CAPÍTULO 2

INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS ORGÁNICA

2.1. GENERALIDADES

Uno de los desafíos más importantes para el químico, es la preparación de moléculas orgánicas conocidas o no. Debido a la relativa complejidad de las mismas, su síntesis eficiente (construcción, preparación, obtención, etc.) requiere (salvo en casos muy simples) de varias etapas, cada una de las cuales usa reacciones químicas que llevan específicamente a una estructura.

Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgánicos, son diversas, de entre las cuales se puede resaltar las siguientes:

• Por el desafío cognitivo que implica la labor de encarar una síntesis.

• Para confirmar la estructura y/o estereoquímica propuesta para un producto natural.

• Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aísla en pequeñas cantidades o cuya fuente natural es de difícil renovación (caso de la quinina, taxol, etc.).

• Realizar estudios detallados de actividad biológica, muy utilizados en la industria farmacéutica.

• Para obtener una nueva estructura a la que teóricamente se le predicen determinadas propiedades/actividades (muy usado en el diseño de nuevos fármacos, polímeros, etc.)

El objetivo en cualquier síntesis es obtener el producto (molécula objetivo) (MOb) en forma pura por el procedimiento más eficiente y conveniente posible.

Si el proceso de síntesis será utilizado comercialmente también se deberá considerar el costo de los reactivos y los residuos y efluentes que deberán descartarse.

El esquema de síntesis o “ruta de síntesis”, debe tener el menor número de pasos posibles, ya que el rendimiento total cae rápidamente a medida que aumenta el número de pasos o etapas. La secuencia de reacciones que se use en una síntesis puede ser lineal o convergente.

Síntesis lineal:

Rendimiento total: R = 0.907 x 100 = 47.8%

Síntesis convergente:

Sin duda que la estrategia convergente es la más eficiente. En la práctica el esquema convergente ·puro· no siempre es aplicable y es más común usar una combinación de ambas estrategias.

La síntesis total de un compuesto orgánico requeriría partir de los elementos que lo componen. Sin embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano, metanol, acetileno, ácido acético, etanol y así siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los elementos o pueden derivarse de ellos, así que cualquier síntesis que se encare a partir de esas materias primas es “formalmente” una síntesis total.

La metodología para encarar una síntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química como ciencia, de ahí que se conocen, las siguientes:

• Metodología de la “asociación directa”

• Metodología de la “aproximación intermedia”

• Metodología del “análisis lógico”

La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el α.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas. Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.

Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.

Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.

Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado. Se hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la síntesis orgánica, con la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.

“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.B. Hoodward.

En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana”

El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.

“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey.

El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método del sintón” y se basa en un nuevo paradigma de la química orgánica, conocida como la RETROSÍNTESIS.

La mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso simultáneamente las metodologías de la “asociación directa” y de “análisis lógico”, lo que origina consiguientemente la metodología de la “aproximación intermedia”. Los métodos que mejor se conocen dentro de esta metodología y el paradigma retrosintético, son:

• El “árbol de síntesis” y

• Las “Hojas de síntesis”

Por ser esta sección sólo una introducción a la síntesis orgánica, limitaremos el estudio al método del árbol de síntesis.

2.2. METODOLOGÍAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

Un plan de síntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su diseño, toma en cuenta los siguientes elementos generales:

• En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la molécula objetivo (MOb).

• Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes químicos de la molécula y en consecuencia deducir sus probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades físicas.

• La “regla de oro” para elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido inverso (antitético) al que en la práctica se seguirá en el laboratorio químico. Se empieza con la MOb y se hace una “degradación mental” de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.

2.2.1. MÉTODO DEL ÁRBOL DE SÍNTESIS

La elaboración de un “árbol de síntesis” a base de generar moléculas intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética (retrosíntesis), es decir a partir de la molécula objetivo, constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios generales de dicho proceso.

Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido acético, etc.

Solución

Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente.

:

2.3. Ejemplos de síntesis.

Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 03. 7-metil-3-penteno

MOb 04. Hexanodial

MOb 05. 4-metoxi-1, 2- pentanodiol

2.4. SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL

Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros tres principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos funcionales.

Una síntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los principios de síntesis siguientes: simetría, selectividad y control.

2.4.1. SIMETRÍA

Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetría real o potencial (ejes de simetría o planos de simetría), su síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o reacción determinada.

Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?:

Solución:

2.4.2. SELECTIVIDAD

La mayoría de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional presenta una reactividad característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la síntesis.

Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad.

Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona

Regioselectividad: dónde reacciona

Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquímica de los productos)

En general se debe planear la síntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes

Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad química idéntica o similar

Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.

También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción.

Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que darán lugar a isómeros estructurales.

Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros) será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es regioespecífica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos y condiciones.

Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro.

Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo hace preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose así, un estereoisómero del producto de forma mayoritaria.

La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z, mientras que la reducción con metales en amoníaco líquido conduce al alqueno E. en consecuencia ambos procesos son estereoselectivos.

E

Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomería del material de partida. Todas las reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.

Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva pero NO estereoespecífica. Ejemplo:

Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son enantiómeros de enantioselectividad

Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un catalizador quiral "La síntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral

2.4.3. CONTROL

El contro| en síntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar también a los aspectos de simetría y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la química orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y destrezas similares a las artísticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.

“El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a la humanidad. El químico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polímeros, fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al mundo”, W. Rivera

Esta serie de operaciones de control en síntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:

• Protección y/o desprotección

• Activación y/o desactivación molecular

2.4.4. PROTECCIÓN

En el diseño de una síntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.

La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:

• Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos

• Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido

• Desproteger el grupo funcional, sometido a protección

Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:

• La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva

• El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que reaccionará

• La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan generar diasterómeros

• El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la molécula

No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran batería de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla:

Grupos Protectores más comunes

El uso de protectores debe reducirse al mínimo indispensable y su elección debe ser tal que no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya que los pasos de introducción y remoción (desprotección) suman costo y trabajo a la síntesis y disminuyen el rendimiento.Ejemplo.

Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para regenerar la cetona.

PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS

Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales.

Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la reducción de un cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.

PROTECCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

a) ésteres de etilo y metilo

b) ésteres de bencilo

La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez,

c) ésteres de t-butilo

PROTECCIÓN DE ALCOHOLES

a) como acetales

b) como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.

c) como tritil éteres

Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.

c) como silil éteres

El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.

El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:

Et3SiCl < t-Bu(CH3)2SuCl < t-Bu(Ph2)SiCl

Aumenta el tamaño del reactivo de sililación

d) protección como ésteres

PROTECCIÓN DE AMINAS

El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en os que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura.

Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas.

Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.

Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo.

Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis.

Desprotección de N-CBz derivados:

2.4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN

Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos.

El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición para.

Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario para-sulfo-acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada.

2.5. SÍNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES

Para la síntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetría, selectividad y control), de acuerdo a las características la molécula objetivo que se desee sintetizar.

Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee poca simetría, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente.

Para empezar por el final, considérese cómo se podría intentar la introducción de una función, en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades: Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al formaldehído.

Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefínico terciario requerido para la reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro.

En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la MOb 7.

Solución:

MOb 09. (1E,4E)-hepta-1,4-dienilcyclopentano

MOb. 10.

Solución:

2.6. PROBLEMAS PROPUESTOS. Proponer un plan de síntesis para las moléculas que se indican:

SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la Síntesis Orgánica. Pág. 37

Química Orgánica II W. Rivera M. 2008

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