TEMA 1: Aspectos generales de la genética.

1. Aspectos generales:

La genética estudia los genes y la transmisión de los caracteres (características observables de un individuo como por ejemplo el color de ojos) hereditarios e individuales a lo largo de las generaciones. Ésta también estudia la variabilidad de las especies puesto que los seres vivos son diferentes debido a sus proteínas de igual naturaleza. De esta forma relacionamos genes y proteínas y las funciones de éstas últimas son:

Estructural	Uñas, pelo, piel...
Catalítica	Enzimas que posibilitan las reacciones
Contráctil	Cilios, flagelos...
Transportadora	Hemoglobina
Defensiva	Inmunoglobina
Hormonal	Oxihormonas

1.1 Gen:

Un gen es un trozo de una molécula en forma de cinta cíclica llamada ácido desoxirribonucleico (ADN). Éste es el material hereditario que pasa de una generación a la siguiente, dicta las propiedades inherentes de cada especie. Los genes son las partes funcionales de ADN y son, simplemente, tramos activos ordenados a lo largo de los cromosomas. El número de genes en el organismo asciende a algunas decenas de millar.

ADN

La molécula de ADN presenta una configuración tal que explica dos de las propiedades básicas, la replicación y la generación de formas. Veremos que el ADN posee una estructura en doble hélice, con la capacidad inherente de producir copias de sí misma, siendo esta propiedad la que permite que se generen y persistan a lo largo del tiempo nuevas réplicas de células y organismos. Además, impreso en la secuencia lineal de los elementos básicos de dicha molécula se encuentra un mensaje con instrucciones precisas para construir un organismo.

En el ADN humano encontramos unas 2800 millones de bases nitrogenadas, repartidas en 23 partes (cromosomas). Además disponemos de una copia. Un 5% de éste se transcribe y se hace servir para el proceso de traducción y para la posterior formación del ARN mensajero.

1.2 Alelo:

Los genes poseen alelos los cuales son las diferentes versiones de éstos mismos. (formas alternativas). Visto de otra forma gen es un término genérico y alelo un término específico.

1.3 Fenotipo:

Para evitar confusión entre los genes que se heredan y los resultados de la herencia los genetistas hicieron una distinción fundamental entre el genotipo y el fenotipo de un organismo. Ya que el fenotipo responde a las variedades que puede obtener un determinado carácter. Por tanto fenotipo es aquello que se manifiesta y que depende íntimamente del genotipo, del medio ambiente y del ruido del desarrollo.

1.4 Genotipo:

En cambio el genotipo es una característica de un organismo individual esencialmente fija; permanece constante a lo largo de la vida y es prácticamente inmodificable por efectos ambientales. Así pues dos individuos comparten el mismo genotipo si tienen el mismo conjunto de genes mientras que éstos compartirían el mismo fenotipo si se parecen el uno al otro de alguna forma visible.

2. Tipos de variación genética en los individuos de una misma especie:

Recalquemos que las variantes pueden ser: raras o comunes. Las variantes raras son, generalmente, anormalidades. Sin duda muchas de ellas serían eliminadas por selección natural en un ambiente normal, pero pueden mantenerse con cuidados especiales y estudiarse sus alelos determinantes. Por otro lado, para muchos genes hay dos o más alelos comunes en una población. Así pues distinguimos los caracteres de variación discontinua y los de variación continua.

2.1 Caracteres de variación discontinua:

Son aquellos rasgos que se pueden asociar al conjunto de números naturales. Tales son rasgos como la forma y el color de los pétalos de una flor. Así distinguimos:

• Polimorfismos: Caracteres de variación discontinua que hayamos frecuentemente en una población. En este caso morfismos sería lo mismo que fenotipo.

• Mutaciones: De semejante variación y que se encuentran raramente en una población.

Frutos de la planta Plectritis (congesta):

Cada planta concreta produce frutos alados o sin ellas. Dejando a un lado dichos fenotipos estas plantas son idénticas. Sólo se diferencian en un gen.

2.2 Caracteres de variación continua:

Esta tipo de variaciones pueden asociarse al conjunto de números reales. Como por ejemplo la altura, peso o la cantidad de leche que produce una vaca.

Albinismo en una persona de raza negra:

El fenotipo se debe a homocigosis para un alelo recesivo, digamos aa. El alelo dominante A controla un paso de la síntesis química de la melanina (el pigmento oscuro de las células de la piel, del pelo y de la retina del ojo). Dicho paso no se produce en los individuos aa y se bloquea así la síntesis de melanina. Así pues un albino representa una mutación.

3. Efecto del medio ambiente.

El medio ambiente suministra la materia prima de los procesos de síntesis controlados por los genes. Por ejemplo, los animales toman varios aminoácidos para sus proteínas como parte de su dieta. También gran parte de la síntesis química de las células vegetales emplea átomos de carbono obtenidos del aire, en forma de CO2. Finalmente, bacterias y hongos absorben de su medio muchas sustancias que se emplean simplemente como esqueletos carbonatados o nitrogenados, convertidos luego por sus enzimas en elementos constituyentes de la célula viva. Así pues mediante los genes, un organismo genera el proceso ordenado que llamamos vida a partir de materiales desorganizados del medio ambiente.

De esta forma el fenotipo depende de los factores ambientales y del orden en el cual el individuo se ha ido topando con los diferentes factores del medio ambiente a lo largo de su vida. Tomando de ejemplo la enfermedad de PKV (fenilcetonuria) ésta provoca la incapacidad de producir la enzima que transforma la fenilalanina en tirosina, provocando una acumulación excesiva de dicho aminoácido que desemboca en trastornos mentales y físicos. Por lo tanto se debería mantener una dieta baja en fenilalanina durante los primeros 5 o 6 años de vida por tal de “evitar” dichos efectos.

3.1 Norma de reacción:

Podemos determinar cuantitativamente la relación entre genotipo, medio ambiente y fenotipo? Dado un genotipo particular podríamos hacer una tabla con los fenotipos que se producirían del desarrollo de ese genotipo en todos los ambientes posibles. Esta tabulación de las relaciones medio - fenotipo para un genotipo determinado se denomina la norma de reacción del genotipo. Cojamos por ejemplo el estudio del tamaño del ojo de la moscas:

El tamaño del ojo de las moscas se ha determinado contando el número de sus facetas individuales, o células. El eje de ordenadas representa el número de facetas (en una escala logarítmica); el eje de abcisas representa la temperatura constante a la que se desarrollan las moscas. De tal forma que la expresión matemática corresponde a la fórmula:

Nº f = K1T + R2

3.2 Ruido de desarrollo:

Hasta ahora hemos considerado que el fenotipo viene determinado inequívocamente por la acción conjunta de un genotipo y un ambiente específicos. Pero una mirada atenta nos permitiría observar otras variaciones no explicadas. Las diferencias en forma y tamaño dependen en parte del proceso de división celular que transforma el cigoto en un organismo multicelular. La división celular, a su vez, es sensible a los sucesos moleculares del interior de la célula, y éstos dependen de elementos cuyo grado de incertidumbre puede ser relativamente importante. Así pues los acontecimientos aleatorios durante el desarrollo producen variaciones en el fenotipo; esta variación, pues, recibe el nombre de ruido de desarrollo.

Un modelo de determinación fenotípica que muestra la forma en que genes, medio ambiente y ruido de desarrollo actúan conjuntamente para producir un fenotipo determinado.

TEMA 2: Herencia Mendeliana.

1. Herencia Mendeliana.

El concepto de “gen” y no la palabra fué propuesta en el 1865 por Gregorio Mendel. La idea que prevalecía previamente en el siglo XIX era que el espermatozoide y el óvulo tenían un conjunto de esencias originadas en las diferentes partes del cuerpo del organismo parental y que durante la concepción éstas se mezclaban “de alguna forma” para influenciar en el desarrollo de la descendencia. Esta idea de la teoría de la herencia harmonizada surgió a modo de explicar el hecho de que la descendencia mostrara, normalmente, características parecidas a las de los dos padres. Pero según esto llegaría un momento en el que todos seríamos iguales.

Aún así existían dudas acerca de esta teoría puesto que se comprobó que la descendencia no es siempre una mezcla intermedia y a partes iguales de las características de los padres. De esta forma Mendel, y como resultado de sus investigaciones con las plantas del guisante desarrolló una nueva teoría, la teoría de la herencia particulada. Según esta teoría los caracteres están determinados por unidades discretas que salen a lo largo de las generaciones. Este modelo sirvió para explicar muchas observaciones que no podían serlo mediante la anterior hipótesis de la herencia harmonizada. Pero la importancia de la hipótesis de Mendel no se reconoció hasta el 1900, tras su muerte. Todo su trabajo escrito fue descubierto por 3 científicos, después de que cada uno de ellos obtuviera, de manera independiente, los mismos resultados que Mendel en sus experimentos pioneros. Así pues quedó demostrado que los experimentos de Mendel constituían un buen ejemplo de la correcta utilización del método científico.

El más famoso de los experimentos que realizó Mendel fue el del guisante (Pisum Satirum) debido a su gran variedad de morfologías y colores y de fácil identificación y también debido a que éste se puede autopolinizar. Esto es, las partes masculinas (antenas) tanto como las femeninas (ovarios), que producen respectivamente el polen y los óvulos, están en dos pétalos fusionados formando un compartimento llamado quilla. Así pues el cruce no presenta dificultad alguna.

1.1 Plantas que se diferencian en un único carácter. 1ª Ley: “Distribución igualitaria de los alelos”

Es el resultado de la separación de una pareja de cromosomas homólogos en células opuestas, durante la primera división mitótica. Los dos miembros (alelos) de un par génico se distribuyen separadamente (segregación) entre los gametos. Así la mitad de los gametos contienen un miembro de la pareja y la otra mitad contiene el otro miembro. Definamos pues:

• Genotipo: Combinación de alelos asociada a un determinado fenotipo como (AA);(Aa);(aa)…

• Individuo heterocigoto: Para un mismo gen contiene 2 alelos diferentes como (Aa).

• Individuo homocigoto: Para un mismo gen contiene los mismos alelos como (AA) o (aa), esto es homocigoto dominante y homocigoto recesivo respectivamente.

Definamos pues:

Carácter	Propiedad específica de un organismo.
Línea pura o raza pura	Individuo de una determinada especie la descendencia de la cual, mediante autofecundación, siempre mantiene el mismo fenotipo para un determinado carácter.
Generación parental (P)	Primeros individuos que se cruzan.
Primera generación (F1)	Descendencia directa de la generación parental.
Segunda generación (F2)	Descendencia de la primera generación filial.

Otro de los experimentos de Mendel realizó fue el cruce de una línea pura de flores blancas con una de lilas. Observó así que la generación F1 tenía todas las flores lilas. Posteriormente fecundó dos individuos de la F1 obteniendo en la F2 flores blancas y lilas. En ese mismo momento demostró que la pionera hipótesis no tenía lugar ya que en las generaciones filiales no se obtenían individuos que presentaran una mezcla intermedia de los caracteres. De esta forma Mendel definió varios tipos de fenotipos:

• Fenotipo: Formas/variantes de un mismo carácter.

• Fenotipo dominante: Fenotipo de los padres visible en la primera generación filial.

• Fenotipo recesivo: Fenotipo de los padres que no visible en la primera generación filial.

• Cruzamiento recíproco: Experimento por el cual se efectúa la fecundación procurando todas las posibilidades de cruzamiento tanto como para el sexo como para los caracteres. Esto es, según qué fenotipo, femenino o masculino, se haga servir.

Con posterioridad Mendel realizó el experimento de los guisantes. Éste cruzó una línea pura de la semilla del guisante verde con una igual pero amarilla. En la F1 obtuvo toda una generación de color amarillo. Según la definición el color amarillo correspondería a un fenotipo dominante y el verde a un recesivo. Pero en la F2 volvió a surgir el color verde. Así pues Mendel contó el número de individuos de la F2 consiguiendo así 705 amarillos y 224 verdes igual a una proporción 3:1. Pero quiso llegar más lejos y cruzó a los individuos verdes de la F2 en la F3, que tras la autopolinización de éstos dieron lugar sólo guisantes verdes. Por lo tanto era evidente que todos los guisantes verdes de la F2 eran líneas puras tal y como la línea parental verde inicial. En cambio con los guisantes amarillos el resultado fue diferente puesto que:

2/3: guisantes amarillos, no puros

1/3: guisantes amarillos puros (como la línea parental pura inicial)

El análisis de estas autofecundaciones reveló una proporción igual a 1:2:1:

F2	3/4 Amarillos	1/4 Amarillos puros 2/4 Amarillos no puros
	1/4 Verdes	1/4 Verdes puros

1.1.1 Hipótesis deducidas por Mendel:

Existen entidades materiales responsables de los diferentes caracteres (genes).

Estas entidades materiales que Mendel definió como “factores hereditarios” vienen en parejas. Las diferentes formas de un gen se llaman alelos.

La pareja de factores hereditarios se separan de forma igual entre los gametos.

Cada gameto que se forma contiene un único factor hereditario de la pareja.

Los gametos (polen y óvulos) se fusionan aleatoriamente independientemente del factor hereditario que contengan.

Dentro de sus hipótesis éste estructuró sus ideas y las representó mediante letras, haciendo servir la letra mayúscula para representar el alelo dominante (A) y la minúscula para el recesivo (a). Estructuremos nosotros:

Alelo dominante = Y (amarillo)

Alelo recesivo = y (verde)

Línea pura = YY (amarillo puro)

Línea no pura = Yy (amarillo no puro)

Pero siguiendo con el experimento anterior Mendel cruzó un individuo de la F1, esto es, amarillo (Yy) junto con otro verde (yy). De esta forma vemos los siguientes resultados:

(Yy) x (yy)	y	y
Y	(Yy)	(Yy)
y	(yy)	(yy)

Obtuvo pues 58 semillas amarillas (Yy) y 52 verdes (yy) con valores que se aproximan mucho a una proporción 1:1 y que confirman la segregación igualitaria del alelo Y e y de cada individuo de la F1.

1.2 Plantas que se diferencian por dos caracteres. 2ª Ley: “Segregación de los alelos independiente”

Es el resultado del comportamiento independiente de distintas parejas de cromosomas homólogos. Los genes se reparten independientemente en los gametos, más exactamente los genes que se encuentran en diferentes cromosomas se reparten independientemente en los gametos. (Hoy en día sabemos que esta ley sólo es válida cuando los genes se encuentran en cromosomas diferentes).

Los experimentos de Mendel descritos hasta ahora son el resultado del cruzamiento de dos líneas puras parentales que difieren en un único carácter. Así estas líneas producen descendentes en la F1 heterocigotos para un gen llamados a veces monohíbridos. La autopolinización o cruzamiento cruzado entre individuos de la F1 heterocigotos idénticos como ((AA) x (Aa)) se denomina cruzamiento monohíbrido. Pero Mendel continuó analizando la descendencia de las líneas puras que diferían en dos caracteres. Definamos pues:

Dihíbrido	Individuo heterocigoto para dos genes: [(Aa/Bb), (Ab/aB), (Aa/Bb)]
Cruzamiento dihíbrido	Cruzamiento entre dos individuos dihíbridos.

Así pues Mendel utilizó una simbología nueva:

Para dos genes que se hallan en diferentes cromosomas = Aa ; Bb

Para dos genes que se hallan en el mismo cromosoma = AB/ab o Ab/aB

Si desconocemos la situación ponemos un punto = Aa . Bb

Los dos caracteres concretos con los que Mendel comenzó sus análisis fueron la forma y el color de las semillas. Para analizar el cruzamiento dihíbrido partió de dos líneas parentales puras. Una de ellas tenía las semillas rugosas y amarillas y la otra eran semillas lisas y verdes:

P1= Rugosos y amarillos : (RR ; YY)

P2 = Lisos y verdes : (rr ; yy)

Los resultados en la F1 demostraron que la dominancia de R e Y sobre r e y no se veía afectada por la heterocigocidad pues obtuvo:

315 amarillos lisos: (rr ; YY) o (rr ; Yy)

108 verdes lisos: (rr ; yy) Forma = 3:1

101 amarillos rugosos: (RR ; YY) o (Rr ; YY) o (RR ; Yy) o (Rr ; Yy) Color = segregación de alelos

32 verdes rugosos: (RR ; yy) o (Rr ; yy)

Las semillas de la F2 eran de 4 fenotipos diferentes con diferentes proporciones:

9 amarillos lisos 3 amarillos rugosos 3 verdes lisos 1 verde rugoso

La presencia de las dos proporciones 3:1 para los dos caracteres por separado, escondidos en la proporción a: 3:3:1 era lo que indudablemente necesitaba Mendel para explicar esta misma proporción. Ya que vio que ésta no es más que la combinación aleatoria de dos proporciones 3:1 independientes. Una forma de visualizar la combinación aleatoria de estas dos proporciones es efectuar un diagrama ramificado del cruzamiento y un “tester”, es decir, un homocigoto recesivo.

(RR ; Yy) o ( rr ; Yy) x ry	r/y
R/Y	Rr ; Yy
R/y	Rr ; yy
r/Y	rr ; Yy
r/y	rr ; yy

Pero también podemos constituir el cuadrado de Punnet

Las proporciones combinadas se calculan multiplicando a lo largo de las ramas del diagrama como por ejemplo 3/4 de 3/4 se calcula como 3/4 x 3/4 = 9/16. Así:

3/4 lisos	3/4 amarillos = 9/16 1/4 verdes = 3/16
1/4 rugosos	3/4 amarillos = 3/16 1/4 verdes = 1/16

1.3 Cálculo de las proporciones genéticas:

1.3.1 Regla del producto:

Cuando dos acontecimientos son independientes la probabilidad de que se produzcan todos a la vez es igual al producto de las probabilidades individuales.

1.3.2 Regla de la suma:

Cuando dos acontecimientos son mutuamente excluyentes (o sucede uno o el otro) la probabilidad de que se produzcan dichos acontecimientos es igual a la suma de las probabilidades individuales.

• Qué probabilidad tenemos de obtener un individuo homocigoto para aa, bb, cc, dd y ee si cruzamos:

Aa bb Cc Dd Ee x Aa Bb Cc dd Ee

2 x 1 x 2 x 2 x 2 2 x 2 x 2 x 1 x 2

16 gametos 16 gametos

16 x 16 = 256 gametos

AA = 1/4 aa = 1/4 Aa = 1/2

Bb = 1/2 bb = 1/2

CC = 1/4 Cc = 1/2 cc = 1/4

Dd = 1/2 dd = 1/2

EE = 1/4 Ee = 1/2 ee = 1/4

aa(1/4) x bb(1/2) x cc(1/4) x dd(1/2) x ee(1/4) = 1/256

1.4 Cromosomas sexuales y herencia ligada al sexo:

1.4.1 Dimorfismo sexual:

Se dice que un individuo padece dimorfismo sexual cuando posee algún carácter que permita distinguir los dos sexos. En la especie humana hay muchos caracteres que diferencian ambos dos sexos como es el caso del desarrollo de las mamas en las mujeres y no en los hombres o como la barba en los hombres y no en las mujeres.

1.4.2 Cromosomas sexuales y autosomas:

Los organismos diploides poseen dos copias de material genético y cada una de estas copias se organiza en los cromosomas homólogos, así pues una copia por cada cromosoma homólogo.

Todos los cromosomas miden lo mismo entre ellos pero encontramos dos de ellos que son de diferente tamaño y que son los que determinan el sexo del individuo. De esta forma tenemos 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales. Para el hombre el par es (XY) y para la mujer es (XX). En el caso de las mujeres el par de cromosomas sexuales es idéntico, mientras que en los hombres no lo son puesto que el cromosoma Y es más pequeño que el X. Así pues:

• Hombre = Heterogamético ya que sus cromosomas sexuales son diferentes (XY).

• Mujer = Homogamético ya que sus cromosomas sexuales son iguales (XX).

Las moscas del vinagre también tienen hembras XX y machos XY pero el mecanismo de determinación del sexo en la Drosophila es diferente. El número de cromosomas X es el que determina el sexo, así XX hembra; X macho. En los mamíferos, en cambio, la presencia del cromosoma Y hace que sea macho y su ausencia hembra.

	XX	XY	XXY	XØ
Drosophila	&	&	&	&
Humanos	&	&	&	&

Partes de un cromosoma sexual:

En ellos encontramos dos zonas, la región diferencial y la región homóloga de éstos.

La región diferencial, tal y como su nombre indica diferencia un cromosoma del otro mediante su información genética contenida en su propio ADN mientras que la región homóloga es la zona donde se mantiene la misma información en todos los diferentes cromosomas. Es decir, las bases nitrogenadas contenidas son siempre las mismas. (Aunque se ha descubierto que esto no es cierto puesto que si hayamos un gen…)

Los genes que encontramos en la región diferencial no cumplen las proporciones Mendelianas puesto que la mayoría de los genes que encontramos en estos cromosomas o tienen nada que ver con la determinación del sexo. Muchas veces, para genes con una localización cromosómica ligada al sexo muestran descendentes masculinos y femeninos con proporciones fenotípicas muy diferentes.

Un claro ejemplo es el del color de los ojos de la mosca Drosophila, que varía entre rojos o blancos según un gen situado en la región diferencial de X.

Salvaje: W+ (rojos) dominante

Mutante: W (blancos)

Cruzamiento recíproco:

P1: XW+ XW+ x XW Y P2: XW XW x XW+ Y

Gametos (XW+) x (XW Y) Gametos (XW) x (XW Y)

F1	XW	Y		F1	XW+	Y
XW+	XW+XW	XW+Y		XW	XW+XW	XWY
XW+	XW+XW	XW+Y		XW	XW+XW	XWY

XW+ XW XW+ Y XW+ XW XW Y

1:1 1:1

Como podemos observar las proporciones son siempre 1:1, no como predijo Mendel.

Pero volviendo al tema de los cromosomas sexuales la mayoría de los genes que encontramos en lo cromosomas sexuales no tienen nada que ver con la determinación del sexo.

2. Genética Humana.

Los apareamientos humanos muestran patrones de herencia del tipo descubierto por Mendel (herencia autosómica) y patrones ligados al sexo. Pero en éstos no se pueden realizar cruzamientos controlados a la par de no obtener tanta descendencia como para comprobar proporciones sino que hemos de estudiar los caracteres por deducción. De tal forma que se emplean árboles genealógicos o pedigríes utilizando los símbolos determinados para el estudio de un carácter u otro. Así pues el sexo femenino se representa con un círculo y éste mismo con color si representa homocigoto recesivo (afectado) y medio coloreado si es heterocigoto autonómico recesivo (portador). La misma simbología se utiliza para el sexo femenino pero con un cuadrado. Así pues:

En el estudio de las enfermedades poco comunes se pueden detectar 4 patrones generales de herencia mediante análisis de árbol:

Trastornos autosómicos recesivos

Trastornos autonómicos dominantes

Trastornos ligados al cromosoma X recesivo

Trastornos ligados al cromosoma X dominante

2.1 Trastornos autosómicos recesivos:

El fenotipo afectado por una enfermedad genética autonómica recesiva viene determinado por una alelo recesivo. Mientras que el fenotipo no afectado está determinado como alelo dominante. Las principales características para detectarlo son:

• La enfermedad aparece entre la descendencia de padres no afectados pero que sí pueden ser portadores.

• Afecta a ambos dos sexos, femenino y masculino.

• Los trastornos suelen saltarse generaciones.

• Sólo se muestran pocos individuos afectados.

De esta forma podemos descartar problemas de herencia ligada al sexo puesto que si sucede, como hemos mencionado antes, afecta tanto a mujeres como a hombres. Ejemplos de este tipo de enfermedades congénitas son:

2.1.1 PKV (Fenilcetonúria):

Es una enfermedad relacionada con el procesamiento del aminoácido fenilalanina (un componente de todas las proteínas que ingerimos como parte importante en nuestra dieta). Éste se convierte, normalmente en tirosina por la acción de la enzima hidroxilasa. Por lo tanto, si una mutación en el gen responsable de la segregación de esta enzima altera su secuencia de aa cerca del centro activo ésta no puede unirse ni transformar a la fenilalanina (sustrato). Lo que provoca que éste aa se acumule en el cuerpo y se convierta en ácido fenilpirúvico (un compuesto que interfiere en el desarrollo del sistema nervioso y que provoca un retraso mental). Si se detecta el error metabólico se pueden disminuir los efectos mediante una diera especial.

Haploinsuficiencia:

En este caso se produciría la haploinsuficiencia si uno de los cromosomas homólogos fuese “normal” y capaz de codificar la enzima activa. Mientras que el otro no.

2.1.2 Fibrosis quística:

Enfermedad cuyo síntoma más grave provoca la hipersecreción de mucosidad en los pulmones, lo que provoca la muerte por diferentes causas aunque la mayoría de veces a causa de una infección de las vías respiratorias. Pero esta mucosidad puede extraerse mediante agitadores mecánicos y evitando mediante antibióticos la infección pulmonar. Los individuos afectados y tratados pueden llegar incluso a la edad adulta. Esta enfermedad está causada por defecto de una proteína que transporta iones cloruro (Cl-) a través de la membrana celular. La alteración del equilibrio salino resultante provoca la hipersecreción de esta mucosidad pulmonar.

2.1.3 Albinismo:

Esta enfermedad afecta directamente al gen que produce la melanina. Si una persona no tiene ningún gen que la produzca ésta será totalmente blanca. El alelo recesivo (a) está causado por un cambio en un par de bases nitrogenadas que introducen un codón sin sentido en la fase final de la traducción genética en la zona media del gen, lo que da lugar a un polipéptido truncado. De forma casual la mutación introduce también una nueva “diana” para una enzima de restricción. Así pues una sonda específica del gen detecta dos fragmentos en el caso de (a) y un único fragmento en el caso de (A).

2.2 Trastornos autosómicos dominantes:

En las enfermedades autosómicas dominantes el alelo normal es el recesivo y el anormal el dominante. Un claro ejemplo son las enfermedades de polidactília (mayor número de dedos) o branquidactília (que produce un acortamiento de éstos) y la Piebald spoltry (que produce una piel manchada). Las características propias que presentan este tipo de enfermedades son:

• Los individuos que las padecen se encuentran en cada generación.

• Afecta a ambos dos sexos.

• El cruce de dos individuos afectados puede dar lugar a uno de sano (homocigoto recesivo).

2.2.1 Pseudo-acondroplastia:

Es un tipo de enanismo. Las personas con estatura normal presentan un genotipo del tipo dd mientras que los individuos enanos pueden presentar DD o Dd en su genotipo. Aunque se piensa que los individuos DD debido a la doble “dosis” podrían producir efectos mortales en ellos.

2.2.2 Enfermedad de Huntington:

Es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso que provoca convulsiones y muerte prematura. Aunque su manifestación es tardía y sólo empieza a aparecer a partir del cruce entre dos individuos portadores del alelo anormal. Por lo tanto ésta se manifiesta en el 50% de la descendencia de dichos individuos.

Cuando se computa globalmente los descendientes de muchos de estos matrimonios se espera una proporción 1:1 de aa y Aa. Las enfermedades genéticas son muy graves aunque poco frecuentes ya que la mayoría de las poblaciones no padecen la enfermedad ni son portadoras. De ahí que seamos testigos de muy pocos casos.

2.3 Trastornos ligados al cromosoma X recesivo:

Las características que rodean a este tipo de enfermedades ligadas al sexo son:

• Los afectados son mucho más hombres que mujeres ya que una mujer sólo puede estar afectada si los dos padres son portadores del alelo. Mientras que en los hombres sólo es necesario que la madre sea la portadora. Debido al carácter recesivo que provocan dichas enfermedades.

• Ningún descendiente de un varón afectado surgirá de igual modo afectado aunque todas sus hijas serán portadoras de este alelo recesivo. Por lo tanto, el 50% de los varones de la descendencia de estas hijas portadoras estarán afectados.

• Ninguno de los hijos de un varón afectado mostrará el fenotipo en estudio, ni transmitirá su propio fenotipo en la descendencia ya que el hijo heredará el cromosoma Y (sano) de su padre y normalmente no heredará el cromosoma X (afectado) del mismo.

2.3.1 Hemofilia:

En la sangre hayamos un péptido (Factor VIII) que es necesario para iniciar la coagulación de la sangre. En los afectados de esta enfermedad no lo encontramos.

2.3.2 Daltonismo:

Es la enfermedad que produce la confusión de visión entre los colores rojo y verde.

2.3.3 Distrofia muscular de Duchenne:

Degeneración de la musculatura a partir de los 6 años de vida. A los 12 años estos individuos ya precisan de una silla de ruedas y a los 20 mueren. Esto se produce debido a la no sintetización de la proteína distrofina.

2.3.4 Síndrome de feminización testicular:

Una proporción igual a 1: 65.000 de los hombres podrían verse afectados por esta enfermedad que provoca una atrofia en los órganos genitales masculinos y por consiguiente una mala regulación hormonal de los andrógenos.

2.4 Trastornos ligados al cromosoma X dominante:

Las características típicas de este tipo de enfermedades son:

• Los hombres afectados pasan el trastorno a todas sus hijas.

• Las mujeres heterocigóticas (que padecen el trastorno) transmiten la enfermedad a la mitad de su descendencia. Tanto a hijos como a hijas.

2.4.1 Hipofosfatemia:

Producida por una baja concentración de fósforo en sangre y en huesos lo que provoca “raquitismo” con unos consecuentes huesos débiles.

2.5 Inactivación del cromosoma X:

El exceso de material genético como en el caso (XXX) en lugar de (XX) o de (XXY) en lugar de (XY) puede provocar problemas. Durante las primeras divisiones del zigoto, en el caso de la mujer, un cromosoma X se inactiva lo que hace que se condense bastante y sea visible mediante microscopio y nombrado corpúsculo de Barr. Sorprendentemente, el estado inactivo persiste a lo largo de todas las divisiones mitóticas subsiguientes que dan lugar al cuerpo adulto del animal. El proceso de inactivación ocurre al azar, afectando a cualquiera de los cromosomas X. Como consecuencia de esta inactivación el cuerpo adulto de la hembra es una mezcla, o mosaico, de células con cualquiera de los dos genotipos posibles respecto al cromosoma X. Como es el caso del fenotipo en mosaico de las gatas carey y calicó.

Los gatos poseen un gen O que origina el color naranja:

OO : Naranja (y blanco)

Oo : Mosaico

oo : Negro (y blanco)

De esta forma, el cuerpo de la gata, en cualquier zona de su cuerpo puede estar inactivado un cromosoma X o el otro formando así 3 colores que nos ayudan a determinar sin duda el sexo femenino de cualquier gato en cuestión.

2.6 Herencia ligada al cromosoma Y:

Los genes de la región diferencial del cromosoma Y humano son heredados sólo por los varones, siendo transmitida sólo la región de padres a hijos varones. El gen TDF desempeña un papel primordial en la determinación de la masculinidad, ya que es responsable de la síntesis del factor determinante de los testículos. Aunque también puede ser posible que la hipertricosidad en orejas venga determinada por un gen contenido en el cromosoma Y.

2.7 Polimorfismos autosómicos humanos:

Polimorfismo es la coexistencia en una población de dos o varios fenotipos comunes de un carácter. Los fenotipos alternativos de un polimorfismo se heredan a menudo como alelos de un solo gen. De modo que lo que nos hace diferentes los unos de los otros no son mutaciones si no polimorfismos. Como por ejemplo el tener los ojos azules o marrones, hoyuelos en la barbilla o no… La interpretación de los pedigríes de dimorfismos es diferente a la realizada con para el caso de las enfermedades raras porque, por definición ambas formas de un dimorfismo son frecuentes. Por lo tanto deben utilizarse métodos de genética moleculares como el SNP.

3. Interacciones entre los alelos de un gen.

3.1 Dominancia incompleta:

Se da lugar cuando el heterocigoto está asociado a un fenotipo intermedio entre el homocigoto dominante y el recesivo. Como es dicho ejemplo de flores:

AA : rojo

aa : blanco P: AA x aa

Aa : rosa F1: Aa

Este experimento, por tanto contradice las leyes de Mendel y sí en cambio favorece a la pionera teoría de la herencia harmonizada. Este fenómeno tiene lugar cuando uno de los alelos implicados no produce el producto activo. Este alelo no produce el compuesto E de tal forma que no todas las células podrán obtener este color. El resultado por tanto es rosa ya que se infiltran pequeñas dosis de pigmentación colorada.

3.2 Codominancia:

Se lleva a cabo cuando dos alelos aportan una característica diferente en el fenotipo. Veamos el ejemplo de los grupos sanguíneos y su respectiva coagulación mediante sus glicoproteínas:

AA AO BB BO AB OO Genotipo

A A B B AB O Fenotipo

Como podemos observar en este esquema los grupos sanguíneos A y B tienen una determinada lipoproteína en la superficie de membrana respectivamente. Los grupos AB contienen las dos y los grupos sanguíneos O no contienen ninguna. Por lo tanto cada uno de los alelos aporta una característica determinada al fenotipo.

Un ejemplo interesante de relaciones de codominancia en la especie humana lo encontramos en la anemia falciforme (forma de hoz). El gen en cuestión codifica la molécula transportadora de O2, hemoglobina, constituyente principal de los glóbulos rojos. Los tres genotipos presentan diferentes fenotipos:

bA bA: Normal; glóbulos rojos nunca se deforman.

bS bS: Anemia grave, a menudo mortal; la hemoglobina anómala origina glóbulos falciformes.

bA bS: Sin anemia; los glóbulos rojos se deforman sólo en condiciones de baja concentración de O2.

TEMA 3: Interrelación entre genes.

1. Relación entre genes y fenotipos.

Definamos pues la Norma de Reacción; perteneciente a una función matemática en la cual el fenotipo es la variable dependiente y el factor ambiental es la variable independiente. Esto es abundante en la pleiotropía. Así pues:

Fenotipo = K ( T )2

1.1 Pleiotropía:

Existe una relación “un gen: muchos fenotipos”. Esta relación se conoce como pleiotropía. Se infiere al observar que determinadas mutaciones seleccionadas por su efecto sobre un carácter específico afectan a menudo a otros caracteres del organismo. Esto podría significar que existen muchas rutas fisiológicas relacionadas que desembocan en un fenotipo similar en varios tejidos.

Por ejemplo la mutación de ojos blancos en Drosophila no sólo resulta una carencia de pigmentación en los ojos compuestos, sino también en los ocelos (ojos simples), en las capas de tejido que rodean las gónadas masculinas y en los túmulos de Malpigio (los riñones de la mosca). En todos estos tejidos, la formación del pigmento requiere la incorporación al interior de la célula de moléculas precursoras del pigmento. El alelo “blanco” provoca un defecto en dicha incorporación, quedando bloqueada por consiguiente la formación del pigmento en todos estos tejidos. La realidad es que una mutación puede ser dominante y recesiva a la vez dependiendo de qué aspectos de su fenotipo pleiotrópico se consideren.

1.2 Poligénia:

Existe una relación “un fenotipo: muchos genes”. Esta idea inversa a la anterior se basa en la observación de muchos genes distintos que pueden influir sobre un fenotipo concreto. Este concepto es sencillo de entender si consideramos un carácter como el color de ojos, para el que se requiere el funcionamiento de una ruta metabólica compleja, con numerosos pasos enzimáticos, que a su vez se encuentran regulados por uno o más productos génicos.

Así se calcula que en la Drosophila hay 100 genes o más implicados en la pigmentación del propio ojo compuesto.

2. Modificaciones de las proporciones Mendelianas.

AA x aa Aa x Aa Aa x aa Aa ; Bb x Aa ; Bb

1 3:1 1:1 9:3:3:1

2.1 Alelos letales:

Lucien Guenot, 1905, pretendía conseguir una línea pura de ratones amarillos. Pensó que si el color de la piel dependía de los dos genes (negro y amarillo). Pero no pudo conseguirlo, por lo tanto propuso la siguiente hipótesis:

“El gen A cuando se encuentra en homocigosis sí es letal (A'A'), en cambio cuando se encuentra en heterocigosis genera ratones amarillos vivos (A'a). Pero cuando se encuentra en homocigosis recesiva (aa) se da lugar a ratones negros”

Por lo tanto, si nos fijamos en la viabilidad (el carácter de “vivo”) el alelo dominante es a, mientras que si nos referimos al color de piel amarillo el alelo dominante es A'. Otro ejemplo es el del gato Manx. Estos gatos son heterocigotos para un alelo dominante que impide el desarrollo de la cola. El alelo es letal en homocigosis. Por lo tanto:

M'M' : Gato muerto

M'm : Gato sin cola

Mm: Gato con cola

Tipos de alelos letales:

- A. Letales temporales: Son aquellos alelos que afectan al individuo en una u otra etapa de su vida, claros ejemplos:

F. Embrionaria: Fenilcetonúria

F. Infantil: Fibrosis quística

F. Adulta: Enfermedad de Hungtinton

- A. Letales condicionales: Un gen pude ser letal dependiendo de los factores ambientales como la enfermedad de PKV (fenilcetonúria).

- A. Letales subvitales: Afectan a una pequeña proporción de la población. No todo el mundo que posee el alelo desarrolla la enfermedad.

Carga genética:

Es la frecuencia de alelos letales que hay en una determinada población donde:

Nº personas = 6 · 106 3 alelos · 3 · 104 genes · 6 · 106 personas = X alelos

Nº genes = 3 · 104 gen individuo

* 3 alelos por gen

105 alelos letales ! Carga genética = 105 alelos letales · 100 = A

X alelos

2.2 Epistasia simple de los alelos recesivos:

Epistasia significa “predominante sobre” por lo tanto este término se refiere a cuando un alelo de un gen enmascara la expresión de los alelos de otro gen y expresa en su lugar su propio fenotipo. Por lo tanto este fenómeno modifica las proporciones de las leyes mendelianas.

Escogemos el ejemplo de la flor “Mary ojos azules” o Llinsia Parviflora.

Incoloro gen w+ magenta gen m+ azul

Los genes (w) y (m) no están ligados. Si se cruzan plantas homocigóticas blancas y magenta, la F1 y la F2 serán:

ww ; m+m+ (blanca) x w+w+ ; mm (magenta)

!

F1: w+w ; m+m (azul)

w+w ; m+m x w+w ; m+m

!

F2: 9 w+0 ; m+0 (azul) 9

3 w+0 ; mm (magenta) 3

3 ww ; m+0 (blanca)

1 ww ; mm (blanca)

9:3:4

Por tanto se observa una proporción fenotípica 9:3:4. Esta clase de interacción se llama epistasia. En este ejemplo el alelo w es epistásico sobre los alelos m+ y m, y éstos últimos sólo pueden expresarse en presencia de w+. Puesto que el alelo epistásico es recesivo.

2.3 Epistasia doble de los alelos recesivos:

Ésta se produce cuando se cruzan dos líneas mutantes y obtenemos el fenotipo salvaje. La campanilla es azul y en algunos casos y debido a mutación se genera de color blanco. Por lo tanto cruzamos dos líneas puras blancas. En la F1 nos salen todas azules y en la F2 9 azules y 7 blancas. Con lo que nos sale una proporción 9:3:3:1 ya que tan sólo hace falta un homocigoto recesivo para que la flor sea blanca.

9 w1+0 ; w2+0

3 w1w1 ; w2+0

1 w1w1 ; w2w2

2.4 Epistasia simple de los alelos dominantes:

Es el fenómeno que produce en los resultados de la F2 una supresión mediante el alelo dominante de la expresión de las dos alternativas reemplazándolas por otro fenotipo. Como es el caso del perro de la raza Labrador en que su fenotipo mutante presenta un color dorado.

2.5 Genes duplicados:

Algunos genes pueden estar presentes más de una vez en el genoma. En este caso encontramos dos genes A1 y A2 exactamente iguales (con los mismos caracteres) de manera que estos dos genes llegan a modificar las leyes de Mendel . Así pues la línea pura dominante contiene los dos genes de forma homocigótica y lo cruzamos con una línea recesiva (para los dos genes) de manera que obtenemos una F1 heterocigótica para los dos genes (aunque los dos son el mismo carácter) pero al realizar el autocruzamiento se obtiene una proporción 15:1. Por lo tanto los genes duplicados ofrecen alternativas genéticas para la producción de un fenotipo concreto.

2.6 Genes supresores:

Un supresor es un alelo que elimina el efecto de una mutación ocurrida en otro gen, dando lugar a un fenotipo normal (silvestre). Pueden hallarse tanto en forma recesiva como dominante y por lo tanto pueden suprimir tanto mutaciones dominantes como recesivas. La proporción en la F2 es de 13:3. Esta Proporción es típica de un supresor recesivo que actúa sobre una mutación recesiva.

La supresión se confunde a menudo con la epistasia. Sin embargo, la diferencia fundamental estriba en que un supresor anula la expresión de un alelo mutante y restablece el correspondiente fenotipo silvestre. Por lo tanto la proporción dihíbrida modificada sólo puede presentar dos fenotipos (anormal y normal) mientras que en el caso de la epistasia, el alelo epistásico introduce un tercer fenotipo en la proporción.

3. Penetración y expresividad.

Los términos penetrancia y expresividad cuantifican las modificaciones que sufre la expresión génica por influencias del medio ambiente y del fondo genético del organismo; miden el porcentaje de casos en los que el gen se expresa y la intensidad con que lo hace, respectivamente.

3.1 Penetración:

Se define como el porcentaje de individuos de un genotipo determinado que muestra realmente el fenotipo asociado a dicho genotipo. Por ejemplo un organismo puede ser de un genotipo concreto y no expresar el fenotipo correspondiente, debido a la acción de genes modificadores, epistásicos o supresores del resto del genoma, o debido a un efecto modificador del medio ambiente. Por otro lado la carencia de una determinada función génica puede provocar efectos muy sutiles que son difíciles de medir en una situación de laboratorio.

3.2 Expresividad:

Otro término que define el rango de expresión fenotípica se conoce como expresividad. Ésta mide el grado o la intensidad con que se expresa fenotípicamente un genotipo determinado.

TEMA 4: Base cromosómica de la herencia.

1. Desarrollo histórico.

¿Cómo tomó forma la teoría cromosómica? Las pruebas se acumularon de forma gradual a partir de distintas fuentes. Una de las primeras pruebas vino del comportamiento de los cromosomas durante la división nuclear de las células. En el período de tiempo entre las investigaciones de Mendel y su redescubrimiento, muchos biólogos estaban interesados en la herencia, aunque no eran conscientes de los resultados de Mendel y abordaban el problema de una manera completamente distinta. Estos investigadores prestaron atención a la naturaleza física del material hereditario. Un lugar obvio para buscarlo eran los gametos, que constituyen los únicos elementos de enlace entre las generaciones. Considerando que el óvulo y el espermatozoide difieren en tamaño pero contribuyen por igual al legado genético de los descendientes el citoplasma no parecía el alojamiento más probable de las estructuras hereditarias. Se sabía, sin embargo, que los núcleos eran aproximadamente del mismo tamaño en el óvulo y en el espermatozoide, de modo que se consideraron buenos candidatos para contener las estructuras hereditarias.

Pronto se hizo evidente que los componentes más conspicuos eran los cromosomas, los cuales resultaron poseer propiedades únicas que los diferenciaba del resto de estructuras celulares. Lo que intrigaba a los biólogos era la constancia del número de cromosomas de una célula a otra dentro de un organismo, de un organismo a otro de la misma especie y de generación en generación en esa especie. ¿Cómo se mantiene el número de cromosomas? La respuesta surgió observando con el microscopio el comportamiento de éstos en la división celular. De ahí surgió la hipótesis de que los cromosomas eran los portadores de los genes.

¿Qué es lo que impide la duplicación del número de cromosomas en cada generación? Este enigma se resolvió tras la predicción de un tipo de división especial que reducía a la mitad el número de cromosomas. Dicha división se denomina meiosis.

El mérito de la teoría cromosómica de la herencia se atribuye generalmente a Walter Sutton y a Theodor Boveri en 1902.

2. Mitosis y Meiosis.

Mitosis	Meiosis
No disminuye el material genético.	Sí disminuye a la mitad el material genético.
División de células somáticas.	División de células sexuales.
A partir de 2n se obtienen 2(2n) iguales.	A partir de 2n se obtienen 4(n) diferentes.
Desde la fecundación todo mitosis hasta adulto.	Producción de gametos.

2.1 Mitosis:

Es la división nuclear asociada a la división de las células somáticas (células de un organismo eucariótico que no van a convertirse en células sexuales). Las etapas del ciclo de división celular son similares en la mayoría de los organismos. Y sus dos procesos fundamentales son:

- Replicación del ADN

- Segregación (separación de los dos cromosomas homólogos o cromátidas.

Interfase (Fase S):

Se replica el ADN de cada cromosoma la consecuencia de lo cual es que todos los cromosomas están compuestos por dos cromátidas hermanas y que se harán más visibles en la profase.

Profase:

Los cromosomas se contraen en una serie de estructuras espirales para que puedan desplazarse más fácilmente.

Metafase:

Cada pareja de cromátidas hermanas se sitúa en el plano ecuatorial de la célula.

Anafase:

Éstas cromátidas hermanas son empujadas hacia los polos opuestos de la célula mediante microtúbulos que se unen a los centrómeros. Éstos forman parte del huso acromático (fibras paralelas que se extienden de un polo a otro de la célula.

Telofase:

El proceso de separación de las cromátidas se completa en la telofase, durante la cual la membranaza nuclear se reconstituye alrededor de cada núcleo y la célula se divide en dos células hijas. Cada una de ella hereda una cromátida de cada pareja de cromátidas hermanas, obteniendo así una copia de cada cromosoma.

2.2 Meiosis:

Es el nombre que reciben las dos divisiones nucleares sucesivas, denominadas meiosis I y meiosis II. Las dos divisiones meióticas dan lugar a un grupo de cuatro células denominadas productos meióticos. En los animales y plantas éstos se convierten en gametos haploides. En la especie humana estas divisiones se dan en las gónadas, y sus productos son espermatozoides en el hombre y óvulos en la mujer. Por lo tanto los acontecimientos fundamentales de la meiosis son:

- Replicación del ADN

- Apareamiento de homólogos

- Segregaciones

3. Sistemas de determinación sexual.

Encontramos varios métodos para la determinación sexual como:

- Determinación ambiental del sexo.

- Determinación por hapopoliploidia.

- Determinación por homogénea.

- Determinación cromosómica.

3.1 Determinación ambiental del sexo:

El cigoto cabe la posibilidad de que sea macho o hembra en función de unos determinados factores ambientales. Veamos varios ejemplos:

Bonolia Virilis:

La hembra pone huevos y de ahí salen larvas las cuales pueden quedarse pegadas a las rocas y desarrollarse como hembras o bien pueden penetrar las gónadas de otra hembra llegando así al útero y desarrollarse pues como machos.

Lagartija:

En las lagartijas y los caimanes, si sus huevos se incuban a altas temperaturas, su desarrollo sexual sería de macho y si por el contrario la temperatura es baja se convertirían en hembras. En el caso de las tortugas es al revés.

Semilla de “cola de caballo”:

Si la semilla aflora en un lugar de temperaturas medias normales y nutrientes óptimos ésta será hembra, por el contrario desarrollará macho.

Por lo tanto la determinación del sexo viene determinada por la activación de otros genes debidos a factores ambientales, en su mayoría a la temperatura.

3.2 Determinación por hapopoliploidia:

Los machos y las hembras se distinguen por el número de dotaciones cromosómicas como es el ejemplo de la Arrenotocia. Ésta hembra virgen produce huevos que dan lugar a machos. Éstos padecen una meiosis aberrante (mitosis que genera individuos) y producen gámetos que si se aparean con los huevos de la hembra producen individuos 2n. Veamos otros ejemplos:

Abejas:

Cuando un cromosoma no tiene su homocigótico se nombra hemicigosis.

3.3 Determinación por monogeneidad:

La planta Ecballium Elatenium es dioica o monoica según la combinación de genes que tenga.

- Dioica: La planta puede producir tanto plantas masculinas como femeninas e individuos diferentes.

- Monoica: La planta puede albergar tanto flores femeninas como masculinas.

Alelos	Genotipo	Fenotipo
aD > a+ > ad aD = macho a+ = monoica ad = hembra	adaD a+aD a+ad a+a+ adad aDaD	Dioicas (machos) Dioicas (machos) Monoico Monoico Dioico (hembras) No se puede dar este caso.

3.4 Determinación cromosómica:

Sabemos que existe la presencia de cromosomas sexuales diferentes en machos y hembras puesto que sexo homogamético (dos cromosomas iguales como XX) corresponde a una hembra y sexo heterogamético (dos cromosomas diferentes como XY) a un macho. Distinguimos dos sistemas pues:

3.4.1 Sistemas X - dependientes:

El sexo masculino y femenino depende del número de cromosomas X independientemente de la presencia del cromosoma Y. Así:

Absolutos (puros):

Y se designan dependiendo del número de cromosomas X existentes como es el caso de algunos insectos arácnidos en los que XX significaría una hembra y XØ un macho.

Relativos:

X/A donde A es igual al número autosómico de X. Por lo tanto:

Fórmula	X / A	Sexo
3X / 2A 3X / 3A 2X / 2A 2X / 3A 3X / 4A 1X / 2A XY / 2A XY / 3A	1,5 1,0 1,0 0,67 0,75 0,5 0,5 0,33	Metahembras Hembras Hembras Estériles Estériles Machos Machos Metamachos

3.4.2 Sistemas Y - dependientes:

Si encontramos un cromosoma Y es un macho, si por el contrario no podemos aseverar que se trata de una hembra. Esto sucede en los mamíferos puesto que son de sexo heterogamético.

4. Topografía de los cromosomas.

Hasta ahora hemos considerado los cromosomas como estructuras vermiformes que contienen ADN (por tanto los genes). En realidad, los cromosomas varían mucho en su tamaño y forma, y poseen algunas características que ayudan a los citogenetistas a identificar en muchos casos cromosomas específicos. Los cromosomas pueden clasificarse según el número de cromosomas, por el tipo, por el tamaño (cariotipo) y por la posición del centrómero.

Según la posición del centrómero:

Distinguimos los cromosomas telocéntricos, acrocéntricos o metacéntricos como veremos en este esquema:

Según el número de cromosomas:

Las distintas especies poseen un número de cromosomas característico. El número de cromosomas se presenta en un intervalo muy amplio, que va desde dos cromosomas en algunas plantas con flor hasta varios centenares en ciertos helechos.

Según el tamaño cromosómico:

Los cromosomas de un genoma concreto pueden diferir considerablemente de tamaño. En la especie humana, por ejemplo, hay una diferencia de cerca de cuatro veces entre el tamaño del cromosoma 1 (el mayor) y el del cromosoma 21 (el menor).

Según la posición de los organizadores nucleolares:

Los nucléolos son estructuras esféricas que contienen ARN ribosómico. Los distintos organismos difieren con respecto a los nucléolos, que varían en número desde sólo uno hasta muchos por dotación cromosómica y que se encuentran en posiciones muy específicas. Por lo tanto su posición conforma un marcador genético muy útil para el análisis citogenético.

Según la distribución de los cronómeros:

Son engrosamientos localizados a lo largo del cromosoma que se observan durante la profase de la mitosis y la meiosis. Aunque son muy buenos marcadores su naturaleza molecular es desconocida.

Según la distribución de los patrones de bandas:

Ciertos métodos de tinción cromosómica han puesto de manifiesto la existencia de series intrincadas de bandas (rayas transversales) en una amplia gama de organismos. Las posiciones y tamaños de las bandas son muy específicas de cada cromosoma. Uno de los patrones es el reactivo Giemsa. Dicho reactivo genera un patrón de regiones teñidas débilmente (bandas G claras) y regiones teñidas intensamente (G oscuras). Parece que el factor crucial es la densidad del empaquetamiento de la cromatina. Así las más oscuras presentan una cromatina más densa y empaquetada y al contrario con las bandas G claras.

Aunque los genetistas también utilizan un sistema especial de bandas denominados cromosomas politénicos que se desarrollan en tejidos secretores y que son un manojo de réplicas de ADN.

TEMA 5: Ligamiento y recombinación.

1. El descubrimiento del ligamiento:

A inicios de la primera década del siglo XX, William Bateson y R.C. Punnet estaban analizando la herencia en una variedad de guisante. Estudiaban dos genes: uno que afectaba al color de la flor (P, púrpura, y p, rojo) y otro que afectaba a la forma de los granos de polen (L, alargado, y l, redondo). Cruzaron líneas puras PP · LL (púrpura/alargado) con pp · ll (rojo/redondo) y autofecundaron la F1 heterocigótica para obtener la F2. Dichos resultados los podemos ver en la siguiente tabla:

Fenotipo y genotipo	Descendientes observados	Descendientes esperados de la proporción 9:3:3:1
Púrpura/alargado (P- · L-) Púrpura/redondo (P- · ll) Rojo/alargado (pp · L-) Rojo/redondo (pp · ll)	4831 390 393 1338	3991 1303 1303 435
TOTAL:	6952	6952

Los fenotipos de la F2 se desviaron llamativamente de la proporción 9:3:3:1 esperada. ¿Qué estaba ocurriendo? Esto no parecía que pudiera explicarse como una modificación de las proporciones mendelianas. Se observa pues que dos de las clases fenotípicas son más abundantes de lo esperado: los fenotipos (púrpura/alargado) y (rojo/redondo). Como posible explicación se propuso que la F1 producía más gametos P · L y p · l de los esperados de la segregación independiente mendeliana. Puesto que estos genotipos eran los mismos de los gametos de las líneas puras originales, los investigadores pensaron que alguna forma de acoplamiento físico entre los alelos dominantes P y L, y entre los alelos recesivos p y l, les impedía segregar de manera independiente en la F1. No sabían, sin embargo, cuál podía ser la naturaleza de este acoplamiento.

La situación en la que dos genes residen en un mismo par de cromosomas homólogos recibe el nombre de ligamiento. Dos genes localizados en el mismo par de cromosomas homólogos decimos que están ligados. Es propio también referirse al ligamiento de alelos específicos: por ejemplo, en un individuo Aa · Bb, A podría estar ligado a b, de forma que a estaría necesariamente ligado a B. Estos términos aluden gráficamente a la existencia de una entidad física que liga los genes, esto es, el propio cromosoma. Cualquiera podría preguntarse por qué nos referimos a los genes como “ligados” en lugar de acoplados; la respuesta es que los términos acoplamiento y repulsión se emplean en la actualidad para indicar dos tipos diferentes de situaciones de ligamiento en un doble heterocigoto, esto es:

Fase de acoplamiento
Fase de repulsión

En otras palabras, el acoplamiento hace mención al ligamiento entre dos alelos dominantes o dos recesivos, mientras que la repulsión indica que los alelos dominantes están ligados a los alelos recesivos. Para averiguar si un doble heterocigoto está en fase de acoplamiento o en la de repulsión, hay que tener en cuenta los genotipos de sus parentales o realizar con él un cruzamiento de prueba. Ver apartado (2. Recombinación).

2. Recombinación:

La recombinación es el proceso que permite la formación de nuevas combinaciones génicas. En eucariotas se da en la meiosis y en cualquier proceso del meiocito (célula que sufre la meiosis) que da lugar a combinaciones alélicas distintas a las de inicio (parentales). La mejor manera de detectar los productos meióticos recombinantes en los organismos haploides es realizar un cruzamiento entre un individuo heterocigoto y otro homocigoto recesivo (cruzamiento de prueba o tester). Así pues se detecta comparando los genotipos de los gametos de salida y de entrada en la meiosis, los nuevos gametos formados en la recombinación se denominan recombinantes.

2.1Recombinación meiótica:

Incide en cualquier proceso meiótico que da lugar a un producto haploide cuyo genotipo difiere de los dos genotipos haploides que formaron la célula meiótica diploide. El producto así generado se denomina recombinante. El punto importante de esta definición se establece en la detección de la recombinación mediante la comparación de los genotipos de salida de la meiosis con los de entrada parentales. Los genotipos de entrada son los dos genotipos haploides que se combinaron para dar lugar a la constitución genética del meiocito (célula diploide que sufre la meiosis).

2.2 Recombinación mediante segregación independiente:

En un cruzamiento de prueba, las dos clases recombinantes representan siempre el 50% de la descendencia; esto es, hay un 25% de cada tipo recombinante entre la descendencia. Si en un cruzamiento de prueba observamos una frecuencia de recombinantes del 50%, podemos inferir que los dos genes implicados segregan independientemente. La interpretación más simple de este resultado es que los dos genes se encuentran en pares de cromosomas homólogos distintos, es decir, entre un cromosoma y otro. Sin embargo, genes situados en posiciones lejanas en el mismo par de cromosomas pueden comportarse como si no estuvieran ligados y dar el mismo resultado de la segregación independiente.

2.3 Recombinación mediante entrecruzamiento:

Los recombinantes también pueden aparecer a través de entrecruzamiento. Esto ocurre entre cualquiera de dos cromátidas no hermanas. No se trata de que haya un entrecruzamiento entre dos genes específicos en todas las meiosis; pero cuando lo hay, la mitad de los productos de esa meiosis son recombinantes. La meiosis sin entrecruzamiento entre dos loci génicos producen únicamente genotipos parentales para los genes estudiados.

Para los genes situados muy cerca en el mismo par cromosómico, el ligamiento físico de las combinaciones de los alelos parentales hace imposible la segregación independiente, dndo lugar, por tanto, a frecuencias de recombinantes significativamente menores al 50%. Por tanto la frecuencia de recombinantes entre genes ligados oscila de 0-50%, dependiendo de la distancia entre los genes. Un frecuencia mayor del 50% nunca se da.

Observemos que cada entrecruzamiento genera dos productos recíprocos, lo que explica que las frecuencias de las clases de recombinantes sean aproximadamente iguales:

	Cromosomas	Productos
Meiosis sin entrecruzamiento entre los genes			Parental Parental Parental Parental
Meiosis con un entrecruzamiento entre los genes			Parental Recombinante Recombinante Parental

Para los genes situados muy cerca en el mismo par cromosómico, el ligamiento físico de las combinaciones de los alelos parentales hace imposible la segregación independiente, dndo lugar, por tanto, a frecuencias de recombinantes significativamente menores al 50%. Por tanto la frecuencia de recombinantes entre genes ligados oscila de 0-50%, dependiendo de la distancia entre los genes. Un frecuencia mayor del 50% nunca se da.

Observemos que cada entrecruzamiento genera dos productos recíprocos, lo que explica que las frecuencias de las clases de recombinantes sean aproximadamente iguales:

Una frecuencia de recombinantes significativamente menor del 50% indica que los genes están ligados. Una frecuencia de recombinantes del 50% significa, generalmente, que los genes no están ligados y se hallan en cromosomas distintos.

3. Ligamiento.

3.1 Ligamiento de genes en el cromosoma X:

Hasta ahora hemos tenido en cuenta la recombinación entre genes autosómicos. ¿Cuáles son las consecuencias de un entrecruzamiento de cromátidas no hermanas entre dos genes de interés del cromosoma X? Recordemos que en la especie humana o en Drosophila, las hembras tienen descendencia hemicigótica para los genes del cromosoma X, de forma que los fenotipos de los hijos dependen tan sólo de los genotipos de los gametos aportados por la madre. Consideremos un ejemplo en el que primero se observa la descendencia F1 de un cruzamiento entre dos moscas Drosophila y, con posterioridad, analizamos la descendencia F2 producida al cruzar entre sí los individuos de la F1. En este ejemplo utilizaremos los siguientes símbolos; y e y+ para los alelos que determinan cuerpo amarillo y cuerpo marrón; w y w+ para los alelos que determinan ojo blanco y ojo rojo; e Y para el cromosoma Y:

P yw+/ yw+ & X y+w/ Y &

F1 yw+/ y+w & X yw+/ Y &

El número de machos para cada clase fenotípica de la F2 es:

y w y+ w y w+ y+ w+

43 2146 2302 22 4513

Recombinantes Parentales Parentales Recombinantes

Puesto que los machos de la F2 obtienen de los machos de la F1 únicamente el cromosoma Y, estas clases reflejan a la perfección los productos de la meiosis de las hembras F1. Observemos que esto elimina la necesidad de realizar un cruzamiento de prueba; podemos seguir la meiosis de un solo progenitor, de la misma forma que lo haríamos en un cruzamiento de prueba. La frecuencia total de los recombinantes en este ejemplo es:

3.2 Mapas de ligamiento o mapa genético:

Dada una distancia genética en unidades de mapa (1m.u. = 0,01 = 1%) podemos predecir la frecuencia de las diferentes clases de la descendencia. Así pues la conclusión directa es que la distancia en el mapa genético de ligamiento (lineal) se corresponde con la distancia física a lo largo del cromosoma.

3.3 El cruzamiento de 3 alelos:

Hasta ahora hemos estudiado e ligamiento en cruzamientos de dobles heterocigotos con dobles homocigotos recesivos. El siguiente nivel es un cruzamiento entre un triple heterocigoto y un triple homocigoto. Este tipo de cruzamiento ilustra sobre el tipo común de estrategia que se utiliza en el análisis de ligamiento. Vamos a poder ver dos ejemplos de lates cruzamientos:

En primer lugar nos centraremos en 3 genes de Drosophila cuyos alelos no silvestres son: sc (pérdida de algunas cerdas torácicas), ec (superficie ocular rugosa) y vg ( vestigial, alas cortas). Podemos cruzar moscas triples heterocigóticas recesivas con moscas silvestres para generar el triple heterocigótico:

sc sc · ec ec · vg vg X sc+ sc+ · ec+ ec+ · vg+ vg+

sc sc+ · ec ec+ · vg vg+

Una vez obtenido analizaremos la recombinación sometiendo hembras triples heterocigóticas a cruzamiento de prueba con machos triples homocigotos recesivos:

sc sc+ · ec ec+ · vg vg+ X sc sc · ec ec · vg vg

A continuación se muestran los resultados de este cruzamiento de prueba. La descendencia se indica con los genotipos gaméticos que derivan de las hembras heterocigóticas. Tenemos ocho tipos de gametos distintos que, en una muestra de 1008 moscas, aparecen en los números siguientes:

sc · ec · vg 235

sc+ · ec+ · vg+ 241

sc · ec · vg+ 243

sc+ · ec+ · vg 233

sc · ec+ · vg 12

sc+ · ec · vg+ 14

sc · ec+ · vg+ 14

sc+ · ec · vg 16

1008

La forma sistemática de analizar estos cruzamientos consiste en hacer el cálculo de todas las posibles frecuencias de recombinación. Sin embargo, antes de hacerlo, siempre merece la pena inspeccionar los datos para intentar extraer alguna conclusión obvia. A primera vista podemos observar una importante desviación de la proporción 1:1:1:1:1:1:1:1, que sería la esperada si no hubiera ligamiento entre los tres genes. Una vez hecha esta observación comencemos a calcular los valores de las frecuencias de recombinación, tomando cada vez una pareja de genes.

Empezando con los loci sc y ec (ignoramos de momento, el locus vg), determinamos qué genotipos gaméticos son recombinantes para sc y ec. Puesto que los heterocigotos se formaron con gametos sc · ec y sc+ · ec+, sabemos que los productos recombinantes de la meiosis deben ser sc · ec+ y sc+ · ec. En la lista se observa que hay:

12 + 14 + 14 +16 = 56 individuos de estas clases

Esta frecuencia nos dice que los dos loci deben estar ligados en el mismo cromosoma, de la siguiente manera:

sc ec

5,5 m.u.

Veamos ahora la recombinación entre los loci sc y vg. Los genotipos parentaes de entrada fueron sc vg y sc+ vg+, de forma que debemos calcular las frecuencias de los descendientes de tipo sc · vg+ y sc+ · vg (en esta ocasión ignoraremos ec) Observamos que hay:

243 + 233 + 14 + 16 = 506 recombiantes; y puesto que:

Obtenemos un valor de RF muy cercano al 50%, concluimos pues que los loci sc y vg no están ligados y , probablemente, se hallan en cromosomas distintos. Podemos resumir estas relaciones de ligamiento de la siguiente manera:

sc ec vg

5,5 m.u.

Un conclusión evidente es que los loci ec y vg tampoco deben estar ligados. Hecho que podría confirmarse obteniendo el número de recombinantes y calculando la RF. Una vez hechas estas deducciones sobre el ligamiento, podemos reescribir el genotipo delos paentales del cruzamiento de prueba como:

sc+ ec+ / sc ec ; vg+ / vg X sc ec / sc ec ; vg / vg

3.4 Interferencia:

La detección de las clases de recombinantes dobles demuestra que los entrecruzamientos dobles deben ocurrir. Sabiendo esto nos podemos preguntar si los entrecruzamientos en regiones cromosómicas adyacentes son independientes o si, por el contrario, un entrecruzamiento en una región afecta a la probabilidad de que se produzca otro en un sitio cercano. Resulta que, a menudo, los entrecruzamientos no son independientes unos de otros y esta interacción recibe el nombre de interferencia.

Podeos analizar este fenómeno empleando el siguiente razonamiento. Si los entrecruzamientos en dos sitios distintos fueran independientes, de acuerdo con la regla del producto, la frecuencia de recombinantes dobles debería ser igual al producto de las frecuencias de recombinantes en las dos regiones adyacentes.

3.4.1 Coeficiente de coincidencia (c.o.c):

La interferencia se cuantifica calculando primero un valor denominado (c.o.c) que es el cociente entre los dobles recombinante observados y os esperados y restándole a 1 este valor. Así:

Utilizaremos los valores numéricos del cruzamiento con los loci: v, ct y cv

Cálculo de las frecuencias de recombinación entre cada par de genes:

v - cv = 18,5 %

cv - ct = 6,4 %

ct - v = 13,2 %

Representación de las relaciones de ligamiento en un mapa:

v ct cv

13,2 mu 6,4 mu

Determinación de las clases de recombinantes dobles:

Cálculo de la frecuencia o número de recombinantes dobles eperados en caso de que no hubiera interferencia:

Frecuencia esperada = 0,132 · 0,064 = 0,0084

Número esperado = 0,0084 · 1448 = 12

Cálculo de la interferencia:

Número observado de recombinantes dobles = 8

Número esperado de recombianantes dobles = 12

I = 1 - 8/12 = 4/12 = 0,33 o 33%

3.5 Cálculo de las frecuencias de recombinación en cruzamientos dihíbridos:

La vía más adecuada para calcular la RF es la del cruzamiento de prueba. Sin embargo en la práctica, no siempre está disponible el homocigoto recesivo apropiado. Una situación bastante común es la identificación de un nuevo fenotipo que, mediante análisis mendeliano, se demuestra que está producido por cierto genotipo a/a. Para localizar este nuevo locus en el mapa genético, el individuo aa se cruza con otros genotipos como el bb, donde ya conocemos la posición en el mapa:

Pero se ha ideado un método más adecuado que incorpora todos los fenotipos de la F2. Se calcula un valor denominado razón del producto (z) y la frecuencia de recombinación se obtiene a partir de unas tablas de valores de z. En el dihíbrido en fase de repulsión (Ab aB) la z se calcula como sigue, donde los 4 componentes del cálculo son los 4 fenotipos de la F2:

Valores de RF correspondientes a valores de z en cruzamientos de dihíbridos en fase de repulsión
z	RF
0,001 0,005 0,020 0,040 0,100 0,200 0,300 0,500 0,700	2,2 4,9 9,9 13,8 21,1 28,5 33,5 40,3 45,0

TEMA 6: Mutaciones cromosómicas I : Cambios en la estructura cromosómica.

Se entiende por mutación al proceso de cambio que da lugar a la reorganización de partes de un cromosoma, o a un número anormal de cromosomas concretos o de la dotación cromosómica completa. En ocasiones, las mutaciones cromosómicas se detectan mediante examen microscópico, otras veces mediante análisis genético y en otras mediante ambos procedimientos. Por el contrario las mutaciones génicas no se detectan nunca por microscopio; un cromosoma portador de una mutación génica tiene el mismo aspecto al microscopio que otro que contiene el alelo silvestre.

Debido a la gran afinidad de las regiones homólogas de los cromosomas para aparear durante la meiosis, los diploides que disponen de una dotación cromosómica normal y otra que incluye alguna reorganización cromosómica generan estructuras cromosómicas emparejadas con formas y propiedades características de la reorganización.

• Una deleción en una dotación cromosómica resulta generalmente deletrea, debido a que se producen desequilibrios génicos y a la manifestación de los alelos nocivos presentes en la otra dotación cromosómica.

• Las duplicaciones pueden provocar desequilibrios génicos, pero proporcionan también material adicional para la divergencia evolutiva.

• Las inversiones, cuando están en heterocigosis, disminuyen la fertilidad y reducen la recombinación en la región abarcada por la inversión.

• La hetocigosis para una traslocación reduce la fertilidad al 50% (semiesterilidad) y provoca el ligamiento de genes situados en los cromosomas implicados en la translocación.

Propiedades de los cromosomas:

En la profase I de la meiosis, las regiones homólogas de los cromosomas presentan un elevado grado de afinidad para el apareamiento y, de ser necesario, se contorsionarán para conseguir su emparejamiento. En consecuencia, se pueden observar muchas estructuras curiosas en una célula que posee una dotación cromosómica normal y otra aberrante. Recuerde que, en los cromosomas politénicos, los homólogos también se aparean (incluso sin estar en células meióticas) dando lugar a estructuras similares.

Los cambios estructurales se deben normalmente a rupturas cromosómicas. Los extremos cromosómicos originados son altamente “reactivos” y tienden a unirse frecuentemente a otros extremos rotos. Sin embargo los telómeros (nombre que reciben los extremos cromosómicos intactos) no tienden unirse.

En un diploide, la ganancia o pérdida de partes de los cromosomas suele ser letal. La dotación cromosómica es muy sensible a cambios en el contenido génico, incluso cuando la otra dotación está completa.

1. Mecanismos responsables de las mutaciones.

1.1 Rompimiento y reenlace:

Las reorganizaciones cromosómicas pueden aparecer por rotura física gracias a las nucleasas y posterior unión de la molécula de ADN que constituye el cromosoma. Estos procesos pueden suceder espontáneamente o ser inducidos mediante tratamiento con radiaciones de alta energía como los rayos X o la radiación Y.

1.2 Entrecruzamiento entre ADN repetitivo:

Otro mecanismo puede ser el entrecruzamiento “ilegítimo” entre elementos repetidos en el genoma. Este proceso tiene lugar tras el apareamiento asimétrico de los segmentos repetidos.

2. Deleción.

Este proceso requiere de dos roturas cromosómicas para la eliminación de un tramo intermedio mediante radiación ionizante. Si ambos extremos se unen y en uno de ellos se encuentra en centrómero se genera un cromosoma de menor tamaño portador de una deleción. El fragmento delecionado es acéntrico (carece de centrómero), en consecuencia no puede ser arrastrado a un polo del huso acromático durante la división celular y se perderá. Son posibles dos tipos de deleciones:

• Deleción intersticial: rotura de dos partes cromosómicas.

• Deleción terminal: rotura de una sólo parte cromosómica. Aunque debido a la necesidad de los extremos cromosómicos especiales (telómeros), aparentemente las deleciones terminales implican dos roturas, una de ellas próxima al telómero.

• Deleción intragénica: deleción pequeña dentro de un gen que lo inactiva y tiene el mismo efecto que otras mutaciones nulas de dicho gen. Si el fenotipo nulo homocigótico resulta viable (como el albinismo humano) entonces la deleción también será viable en homocigosis. Las deleciones intragénicas pueden distinguirse de los cambios de un solo nucleótido porque no son reversibles.

2.1 Detección genética de deleciones:

Las deleciones multigénicas implican la pérdida de dos o varios miles de genes, pudiendo tener consecuencias graves. Si, mediante cruzamiento llevamos una deleción a homocigosis (ambos cromosomas son portadores de la deleción) la combinación resulta casi siempre letal. Este hecho sugiere que la mayoría de las regiones cromosómicas son esenciales para la viabilidad normal y que la eliminación completa de de cualquier segmento del genoma resulta deletérea. Incluso los organismos heterocigóticos para una deleción multigénica. Éstos, pueden también, no sobrevivir.

Apariciones de bucles de deleción: Si se examinan los cromosomas meióticos de un individuo portador de una deleción en heterocigosis, la región de la deleción puede localizarse por la ausencia de apareamiento con el segmento correspondiente del cromosoma homólogo normal, dando lugar así a un bucle de deleción. En los insectos dípteros, los bucles de deleción se detectan en los cromosomas politénicos, en los que los cromosomas homólogos están fusionados.

Aparición de fenotipos únicos: Un buen ejemplo es la deleción de una pequeña región cromosómica específica del genoma de Drosophila. Cuando uno de los homólogos es portador de la deleción la mosca presenta un fenotipo característico que se manifiesta en forma de muesca en el ala, por lo que, en este sentido, la deleción es dominante. Dicha deleción es letal en homocigosis y, por tanto se comporta como recesiva respecto a la letalidad. La dominancia fenotípica que presentan ciertas deleciones puede deberse a que una de las roturas cromosómicas se haya producido en un gen que, al quedar interrumpido, se comportará como una mutación dominante.

Reducción de la frecuencia de recombinación: Las RF entre los genes que flanquean la deleción son menores que en los cruzamientos control. Intuitivamente esto tiene sentido ya que parte de la región contiene una zona no apareada. Que no puede participar pues en entrecruzamientos.

Pseudodominancia: A veces, la deleción de un segmento en uno de los homólogos da lugar a la expresión fenotípica inesperada de los alelos recesivos presentes en el cromosoma homólogo normal. Así pues:

Por tanto el fenotipo es: ( a+ b c d+ e+ f+ )

En este caso, pues, no se espera la expresión fenotípica de ninguno de los seis alelos recesivos; no obstante, si b y c se expresaran, esto significaría que en el otro homólogo se habría producido la pérdida de un segmento que cubre los loci b+ y c+. Como en estos casos parece que los alelos recesivos se comportan como dominantes, esta situación se denomina pseudodominancia.

Letalidad recesiva y la imposibilidad de reversión: Así pues en muchos organismos existen, por todo el genoma, mutaciones letales recesivas y otras mutaciones deletéreas. Los alelos recesivos no se expresan cuando están enmascarados por los alelos silvestres presentes en el homólogo. Sin embargo una deleción puede desenmascararlos permitiendo así su expresión fenotípica.

2.2 Hibridación in situ y deleciones:

Los genetistas han cartografiado genes humanos a partir de deleciones, empleando una técnica molecular denominada hibridación in situ. De esta forma si se ha aislado un gen de interés u otro fragmento cromosómico utilizando tecnología molecular moderna pueden marcarse con radioactividad o con un producto químico, y añadirse después una preparación de cromosomas para su observación al microscopio. En esta situación el ADN marcado reconoce y se une físicamente, por emparejamiento de bases, a su equivalente en el cromosoma; y su presencia se manifiesta como una mancha de radioactividad o tinción. Así pues si una deleción ocupa un locus en cuestión éste no aparecerá mediante ninguna señal cuando el ensayo se realice con un cromosoma portador de alguna deleción y esto es debido a que la región de la hibridación no está presente.

2.3 Trastornos provocados por deleciones:

Las deleciones de regiones concretas de los cromosomas humanos provocan síndromes con anormalidades fenotípicas únicas. Son ejemplos:

• Síndrome cri du chat :

O el vulgarmente llamado “enfermedad del maullido de gato” que es debido a la heterocigosis para una deleción del extremo del brazo corto del cromosoma 5. Se denomina p al brazo corto del cromosoma y q al brazo largo del mismo. El rasgo más peculiar de este síndrome, y que le da nombre, es el sonido característico del llanto de los niños afectados por esta deleción, similar al maullido de gato. También se presenta microcefalea y rostro ancho en forma de luna llena. Incluyendo también retraso mental como los síndromes debidos a otras delelciones.

3. Duplicación.

Los procesos de mutación cromosómica producen a veces una copia extra de alguna región cromosómica. Considerando un organismo haploide, que tiene una única dotación cromosómica, es fácil ver por qué una duplicación tiene esta denominación: la región está ahora presente dos veces. Las regiones duplicadas pueden estar situadas una junto a otra, o bien en una posición normal y la otra en un lugar distinto del mismo cromosoma o incluso en un cromosoma distinto.

En un organismo diploide, la dotación cromosómica que contiene la duplicación aparece generalmente junto a una dotación normal. Por lo tanto, las células de este organismo heterocigótico para la duplicación tendrán tres copias de la región en cuestión, aunque se sigue hablando de duplicación por que son portadores del producto de un solo hecho de duplicación.

La estructura concreta que se forma depende del tipo de duplicación. Así pues, sólo consideraremos duplicaciones adyacentes:

• Duplicación en tándem :

• Duplicación invertida :

La región extra de una duplicación puede sufrir mutaciones génicas ya que la otra copia aporta las funciones básicas necesarias de la región. La mutación de la región extra proporciona una oportunidad para la divergencia funcional de los genes duplicados, lo cual puede resultar ventajoso para la evolución genómica. De hecho, en situaciones en las que se pueden comparar productos génicos distintos que presentan funciones relacionadas, tales como las globinas.

Por tanto las duplicaciones aportan material genético adicional capaz de evolucionar hacia nuevas funciones.

3.1 Trastornos provocados por duplicaciones:

Como ocurre en algunas deleciones, las duplicaciones de ciertas regiones pueden producir fenotipos concretos y comportarse como mutaciones génicas.

• Reducción de las facetas de los ojos en Drosophila:

En Drosophila la mutación dominante (Bar) produce un ojo rasgado en lugar del ojo ovalado normal. Este efecto se debe a una disminución en el número de facetas de los ojos. El estudio citológico de los cromosomas politénicos reveló que el fenotipo (Bar) se debe a una duplicación en tándem de la región cromosómica 16A. La duplicación se genera, probablemente, por un entrecruzamiento asimétrico durante la meiosis, como se muestra a continuación:

4. Inversión.

Si se producen dos roturas en un cromosoma, la región entre ellas gira, a veces, 180 grados antes de que se produzca la reunión con los dos extremos. Esto crea una mutación denominada inversión. A diferencia de las deleciones y las duplicaciones, las inversiones no suponen un cambio en la cantidad total de material genético, por lo que generalmente son viables y no dan lugar a anormalidad fenotípica alguna. En algunos casos, una de las roturas se produce en un gen esencial, y entonces el sitio de ruptura actúa como una mutación génica letal ligada a la inversión. En tal caso no puede haber hemicigosis para la inversión. Sin embargo muchas inversiones sí se presentan en homocigosis.

También se detectan inversiones en los organismos haploides y, en estos casos, es obvio que el sitio de ruptura no puede estar situado en una región esencial.

La mayoría de los análisis utilizan inversiones en heterocigosis (diploides en los cuales un cromosoma posee la secuencia normal y el otro lleva la inversión). EN organismos de este tipo, la observación de la meiosis al microscopio muestra el lugar que ocupa el segmento invertido, puesto que un cromosoma presenta un giro de extremos de la inversión, formando un bucle, para aparearse con el otro cromosoma que no ha girado. La pareja de homólogos forma así un bucle de inversión.

La posición del centrómero en relación al segmento invertido determina el comportamiento genético del cromosoma:

• Inversión paracéntrica: Si el centrómero no está incluido en la inversión.

• Inversión pericéntrica: Se produce si la inversión contiene el centrómero.

4.1 Productos de recombinación de regiones invertidas:

• Productos en el entrecruzamiento dentro del bucle de inversiones paracéntricas:

Un entrecruzamiento en el bucle de inversión produce la conexión de los centrómeros homólogos por medio de un puente dicéntrico y, además genera un fragmento acéntrico (fragmento sin centrómero). De este modo cuando los cromosomas se separan en la anafase I, los centrómeros permancen unidos por el puente. Esto hace que los centrómeros se orienten de tal modo que las cromátidas que no han intervenido en la recombinación sean las que quedan más separadas. El fragmento acéntrico no puede alinearse ni migrar y por lo tanto se pierde. Finalmente la tensión rompe el puente dando lugar a dos cromosomas con deleciones terminales. Los gametos portadores de estas deleciones no son viables y, aunque lo fueran, los cigotos formados serían inviables.

Por lo tanto, un hecho de entrecruzamiento, que normalmente produce la clase de productos meióticos recombinantes, genera en su lugar productos letales. El resultado total es una reducción de las RF. De hecho, la RF para los genes incluidos en la inversión es cero y la RF entre genes situados a ambos lados de la inversión, se reduce en concordancia con el tamaño relativo de la misma.

• Productos en el entrecruzamiento dentro del bucle de inversiones pericéntricas:

Aunque por causas distintas, el efecto genético neto de una inversión pericéntrica es el mismo que el de una inversión paracéntrica puesto que no se recuperan los productos recombinantes. En una inversión pericéntrica, debido a que los centrómeros están incluidos en la región invertida, la separación de los cromosomas recombinante ocurre de una forma norma, sin la creación de un puente. Sin embargo, el entrecruzamiento produce cromátidas que contienen una duplicación y una deleción de partes distintas del cromosoma. En este caso si ocurre la fecundación de un núcleo portador del cromosoma recombinante el cigoto muere debido al desequilibrio génico producido.

De nuevo el resultado es la recuperación selectiva de los cromosomas no recombinantes en los descendientes viables.

5. Translocación.

Cuando dos cromosomas no homólogos sufren una mutación por intercambio de segmentos, las reorganizaciones cromosómicas resultantes se denominan translocaciones. Consideraremos las translocaciones recíprocas puesto que son las más comunes. Así pues un segmento de un cromosoma se intercambia con otro de un cromosoma no homólogo, de modo que se producen simultáneamente dos cromosomas portadores de una translocación. El intercambio de regiones cromosómicas entre cromosomas no homólogos establece nuevas relaciones de ligamiento. Estos nuevos ligamientos se ponen de manifiesto cuando los cromosomas translocados son homocigóticos y, como veremos, incluso si son heterocigóticos. Además las translocaciones pueden alterar el tamaño de un cromosoma así como la posición del centrómero.

5.1 Consecuencias citológicas y genéticas de las translocaciones:

Los efectos son importantes en los heterocigotos portadores de cromosomas normales y translocados. De nuevo, la tendencia de las regiones homólogas a aparearse determina una configuración característica durante la sinapsis de los cromosomas en la meiosis:

Segregación adyacente	Productos	Viabilidad
Arriba T1 + N2 Abajo T2 + N1	Duplicación del segmento naranja translocado y deleción del amarillo. Duplicación del segmento amarillo translocado y deleción del púrpura.	A menudo inviables.
Segregación alternada	Productos	Viabilidad
Arriba T1 + T2 Abajo N1 + N2	Genotipo translocado completo. Normal	Ambos completos y viables.

Existe otra posibilidad que es la segregación adyacente 2, en la que los centrómeros homólgos migran al mismo polo, aunque esto ocurre generalmente con una frecuencia muy baja. Pero ya que las segregaciones adyacentes 1 y alternadas son igualmente frecuentes, aproximadamente la mitad de los gametos será incapaz de contribuir a la siguiente generación, condición que se reconoce como semiesterilidad. La semiesterilidad es una característica importante de los heterocigotos parauna translocación. Sin embargo, la semiesterilidad se define de forma diferente en plantas y animales.

En las plantas, el 50% de los productos meióticos de una segregación adyacente tipo I, desequilibrados, abortan normalmente en el estado de gameto. En los animales, sin embargo, los productos meióticos con la duplicación-deleción son viables como gametos pero letales en el cigoto.

Deberíamos recordar que los heterocigotos para otras reorganizaciones pueden mostrar una cierta reducción de la fertilidad; pero la reducción exacta al 50% de lo gametos o cigotos viables constituye, normalmente, un diagnóstico fiable de la presencia de una translocación. Aunque también podemos identificar a éstas por el aparente ligamiento de genes que sabemos que están situados en cromosomas distintos.

5.2 Transtornos provocados por translocaciones:

En la especie humana, las translocaciones se presentan siempre en heterocigosis

• Síndrome de Down:

Es el conjunto de anomalías por la presencia del cromosoma 21 extra que no se separó de su homólogo en la meiosis. Este tipo común de síndrome de Down (que constituye el 95% de todos los casos) es esporádico y no presenta recurrencia dentro de la familia. Sin embargo existe otro tipo de síndrome de Down debido a una clase especial de translocación denominada translocación Robertsoniana, la cuál sí presenta recurrencia e la familia. Este tipo de translocación combina los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos. Inicialmente también se forma un cromosoma pequeño compuesto por los dos brazos cortos; sin embargo, este cromosoma generalmente no está presente. EL material genético de los brazos cortos no es esencial ya que su pérdida no tiene ningún efecto fenotípico pero la translocación responsable de este sñindrome se origina por la fusión entre los cromosomas 14 y 21.

TEMA 7: Mutaciones cromosómicas II : Cambios en el número de cromosomas.

Los organismos con dotaciones cromosómicas múltiples (poliploides) suelen ser más grandes que los organismos diploides, aunque anomalías en el apareamiento meiótico de los cromosomas en estos organismos poliploides pueden producir esterilidad.

Aunque también debemos saber que un número par de dotaciones cromosómicas poliploides es más probable que resulte fértil. En esta condición las proporciones de segregación para cada locus individual difieren de las de los diploides.

El cruzamiento entre dos especies diferentes y la duplicación subsiguiente del número de cromosomas en el híbrido producen una clase especial de poliploide fértil interespecífico.

Generalmente las variables que han ganado o perdido un cromosoma se originan por falta de disyunción (segregación cromosómica anormal en meiosis o mitosis). Por lo tanto tales variantes tienden a ser estériles y manifiestan anomalías atribuibles al desequilibrio génico. Pero cuando son fértiles estas variantes presentan proporciones anormales de segregación génica únicamente para el cromosoma implicado.

1. Euploidía anormal.

El número de cromosomas que constituye una dotación básica se denomina número monoploide (x). Los organismos que contienen múltiplos del número monoploide de cromosomas se denominan euploides. Anteriormente comentamos que los eucariotas suelen tener una dotación cromosómica (haploides) o dos (diploides). Haploides y diploides son, pues, casos de euploidía normal. Los euploides que presentan más de dos dotaciones cromosómicas se denominan poliploides. Deacuerdo con esto: 1x es monoploide, 2x diploide y los tipos tipos poliploides son triploides (3x), tetraploides (4x)…

Los poliploides surgen de forma natural como mutaciones cromosómicas espotáneas y, como tales, deben considerarse anomalías ya que difieren de la norma anterior. Sin embargo muchas especies de plantas se han beneficiado de la poliploidia, por lo que la evolución evidentemente se ha beneficiado.

El número haploide (n), que ya hemos utilizado en numerosas ocasiones, se refiere estrictamente al número de cromosomas de los gametos. En la mayoría de los animales, o en muchas plantas con las que estamos familiarizados, el número haploide y el número monoploide es el mismo. De esta forma (n ó x) o (2n ó 2x) se utilizan indistintamente. Sin embargo, en ciertas plantas como el trigo actual, n y x son diferentes:

El trigo tiene 42 cromosomas, pero un estudio detallado

R. Homóloga

R. Diferencial