Tema 11

Hipersensibilidad y alergias

Las reacciones de hipersensibilidad hay 4 tipos, pero nos centramos en las de tipo I por su importancia.

CLASIFICACIÓN GENERAL

Hipersensibilidad: Reacciones indeseables que cursan con los mecanismos normales de respuestas inmediatas adaptativas pero que lejos de proteger al huésped, originan patologías de igual magnitudes.

Los 3 primeras tipos son reacciones en las que se ponen en funcionamiento respuestas mediada por agentes humorales (Ac)

En la tipo IV las respuestas inmunológicas que se desencadenan son preferentemente celulares. Se asemejan a los reactivos que los desencadenan y el tipo de respuesta.

TIPO I: Alergias

Reactivo inmunológico: Ig E dirigidos frente Ag solubles = alérgenos, la unión de Ag + Ig E provocan activación de desgranulación de mastocitos y el contenido de los gránulos (histamina) provoca la sintomatología, por ejemplo rinitis, asma, conjuntivitis...

TIPO II

Reactivos inmunológicos Ig G

Estos Ac están dirigidos a Ag asociados a células. El reconocimiento del Ag por este Ac provoca activación del complemento o proteínas con receptores para la parte constante de Ig G. Se fagocitan las células asociadas al Ag, ejemplo: Alergia a fármacos (penicilina)

TIPO III: Mediadas por inmunocomplejos

Reactivo inmunológico: Ig G. Se origina frente a Ag solubles, al formarse el complejo Ag-Ac, se activa el complemente y los fagocitos. Estos complejos no son eliminados y se producen deposición de los inmunocomplejos en la superficie de las células endoteliales, se origina respuesta inflamatoria y oclusión de vasos, ejemplo, enfermedad del suero.

TIPO IV: Participan respuestas celulares

Son 3 subtipos según sean desencadenadas por células TH1, TH2 (células CD4) o CD8 (linfocitos T citolíticos)

Se producen células TH1 efectoras de Ag solubles, liberan IFN que activa los macrófagos que segregan citocinas y leucinas que inducen una respuesta inflamatoria, ejemplo: Dermatitis de contacto.

Las TH2 son una perpetuación de la respuesta alérgica, alergia crónica.

Las células citotóxicas (TC) producen destrucción de las células del huésped cuando tienen Ag asociados, ejemplo: tipos de dermatitis.

Hipersensibilidad tipo I o alergia:

Es una enfermedad causada por una respuesta inmunitaria exagerada frente a antígenos inocuos o alérgenos, se producen en individuos ya sensibilizados frente a esos alérgenos. Es una reacción de tipo secundario o sucesiva.

Son respuestas en las que participan IgE, y en el primer contacto tienen un papel importante las células TH2 que producen IL-4, necesaria para el paso de célula B a células plasmáticas con Ac.

Características de los alérgenos que facilitan las alergias en ciertos individuos:

• Son proteínas: Esencial para poder activar células T

• Son enzimáticamente activas, frecuentemente proteasas. Experimentalmente estas proteínas van a inducir preferentemente la respuesta en la que participa TH2 y se forma IgE. En vivo también coincide este efecto (Helminto)

• Dosis baja a través de mucosa, también favorece el desarrollo de respuesta con TH2 y formación de IgE.

• Son estables y de pequeño tamaño, de fácil transporte.

• Los péptidos derivados de estas proteínas tienen una característica que hace que sean fácilmente presentados por MHC-II

Factores que afectan al desarrollo de alergias:

No se desarrolla en todos los individuos ni en toda la vida del individuo.

- Familia atópica: Presentan niveles altos de IgE y eosinófilos. Está provocado por determinadas regiones de cromosoma 11q y 5q están relacionadas con el desarrollo de alergia. 11q está el gen que codifica la cadena  de la fracción constante de la IgE. FcRI. En la 5q se hayan genes de IL-3, IL-4, IL-5 y el factor estimulante de colonias (GM-CSF)

Son factores inhibidores de eosinófilos y basófilos. Las variaciones del promotor del gen IL-4 está relacionado con niveles altos de IL-4.

- MHC-II holotipos con el alelo DRB1*|50| (polen ambrosia) tienen relación positiva con la alergia de la ambrosia.

2. Factores ambientales como:

2.1)Exposición a ciertas enfermedades en la infancia, parece que existe correlación negativa entre el desarrollo de alergias y padecer sarampión o hepatitis A en la infancia. Son enfermedades que desencadenan respuestas mediadas por células TH, que producen IFN que bloquea el desarrollo de la respuesta TH2.

La terapia que se usa en la alergia es vacunar con alérgenos por vía intravenosa que desarrolla respuesta TH1 y no TH2.

2.2) Contaminación ambiental: Paso de granja a ciudad

2.3) Niveles ambientales de alérgenos

2.4) Cambios en la dieta

ALÉRGENOS

Son antígenos inocuos que en condiciones normales no desencadenan respuestas inmunitarias, pero que en ciertos individuos si lo hacen. Suelen ser moléculas pequeñas protéicas que frecuentemente tienen actividad enzimática.

Su vía de entrada en el organismo es a través de las mucosas y a dosis bajas. Estas dos cosas van a condicionar que la respuesta mediada por la TH2 se ponga en funcionamiento.

Los alérgenos son partículas muy estables y solubles, esto hace que pueden ser transportados como partículas desecadas y en la mucosa puedan difundir fácilmente. Suelen contener péptidos que se asocian muy bien a MHC II (al T CD4)

MECANISMOS EFECTORES DE LA ALERGIA

En la alergia hace falta una inmunización primaria, que es un primer contacto con el alérgeno y en el cual juegan un papel esencial las células TH2, IL-4 (producida por la TH2), células B e Ig E (producida por la célula B)

Después de la primera inmunización quedan niveles altos de Ig E que tienen la capacidad de unirse a mastocitos en los tejidos, a través del receptor FcR

Inmunización primaria

Cuando la célula T se encuentra con la APC, que le presenta los péptidos del alérgeno, si esta célula T reconoce a este complejo MHC-peptido como suyo específico, se actúa y se induce expansión clonal. Para que la diferencia sea TH2, se requiere que en el estado TH0 se produzcan niveles altos de IL-4, esta expansión clonal de las TH2 da lugar a una clonación de TH2 efectoras que se van a encontrar con la célula B (APC), que a su vez ha reconocido al péptido del alérgeno, cuando se produce la interacción entre célula B y TH2, la TH2 se activa y se expresa ligando CD40, que va a dar la señal estimuladora y estimula a TH2, que produce citocinas que van a ayudar a la expansión clonal de las células B, se produce proliferación de la célula B y al final una diferenciación a célula plasmática que, en el caso de la alergia, gracias a altos niveles de IL-4 van a ser células plasmáticas productoras de Ig E.

La IL-4:

• Activa y estimula la expansión de TH2

• Es producida por TH0

• Es producida por TH2 cuando ésta se encuentra con la célula B en los ganglios

Al final hay niveles altos de Ig E que se unen a los mastocitos de los tejidos.

La respuesta alérgica es la enfermedad en sí.

La Ig E se une al receptor FcR y puede unirse a los mastocitos a través de su Fc sin necesidad de formar complejos Ag-Ac

Ig E ] Fc- FcR [ mastocito

Cuando hay un segundo contacto con el alérgeno se va a producir la activación de los mastocitos tisulares. Los mastocitos son células de la serie mieloide, proceden del mismo progenitor que el resto de los granulocitos. Tienen un citoplasma rico en gránulos, en los cuales hay proteínas ácidas. Se producen en médula ósea pero normalmente se van a encontrar en mucosas, epitelios, tejido conectivo subendotelial, son muy abundantes en células y capilares (vasos sanguíneos pequeños).

Cuando llegan a tejidos no están completamente maduros maduran allí, en los tejidos. Ésta maduración consiste en la síntesis de mediadores que son los Mediadores preformados son:

• Enzimas: Enzimas que van a remodelar la matriz de tejido donde se encuentren.

• TNF-

• Histamina

Cuando se une a la Ig E, la Ig se une al alérgeno, el mastocito se activa y al activarse expresan el ligando CD40 que le va a permitir interaccionar con las células plasmáticas a través de CD40, y a demás en la activación del mastocito se va a secretar IL-4 que contribuye a la amplificación de la respuesta, se produce Ig E.

Cuando se activa produce mediadores de nuevas síntesis. Al entrecruzarse las Ig E con el alérgeno, se produce la desgranulación del mastocito, cuando ésto ocurre secreta el contenido de éstos gránulos, durante la activación produce nuevos mediadores, los secreta todos, los mediadores preformados y los nuevos.

Los mediadores que secreta son:

- Histamina: Va a actuar a nuvel vascular. Aumentando la permeabilidad vascular, va a facilitar el flujo de componente del plasma, tanto de solutos como de líquidos, actua en tejidos donde está el conflicto, produce contracción de la musculatura lisa.

• Enzimas: Triptasa, quinasa, carboxipeptidasa, van a remodelar la matriz de tejido donde se encuentren.

• TNT-: También se va a sintetizar de nuevo, su efecto es activar al endotelio, aumentando la permeabilidad.

El resto de los mediadores de nueva síntesis son:

• Citocinas: Como IL-4, IL-3 van a amplificar el estímulo a las TH2, van a facilitar el paso de células plasmáticas a células productoras de Ig E.

Otras citocinas son IL-3, factor de crecimiento denominado Factor de crecimiento de colonias granulocitomonocíticas (GH-CSF), IL-5, las tres van a inducir la producción de eosinófilos y basófilos en la médula ósea, además ayudan a la activación posterior de éstas células.

• Quimioquinas: Son citocinas que atraen células, atraen a neutrófilos, monocitos y macrófagos, los macrófagos son las células inflamatorias más típicas, que producen mediadores lipídicos como leucotriano (induce la secreción de moco) otros mediadores lipídicos es el factor de activación de plaquetas (PAF) que amplifica la respuesta inflamatoria.

Así se induce una respuesta inflamatoria inmediata, que, si bien es iniciada por los mediadores preformados, como son de vida corta, necesitan de los mediadores de nueva síntesis para que se mantenga la respuesta.

Los neutrófilos y basófilos van a amplificar la respuesta y muchas células estimulan la respuesta inflamatoria sostenida, se convierte en crónica.

REACCIÓN ALÉRGICA: Reacción inflamatoria sostenida

Los eosinófilos son células que normalmente se producen a niveles bajos en la médula ósea, porque liberan mediadores tóxicos que pueden dañar los tejidos del huésped, son granulocitos. Cuando por cualquier motivo, los factores producidos por los mastocitos IL-3, IL-5, se liberan van a inducir en la producción de eosinófilos por la médula ósea, estos eosinófilos son atraídos al tejido gracias a unas quimioquinas denominadas Eotaxinas, producidas por células endoteliales y TH2. Los eosinófilos tienen un receptor para estas quimioquinas y son atraídos hacia el tejido, expresan el receptor FcR, el alérgeno se entrecruza con las IgE que se unen a la superficie del eosinófilo y se produce la activación y desgranulación del eosinófilo, la presencia de altos niveles de eosinófilo es signo de inflamación crónica.

Los eosinófilos liberan unos mediadores, producen proteínas básicas que van a inducir la liberación de Histamina, por el mastocito amplificando la actuación de éste. Producen, además, unas proteínas tóxicas para parásitos, pero estas sustancias, en el caso de inflamaciones producen un daño al tejido del huésped, como la peroxidasa del eosinófilo, que es altamente tóxica e induce daño al tejido.

Las citoquinas son las mismas que la de los mastocitos, IL-3, IL-5 y GH-CSF, éstas actúan de forma autocrina y producen mediadores lipídicos: Leucotriano y PAF.

Los basófilos expresan FcR sin necesidad de activarse.

Nota: Pregunta de examen:

Cuando un individuo es infectado por S.neumoniae, que es una bacteria extracelular, ¿Qué respuesta va a inducir preferentemente?:

SINTOMATOLOGÍA CLÍNICA SEGÚN LA VÍA DE ENTRADA

Según la cantidad de alérgeno que entre, se va a producir un cuadro alérgico más o menos grave.

Vía de entrada sistémica (inyección)

Se absorbe muy rápido, el alérgeno se disemina por todo el organismo y llega a todos los tejidos, se produce un shock séptico que produce:

• Edema

• Oclusión traqueal

• Colapso circulatorio

• Eventualmente la muerte

Los alérgenos típicos son fármacos, suero, veneno, cacahuetes.

Vía de entrada por inhalación

Se produce rinitis alérgica, las producen los pólenes, actúan los mastocitos en mucosas altas, hay secreción de mocos, estornudos...

Otros síntomas: Asma crónico, desgranulación de mastocitos, en las vías respiratorias bajas se produce constricción bronquial, exceso de moco que dificulta la respiración.

Vía de entrada a través de la piel

Eccemas: Igual al asma, pero en la piel, es una reacción inflamatoria crónica.

Roncha: Picadura de insecto, produce degradación de mastocitos y formación de la roncha.

Urticaria: Reacción edematosa de los mastocitos de capas profundas de la piel. El alérgeno viaja vía sistémica.

Vía oral

.............: El alérgeno se ingiere vía oral y se produce activación de mastocitos a nivel de la mucosa del tracto digestivo, vómito, diarreas, urticaria y, a veces, anafilaxis.

Conjuntivitis: Es cuando el alérgeno altera la conjuntiva del ojo, los mastocitos se activan en la conjuntiva.

APROXIMACIÓN AL TRATAMIENTO DE LAS ALERGIAS

El tratamiento de las alergias va dirigido a dos niveles:

• Bloquear el efecto de los mediadores que se liberan mediante el uso de antihistamínicos, inhibidores de leucotrieno y PAF (lipooxigenasa)

• Actuar a nivel de activación de las células TH2, lo que se hace es inducir la proliferación de las TH1, en vez de las TH2, se consigue mediante la administración de cantidades pequeñas y crecientes del alérgeno, pero a través de inyección, no por mucosas, así se favorecen las TH1.

También se administran citocinas, que bloquean a los TH2 e inducen a las TH1, mediante el IFN, este tratamiento acarrea un problema y, es que no siempre se consigue que se invierta el equilibrio, a veces se potencia más que TH2.

Otro tratamiento consiste en bloquear a las células B, para lo que se bloquea el coestímulo de estas células o se inhiben las citocinas de las TH2. El coestímulo se bloquea inhibiendo la unión CD40-CD40 del ligando.

También se puede inhibir la IL-4 o IL-12 por las TH2.

A nivel de los mastocitos se bloquea el receptor de IgE, administrando Ag frente al receptor. La IgE no se une al receptor y el alérgeno se une a la IgE y no se activa el mastocito.

También se puede activar a nivel de la respuesta inflamatoria, si se bloquean los receptores de las quimiocinas que atraen eosinófilos, éstos no serán atraídos.

Si se inhibe a la IL-5, que es un factor de crecimiento, no crean eosinófilos ni basófilos.

Los fármacos más utilizados son:

• Adrenalina: Cuando hay shock séptico o anafilaxis sistemática, produce relajación de la musculatura lisa bronquial y estimulación cardíaca

• Antihistamínicos: Bloquean los receptores H1, contrarrestan la rinitis, alteraciones a nivel del ojo

• Broncodilatadores: En el caso del asma se emplea Ventolín, con algutanol, que produce relajación de la musculatura lisa bronquial.

• Corticoesteroides: Contrarrestan los procesos inflamatorios crónicos, se puede usar a nivel tópico y también vía sistémica para urticaria.

RESTOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Tipo II

El reactivo inmunitario que lo desencadena es la IgG que va a ser reconocidas por células con receptor para Fc de las IgG, se suele dar en alergias a determinados fármacos, no son frecuentes. Lo que ocurre es que a veces, el fármaco puede formar complejos estables con las células del individuo. El fármaco actúa como un hapteno, el individuo va a producir Ac frente a ese hapteno unido a la célula. Al formar el Ac se forman complejos Ag-Ac, que van a incluir una célula del huésped, estos complejos, además, pueden inducir la activación del complemento y, cuando se encuentran con macrófagos, que tienen receptores para el complemento y para la Fc de la IgG, fagocitan al complejo y a la célula del huésped produciendo la destrucción de ésta. Estos receptores tb se encuentran en neutrófilos.

Los fármacos que hacen esto son:

• Penicilinas: Desde el anillo -lactámico puede unirse a la superficie de la célula del huésped.

• -metildopa

• Quinidina: Arritmias cardíacas

Las enfermedades que cursan con esta reacción son:

• Anemia hemolítica

• Trombocitopenia

Tipo III

Mediada por la formación de inmunocomplejos. El reactivo inmunitario son las IgG. Lo que ocurre es que cuando hay un exceso de Ag se forman muchos complejos Ag-Ac y todos no pueden ser eliminados, se depositan a nivel de los vasos sanguíneos. Al depositarse en vasos, a través de las Fc de las IgG, pueden ser reconocidos por células con receptores de Fc, estas células son fagocitos macrófagos y eosinófilos, estos complejos también pueden activar al complemento, los fagocitos y las anafilotoxinas del complemento producen una reacción inflamatoria local (MEF).

Ej: Enfermedad del suero: Si a una persona se le administra suero de caballo a los 7-10 días se desarrolla un cuadro que consiste en fiebre, vasculitis, artritis y urticaria, como se inyecta el suero de caballo , además de los Ac se va a llevar un montón de partículas extrañas para el individuo, el cual produce altos niveles de Ac frente a las proteínas del suero de caballo, y se forman complejos Ag-Ac que se depositan en los vasos y son responsables de este cuadro.

La urticaria se debe a que estos complejos Ag-Ac son reconocidos por mastocitos que reconocen a las Fc de los distintos subtipos de la Ig, estos complejos pueden ser reconocidos por mastocitos, se desgranulan y producen urticaria.

Tipo IV

Se diferencia de los anteriores en que el reactivo inmunitario son células, las más frecuentes son los mediadores de TH1. Dentro está el test de diagnóstico de laboratorio, por ejemplo, la prueba de la tuberculina. Cuando un individuo ha sufrido una infección por micobacterium tuberculosum quedan Ac, si posteriormente se le quiere hacer la prueba de la tuberculina, lo que se hace es inyectar a nivel dérmico, Ag procedente de estas micobacterias, este Ag va a ser capturado por macrófagos a nivel de la piel, ese macrófago puede procesar y presentar los péptidos del Ag. Si ha sufrido la infección tiene TH1 activo, que cuando encuentran al Ag de la micobacteria liberan citocinas, que van a atraer a células inflamatorias, y se produce un aumento de la permeabilidad vascular, produciéndose extravasación del fluido. Las TH1 producen IFN , TNF-, ese IFN  activa macrófagos y hace que éstos secrete citocinas que pueden agravar la inflamación, en la zona de inyección se produce un engrosamiento. La reacción es positiva, ha sufrido tuberculosis. Esto tarda aproximadamente 24h.

Esta reacción se desencadena en la dermatitis de contacto, está desencadenada por metales (pulseras, anillos), yedra venenosa, lo que pasa es:

Tanto el Ni que hay en las pulseras como el pentacarotenol de la hiedra, puede penetrar en la piel y puede unirse a proteínas solubles del huésped. Es un hapteno, las células de Langerhans (dendríticas de la piel), pueden capturar a estas proteínas y van a presentar a TH1 a TH1 los Ag procedentes de las proteínas modificadas por el hapteno, como esta liberación de Ni es lenta, el organismo tiene tiempo para mediar la llegada de esos Ag. Las células TH1 liberan IFN , TNF- que atraen a células inflamatorias, fundamentalmente macrófagos a esa zona, y los macrófagos activados liberan citocinas y mediadores, contribuyendo al proceso inflamatorio.

En todas las reacciones tipo I, II, III, y IV ha habido un contacto previo con el Ag, la respuesta es adaptativa.