónico. A los 5-10 días del proceso de reparación disminuye el ácido hialurónico y aumentan condroitin-4-sulfato y dermatan-sulfato, así aumenta la resistencia y elasticidad. La riqueza en acido hialurónico facilita la reparación por regeneración.

• FIBRONECTINA: En estadios iniciales, facilita la migración de celulas inflamatorias, fibroblastos y celulas endoteliales, en la cicatriz madura tb es ppal constituyente. Se estimula su sts por: EGF, FGFb, PDGFy TGF-beta.

• ELASTINA: Su progresiva reducción es la causa de pérdida de elasticidad de la cicatriz cuando madura.

La Contracción de las heridas: se inicia con la sts de colágeno. Los bordes de la herida tienen movimiento centrípeto, la velocidad de contracción depende de la localización, la forma. Se atribuye a los miofibroblastos (fibroblastos diferenciados ricos en actina). Son las células más numerosas del tejido de granulación. Los fibroblastos al ser sometidos a fuerzas de tensión desarrollan fibras de estrés y junto a los miofibroblastos protagonizan la contracción. Las fuerzas generadas por la actina de los miofibroblastos se transmite a la matriz de colágeno por dos tipos de unión:

• Entre matriz de colágeno y rc integrina Alfa2Beta1

• Entre fibras de colágeno

TGF-beta, es mediador de la contracción y tb facilita transición de fibroblastos en miofibroblastos. Puede ser inhibido por IFN-GAMMA.

PDGF estimula tb la contracción

La Remodelación puede durar entre 6-12 meses.En el tejido cicatricial, a los 21 días la acumulación de colágeno se estabiliza pq se reduce su síntesis, factores que disminuyen la producción de colágeno: IFN-GAMMA (pq reduce sts de fibronectina) y TNF-ALFA (pq inhibe la expresión de TGF-Beta)

La destrucción de colágeno viejo, (tipo III), se acompaña de sts de colágeno nuevo (tipo I). Actividad colagenolítica: Metaloproteinasas (MMP): MMP-1 destruye colágeno I, II, III, XII y X. MMP-2 degrada colágeno de todos los tipos y además V y XI. MMP-3 destruye colágeno III, IV, V, VII y IX y tb a los proteoglicanos. La actividad colagenolítica es modulada por inhibidores de MMP (TIMP). La actividad de los enzimas y la de sus inhibidores la regulan las citoquinas: TGF-B, PDGF, IL-1 Y EGF.

Aumenta el número de uniones entre las fibras de colágeno, por ello el tej. Cicatricial adquiere gran resistencia a la tracción. Tb disminuye la cantidad de agua y la celularidad. Las células endoteliales y los miofibroblastos sufren apoptosis

Tipos de curación de las heridas

• Por primera intención: Cdo la herida se sutura de inmediato. Al aproximar sus bordes se reduce el espacio que se debe regenerar. La contracción es mínima.

• Por segunda intención: La herida se deja abierta. Es amplio el espacio a regenerar. Contracción es máxima.

• Por tercera intención: sutura diferida, en fase anterior a sutura, la herida inicia curación por segunda intención, por ello se produce contracción.

3.c. Patología de la cicatriz (Pregunda de exámen)

El defecto y el exceso de este proceso de reparación son causas que producen las siguientes patologías:

• Retraso cicatrización

• Cicatriz hipertrófica

• Cicatriz queloide

• Cicatriz retráctil

Retraso cicatrización

Produce una herida crónica, los factores que causan retraso se clasifican en Intrínsecos y Extrínsecos:

• Intrínsecos

Son factores locales y se relacionan con la propia herida: Isquemia, Infección, Cuerpos Extraños, Insuficiencia venosa, fibrosis por radiación, Traumatismo repetido, Toxinas locales y Cáncer.

• HIPOXIA E ISQUEMIA: disminuye la energía en los bordes de la herida, dificulta sts colágeno, impide migración fibroblastos, acumulación metabolitos ácidos, edema y disminución mecanismos de defensa contra invasión bacteriana. Favorece la angiogénesis.

• INFECCIÓN: prolonga la respuesta inflamatoria (fase inmune), las heridas infectadas no cicatrizan.

• CUERPOS EXTRAÑOS: predisponen a la infección y prolongan la respuesta inflamatoria

• RADIACIÓN: causa primero respuesta inflamatoria aguda con eritema y edema y sus efectos crónicos predisponen a la ulceración, con ausencia de tejido de granulación y cubiertas pormaterial fibrinopurulento.

• INSUFICIENCIA VENOSA CRONICA: causa edema crónico, induración de la piel,ulceras venosas crónicas, se localizan en maleolo interno, con tejido de granulación rojizo, piel edemadosa, indurada e hiperpigmentada.

• TRAUMATISMOS LOCALES y SUSTANCIAS TOXICAS: retrasan la cicatrización porque alteran la migración y proliferación celular

• CANCER: es más agresivo si se origina en una herida crónica que el cáncer de piel no melanoma tradicional.

• Extrínsecos

Suelen ser sistémicos con efecto local:

• DIABETES MELLITUS: interfiere en el metabolismo, porque tiene predisposición a la isquemia tisular, traumatismo de repetición y a la infección.

• ESTEROIDES: impide la cicatrización, la admon de vitamina A revierte los efectos nocivos.

• DEFICITS DE NUTRICION: se debe a la deficiencia de Fe, Cu, Zinc, Acido Folico y vitaminas sobre todo A y C.

• QUIMIOTERAPIA: Reduce la proliferación celular y disminuye las células sanguíneas, la inmunosupresión predispone a la infección.

• CANCER: causa graves alteraciones inmunologica y metabólicas con Sd. De Caquexia-Anorexia.

Cicatriz hipertrófica

Es prominente, eritematosa y pruriginosa, permanece en los confines de la cicatriz original.

Se produce porque aumentan todos los componentes del tejido cicatricial: células, colágeno, elastina y proteoglicanos. Aumenta la densidad de los vasos sanguíneos y la disposición de las fibras de colágeno en nódulos con fibroblastos y miofibroblastos.

Son más frecuentes en heridas que curan por segunda intención, si hay rascado de herida, hematoma,cuerpos extraños o cierre inadecuado, tb predispone la coexistencia de inflamación sistémica debida a un foco infeccioso.

Son más frecuentes en zonas de piel sometidas a tensión o movimiento y en raza negra (debido a mayor contenido demelanina) y en los jóvenes.

Cicatriz queloide

Es similar a un tumor benigno de tejido conjuntivo que invade dermis y tejid celular subcutáneo con prolongaciones.

Excede de los límites de la herida original. Es eritematosa y pruriginosa. El tejido queloide es hipocelular con bandas gruesas e irregulares de colágeno, el fenotipo de sus fibroblastos es anormal, lo que sugiere que es una enfermedad de origen genético, una característica de los fibroblastos es la pérdida del control de la autorregulación al producir matriz extracelular, tienen una respuesta exagerada a la estimulacion de los factores de crecimiento.

Influye la edad: es más frecuente en niños y jóvenes. Tb influyen los estrógenos: mayor incidencia durante el embarazo.

Cicatriz retráctil

Se debe a la retracción durante la fase de remodelación. Contribuyen a su formación; degradación matriz extracelular y la contracción.

Se localizan en zonas donde la piel tiene menos resistencia: comisuras cara, labial y palpebral, cuello, articulaciones.

Causan alteraciones funcionales y estéticas.

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