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ANTAGONISTAS DEL CALCIO

La mayor parte de los medicamentos de este grupo fueron desarrollados y comercializados como vasodilatadores de distinto tipo: coronarios, cerebrales o periféricos. La agrupación dentro de la categoría de antagonistas del calcio ha sido posterior y se debe al descubrimiento de que sus variadas acciones tienen un mecanismo farmacológico común. En efecto, todos los medicamentos de este grupo comparten las características siguientes:

La acción farmacológica se debe a la inhibición de la entrada de calcio en las células a través de los llamados “canales lentos”. El movimiento de calcio es importante en el proceso de contracción muscular y en la transmisión del impulso nervioso.
Aunque se conocen tres tipos diferentes de canales de calcio, todos los medicamentos del grupo actuan sobre el mismo (el llamado “canal L”). De hecho tienen diferentes puntos de ligazón a la misma proteína receptora.
La mayoría de los fármacos interfieren los “canales lentos de calcio” a dosis que no tienen efecto en los “canales rápidos de sodio”. Son por tanto inhibidores muy selectivos del calcio.
Muestran una especificidad notable y no bien comprendida hacia ciertos tejidos. No actúan sobre el músculo esquelético a pesar de ser el tejido de mayor concentración de receptores de Ca del organismo. Su acción se limita a la musculatura lisa arterial (coronaria, cerebral o periférica) miocardio y fibras conductoras del impulso cardíaco. Los distintos medicamentos varían en su afinidad hacia cada uno de estos sustratos y ello es el condicionante principal de sus aplicaciones terapéuticas.

Todo lo cual da como resultado un grupo de medicamentos muy heterogéneo cuya notable especificidad (hacia ciertos tipos de tejido y un tipo de canal) hace que tengan muchos menos efectos colaterales de lo que podría esperarse de un inhibidor del trasporte de ión calcio.

Es por consiguiente difícil el estudio sistemático. Citaremos por ser muy ilustrativa la clasificación de Fleckenstein, basada en la capacidad de inhibición de la entrada de Ca++ en las células. El grupo A (90-100% de inhibición) está formado por el verapamilo, el diltiazem y las dihidropiridinas.

En el grupo B (50-70% de inhibición) están la cinarizina, la flunarizina, la prenilamina o el bepridilo. Hay un grupo C donde la inhibición del calcio es vestigial y sin aplicación terapéutica y donde podrían incluirse el propranolol, la fenitoína o la indometacina, que tienen como es sabido otras propiedades farmacológicas útiles.

Vamos a adoptar como más útil a efectos de selección de medicamentos la clasificación de Singh, que se basa en la presencia o ausencia de acción sobre la conducción cardíaca y en si bloquean o no los canales de sodio.

La tabla I recoge todos los antagonistas de Ca comercializados en nuestro país, clasificados según estos criterios. Como puede comprobarse en la mencionada tabla, los medicamentos que suelen identificarse propiamente como antagonistas de calcio son los que pertenecen al grupo A de la clasificación de Fleckenstein o a los tipos 1 y 2 de la de Singh. Los fármacos del tipo 3 tienen un empleo amplio y controvertido como vasodilatadores periféricos y se usan también en jaqueca y como preventivos del mareo cinético. Los del tipo 4 son vasodilatadores coronarios de poco interés.

El criterio diferenciador más importante entre los antagonistas del calcio es la acción sobre la conducción cardíaca. Va a condicionar si el medicamento puede usarse o no en arritmias, el perfil de efectos secundarios y la posibilidad de terapia combinada con beta-bloqueantes (la braquicardia puede ser aditiva).

TABLA I. CLASIFICACION DE LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO

TIPO	DESCRIPCION	MEDICAMENTOS
Tipo 1	Acción exclusiva sobre canales de Ca. Acción “in vitro” e “in vivo” sobre la conducción cardíaca, prolongando la conducción AV y el período refractario.	Fenilalquilaminas: Verapamilo Benzotiazepinas: Diltiazem
Tipo 2	Acción exclusiva sobre canales de Ca. Acción “in vitro”, pero no “in vivo”, sobre la conducción cardíaca	Dihidropiridinas: Amlodipina Felodipina Isradipina Lacidipina Lercanidipina Nifedipina Nicardipina Nisoldipina Nitrendipina Nimodipina
Tipo 3	Acción exclusiva sobre canales de Ca. Sin acción sobre la conducción cardíaca, ni “in vitro” ni “in vivo”.	Cinarizina Flunarizina
Tipo 4	Actúan también sobre canales de Na. Propiedades electrofisiológicas complejas	Lidoflazina

Con riesgo de simplificar en exceso, puede describirse la situación como sigue: el verapamilo tiene acción depresora marcada de la conducción nodal, la contractibilidad y el ritmo cardíaco. La acción vasodilatadora periférica es relativamente menor.

Las dihidropiridinas se caracterizan por intensa vasodilatación periférica y escasa acción cardíaca: la más prominente es taquicardia, que no es efecto directo sino secundario a la vasodilatación.

El diltiazem tiene propiedades intermedias entre el verapamilo y las dihidropiridinas.

Un criterio secundario de diferenciación es la distinta afinidad hacio los tejidos. La nimodipina tiene una acción vasodilatadora cerebral mucho más potente que el resto de las dihidropiridinas, y se usa exclusivamente en cuadros vasculares cerebrales. Aparte de ella, es posible que existan diferencias de actividad entre los antagonistas del calcio hacia otras regiones de la vasculatura periférica, pero no son lo bastante prominentes o bien conocidas como para permitir recomendaciones en cuanto a uso clínico.

Un último criterio es la duración de la acción. Algunos medicamentos como la lacidipina o la amlodipina pueden administrarse en dosis única diaria. Sin embaro son frecuentes los preparados de liberación retardada de los otros antagonistas del calcio, por lo que es una propiedad sin demasiada importancia práctica.

Antagonistas del calcio y diabetes

Parece aconsejable en principio evitar los antagonistas del calcio en los diabéticos hipertensos, usando preferentemente inhibidores de la ECA. Esto es debido a que, en comparación con otros tratamientos antihipertensivos, los riesgos relativos de eventos cardiovasculares o muerte asociados con el uso de antagonistas del calcio es de 2 a 7 entre los pacientes hipertensos con diabetes. Se ha sugerido la existencia de cambios en la composición de las membranas celulares en los pacientes diabéticos que conducen a un incremento de la ligazón de los fármacos lipofílicos (como la mayoría de los antagonistas del calcio), haciendo a estos pacientes más vulnerables a los efectos adversos de altas dosis de antagonistas del calcio.

TABLA II. INDICACIONES DE LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO

INDICACION	COMENTARIO
Hipertensión	La eficacia antihipertensiva de todos los antagonistas del calcio es idéntica si se comparan entre sí, y es del mismo orden que la de los diuréticos, beta-bloqueantes o antagonistas de la ACE. La selección debe hacerse por criterios secundarios como presencia o ausencia de efectos cardíacos o número de administraciones diarias. En pacientes con corazón normal pueden ser más aceptables el verapamilo o el diltiazem, porque la incidencia global de efectos adversos suele ser menor que el de las dihidropiridinas. En caso de insuficiencia cardíaca o dificultades de conducción AV, o si se contempla una terapia combinada con betabloqueantes, es conveniente usar dihidropiridinas, y especialmente las más selectivas hacia la musculatura vascular como la nicardipina, la nitrendipina, la amlodipina o la felodipina. Las dihidropiridinas más recientes permiten el control tensional con una o dos tomas diarias, pero no son superiores en este aspecto a los preparados retardados de verapamilo o nifedipina que existen en el mercado. En cualquier caso los preparados retardados o de semivida larga son preferibles a los de liberación rápida, porque se han publicado estudios epidemiológicos que relacionan estos últimos con aumento de riesgo de infarto de miocardio o hemorragia digestiva.
Angina de pecho	Los antagonistas de calcio son el tratamiento de elección en angina vasoespástica y tienen igual eficacia que los betabloqueantes como preventivos en angina de esfuerzo. En régimen monoterápico, sin otras circunstancias de riesgo cardíaco, el verapamilo es posiblemente la mejor elección porque la bradicardia inducida por el fármaco contribuye a reducir el trabajo cardíaco. La potente acción vasodilatadora de las dihidropiridinas es perfectamente aprovechable, pero en los comienzos del tratamiento da lugar a taquicardia refleja y a veces a precipitación de dolor anginoso. La nitrendipina es menos selectiva hacia arterias coronarias que otras dihidropiridinas. El diltiazem tiene efectos intermedios entre el verapamilo y las dihidropiridinas y es también una alternativa válida. Bajo un punto de vista teórico la acción de los antagonistas del calcio es complementaria a la de los beta-bloqueantes. Se han hecho varios estudios sobre terapia combinada en angina. La impresión general es que los efectos son sólo parcialmente aditivos y la terapia combinada aporta poco a pacientes que responden bien a uno de los medicamentos. Por tanto la asociación de beta-bloqueantes con antogonistas del calcio debe reservarse a casos refractarios a la terapia con cada uno por separado. Las propiedades depresoras de la conducción cardíaca del verapamilo potencian la de los beta-bloqueantes y se produce con cierta frecuncia bradicardia excesiva, hipotensión o insuficiencia cardíaca. El fenómeno ocurre también, aunque de forma menos marcada, con el diltiazem. Las dihidropiridinas parecen la mejor elección en el tratamiento combinado porque la taquicardia tiende a ser contrarrestada por el beta-bloqueante. El diltiazem es por lo general casi tan bien tolerado en combinación como en monoterapia y puede ser la segunda elección. El verapamilo debe ensayarse en casos donde otras combinaciones hayan fracasado.
*Arritmias* *Supraventricul*ares	El verapamilo y el diltiazem son los únicos medicamentos que tienen utilidad en esta indicación. El efecto de las dihidropiridinas sobre la conducción AV es muy inferior o inexistente.
Infarto de miocardio	Los ensayos hechos con nifedipina y verapamilo no han mostrado diferencias significativas frente a placebo ni en disminución de mortalidad ni de eventos cardiovasculares no mortales. En algunos casos el efecto ha sido perjudicial: los ensayos han mostrado una tendencia a agravar la insuficiencia miocárdiaca (ver recuadro de ADVERTENCIA). El diltiazem es el único antagonista del calcio que parece tener efectos beneficiosos en protección secundaria a infarto en ciertos subgrupos de pacientes (infartos que no presenten modificación de la onda Q, sin disfunción ventricular izquierda) pero no en otros, por lo cual la selección de pacientes tiene mayor importancia que en otros tratamientos postinfarto. En consecuencia los antagonistas del calcio no suelen considerarse de elección en este tipo de tratamientos.
Hemorragia cerebral	Los antagonistas del Calcio no tienen efecto en las consecuencias de la propia hemorragia, pero la nimodipina puede disminuir de forma significativa las secuelas neurológicas graves o episodios mortales derivados del vasoespasmo cerebral que frecuentemente sigue al episodio hemorrágico. La administración debe comenzar, según datos actuales, antes de las 96 horas de la hemorragia y continuar durante dos a tres semanas.
Migraña	La mayoría de los medicamentos del grupo consiguen una reducción del orden del 50% en la frecuencia de ataques migrañosos, pero sólo la flunarizina y la nimodipina presentan la suficiente selectividad hacia la vasculatura cerebral para conseguir el efecto sin vasodilatación periférica significativa. Con verapamilo se obtiene eficacia parecida con mayores efectos secundarios y con nifedipina la relación eficacia/efectos adversos es aún mas desfavorable. Por motivos económicos la flunarizina parece el medicamento de elección, ya que la nimodipina no está autorizada en España para esta indicación. El efecto preventivo puede tardar hasta dos meses en manifestarse.
*Enfermedad de Raynaud*	Los antagonistas del calcio son el grupo de medicamentos mejor estudiados en esta enfermedad, y su eficacia está demostrada en cuadros espásticos, siendo menos útiles en los obstructivos. La nifedipina, como el vasodilatador periférico más potente del grupo, es el fármaco más ensayado y claramente el de elección. Las cefaleas consecuencia de la vasodilatación cerebral es un posible efecto secundario limitativo de dosis.
*Aterosclerosis*	Experimentación animal y algunos ensayos clínicos indican que los antagonistas de Ca pueden retrasar el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. El mecanismo no es bien conocido, pero parece una propiedad general de todo el grupo. Se están haciendo ensayos clínicos bien controlados, pero los resultados publicados no son concluyentes. Los estudios siguen en curso, pero sobre la base de la experimentación actual no puede recomendarse el uso de antagonistas de calcio como preventivo de aterosclerosis.
Hipertensión pulmonar idiopática	Dosis muy altas de diltiazem o nifedipina tiene acción significativa en algunos pacientes en términos de alivio de la sintomatología y prolongación de la supervivencia, pero otros muchos pacientes no responden al tratamiento.

ANTIARRÍTMICOS

Los antiarrítmicos constituyen un grupo muy heterogéneo en sus características químicas y farmacológicas, aunque tienen todos en común dificultar la transmisión del impulso eléctrico que provoca la contracción miocárdica.

Se han hecho muchos intentos de clasificación. Una de las clasificaciones más utilizadas es la de Vaugham-Williams, que se basa en las propiedades electrofisiológicas. Su popularidad se debe a que permite identificar fácilmente, a nivel experimental, las características del fármaco. Esto es muy útil en la investigación de nuevos compuestos, porque una vez clasificados puede predecirse gran parte de su comportamiento. Por eso los nuevos antiarrítmicos aparecen en el mercado etiquetados como de clase Ib, clase IV, etc., como un dato importante procedente de la investigación. Sin embargo, aparte de algunas omisiones notables como no incluir a los digitálicos, la clasificación de Vaugham-Williams comparte con todas las demás el serio inconveniente de que no se puede aplicar directamente a la selección del antiarrítmico más adecuado para cada situación clínica. Aunque es corriente encontrar escrito que el tratamiento racional de las arritmias requiere del conocimiento preciso de su naturaleza, así como de las propiedades fisiológicas y farmacocinéticas de los medicamentos disponibles para corregirlas, es mucho más cierto que la elección de antiarrítmicos tiene todavía mucho de empírica. Las razones son por un lado que ni las arritmias suelen tener una causa única ni los antiarrítmicos un único modo de acción. Por otro lado el efecto de los antiarrítmicos por lo general depende del funcionamiento del corazón. Por ello, al modificar los parámetros mecánicos y electrofisiológicos cardíacos los medicamentos están en cierta forma variando su propio comportamiento.

La Tabla I recoge los antiarrítmicos comercializados en España que cuentan con buena documentación y experiencia clínica, clasificados según los criterios de Vaugham-Williams.

La Tabla II contiene terapias recomendadas para distintos tipos de arritmias. Se trata de una guía puramente farmacológica que omite tratamientos como la cardioversión que en bastantes casos puede ser de elección.

En ensayo CAST y otros estudios que le señalan que las propiedades proarrítmicas de los medicamentos puede resultar en aumento de mortalidad han contribuido a atemperar el entusiasmo por tratar trastornos del ritmo no sintomáticos.

El criterio prevalente hoy es que la terapia antiarrítmica debe limitarse a casos donde esté claro el beneficio para el paciente.

TABLA I. PRINCIPALES ANTIARRITMICOS

MEDICAMENTOS					COMENTARIOS
CLASE I: Estabilizantes de la membrana por bloqueo de canales de sodio. Se dividen en tres subclases según el efecto sobre el potencial de acción: *Clase I*a: Retrasan la repolarización. Alargan la duración del potencial de acción.
Quinidina			La quinidina fue el primer medicamento que se usó como antiarrítmico y sigue conservando su vigencia. Aumenta el umbral de excitabilidad y alarga el período refractario en la mayoría de los tejidos. Deprime la automaticidad en puntos ectópicos, pero no suele afectar la función del nodo sinusal. El alargamiento del potencial de acción es más prominente a ritmos bajos. A dosis terapéuticas alarga el intervalo QT, como promedio en un 25%, pero el efecto es muy variable y en un 3-8% de los pacientes se produce un alargamiento excesivo que puede conducir a un cuadro de torsades de pointes. Aparte de esto los efectos adversos mas frecuentes son diarrea y náuseas. Puede aparecer ocasionalmente un cuadro de cinconismo. Se usa sobre todo por vía oral, la parenteral (no disponible en España) causa hipotensión pronunciada. Las indicaciones usuales son mantener el ritmo normal en cuadros de fibrilación o aleteo auricular, prevenir la recurrencia de taquicardia o fibrilación ventriculares y profilaxis de taquicardias de reentrada en el nodo AV.
Procainamida			Propiedades electrofisiológicas y aplicaciones terapéticas semejantes a las de la quinidina. En tratamiento de corta duración tiene ventajas sobre la quinidina: por vía oral la acción es más rápida y la tolerancia gástrica es mejor. Por vía IV produce menos hipotensión Sin embargo, en tratamientos de larga duración, la corta vida media se traduce en una administración incómoda cada 3-6 horas (salvo que se usen preparados retard no comercializados en España) y la mayoría de los pacientes desarrollan títulos altos de anticuerpos antinucleares circulantes. Un 15% o más terminan evidenciando sintomatología de lupus, reversible con la suspensión del tratamiento. Por este motivo muchos clínicos prefieren usar quinidina para terapia crónica.
Ajmalina Prajmalio			La ajmalina es un alcaloide natural procedente de la Rawlfia serpentina que sólo es activo por vía parenteral y tiene duración de acción bastante corta. El prajmalio bitartrato es un derivado semisintético administrable por vía oral. La utilidad terapéutica de estos fármacos es limitada porque producen con frecuencia bloqueo de la conducción AV, además de otros efectos adversos de tipo neurológico y hematológico. La ajmalina se ha usado en el síndrome de Wolff-Parkinson- White, pero es prudente reservarla para casos que no respondan a otros antiarrítmicos.
*Clase Ib: Aceleran la repolarización. Acortan la duración del potencial de acción.*
Lidocaína	Deprime la automaticidad y acorta la duración del período refractario en el sistema His-Purkinje y en los ventrículos. La acción en tejido auricular es muy escasa, salvo caso de hipoxia. La eliminación es muy rápida y se usa por ello exclusivamente por vía IV para tratamiento de arritmias ventriculares.
Mexiletina	Las propiedades electrofisiológicas son semejantes a las de la lidocaína pero es activa por vía oral. El inconveniente principal es una incidencia alta de efectos secundarios gastrointestinales y del SNC, dependientes de dosis. Se suele usar en terapia combinada con fármacos de las clase Ia o II, para reducir la dosis.
Fenitoína	Con efectos parecidos a la lidocaína, tiene además la particularidad de facilitar la conducción en el nodo AV. La farmacocinética es complicada, con unión alta a proteínas plasmáticas (poco adecuado para cuadros agudos) y extenso metabolismo hepático por un mecanismo saturable, que obliga a tener cuidado en la dosificación. Se usa en cuadros de intoxicación que producen bloqueo de la conducción AV (digitálicos o antidepresivos tricíclicos) y en casos refractarios de arritmias ventriculares.
Aprindina	La aprindina puede ser útil en casos de taquicardia ventricular recurrente, pero no suele figurar entre las recomendaciones para el tratamiento de arritmias por dos inconvenientes: 1>La acción tarda varios días en manifestarse. 2>Tiene un margen terapéutico muy estrecho. Los efectos neurológicos son frecuentes.
*Clase Ic: Sin efectos sobre la repolarización. No modifican el potencial de acción.*
Propafenona			Retrasa la conducción en los tejidos de respuesta rápida en aurículas, ventrículos, nodo AV y sistema His-Purkinje. Alarga los intervalos PR y QRS. Tiene aplicación en muchos tipos de arritmias supraventriculares y ventriculares. Las arritmias auriculares suelen responder mejor que las ventriculares, que en ciertos casos pueden agravarse. Tiene efecto inótropo negativo y puede empeorar cuadros de insuficiencia cardíaca congestiva.
Flecainida			La flecainida produce un bloqueo muy prolongado de los canales de sodio. La acción es parecida a la de la propafenona y particularmente notable en el sistema His-Purkinje. Alarga los intervalos PR, QRS y QT, pero no produce torsade de pointes. El medicamento tiene pocos efectos secundarios no cardíacos, pero ha sido asociado con un efecto proarrítmico que puede agravar arritmias ventriculares y aumentar la mortalidad. Se usa sobre todo en cuadros supraventriculares incluyendo el síndrome de Wolff-Parkinson-White. En arritmias ventriculares parece prudente limitar su uso a casos severos donde el riesgo esté justificado.
CLASE II: Bloquean la acción cardíaca de las catecolaminas.
Betabloqueantes adrenérgicos				Aunque algunos betabloqueantes tienen acción estabilizante de membrana (acción de CLASE I) usualmente se produce a dosis superiores a las terapéuticas. El efecto cardíaco es por tanto casi exclusivamente debido a bloqueo adrenérgico, salvo el sotalol, que tiene además una acción antiarrítmica de CLASE III (prolongación del período refractario) aprovechable terapéuticamente. Los efectos son reducción del ritmo y la contractibilidad miocárdica y disminución de la conducción en el nodo AV (aditiva a la de los digitálicos y base del tratamiento combinado). Los beta-bloqueantes están indicados en arritmias inducidas o agravadas por exceso de catecolaminas, en arritmias supraventriculares (aleteo y fibrilación auricular, taquicardia sinusal) y ciertos cuadros venticulares. El esmolol es considerado como agente de elección en taquiarritmias supraventriculares producidas en cirugía, especialmente si ésta es de naturaleza cardíaca.
*CLASE III: Alargar la duración del potencial de acción (usualmente bloqueando los canales de potasio).*
Amiodarona		Usada inicialmente como antianginoso y reconvertido a antiarrítmico, la amiodarona tiene una farmacología compleja que se refleja tanto en la acción terapéutica como sus efectos adversos. Es un medicamento muy lipófilo, que darda semanas en eliminarse. Esta característica tiene dos consecuencias: 1>Por vía oral necesita una dosis de carga y los efectos no son evidentes hasta pasadas varias semanas. Se usa principalmente como tratamiento de mantenimiento, bastante menos en casos agudos. 2>Si aparecen efectos adversos, tardan mucho tiempo en resolverse por suspensión de la medicación. La acción cardíaca más prominente por vía IV es la prolongación del período refractario y disminución en la conducción en el nodo AV. En administración crónica oral la prolongación del período refractario se produce en prácticamente todo el tejido cardíaco. También disminuye el ritmo nodal y es un supresor potente de la automaticidad anormal. Es un antiarrítmico altamente efectivo cuyo principal inconveniente es un toxicidad elevada. La incidencia de efectos adversos es baja al principio pero aumenta con la duración del tratamiento, y parece relacionada con la dosis total administrada. El cuadro más grave es fibrosis pulmonar, pero la gama es variada. En un 10-15% de los pacientes debe suspenderse el tratamiento por causas iatrogénicas. La amiodarona se considera un fármaco de último recurso. Se utiliza fundamentalmente en cuadros refractarios a otros antiarrítmicos mas manejables.
CLASE IV: bloquean los canales de calcio.
Antagonistas del calcio: Verapamilo Diltiazem			La acción antagonista del calcio se manifiesta sobre todo en los nodos sinusal y atrio-ventricular, siendo la más prominente el retraso de la conducción AV. No afectan apenas a la conducción por canales accesorios. Se usan en arritmias supraventriculares, sobre todo del tipo de reentrada.
OTROS
Adenosina	Un fármaco tradicional que ha sido redescubierto, la adenosina es un metabolito del ATP (que tiene la misma acción antiarrítmica y a veces se ha usado como sustituto). La acción se ejerce a través de receptores específicos de adenosina. Los efectos en administración IV son la disminución del ritmo sinusal, el aumento del período refractario en el nodo AV y el retraso de la velocidad de conducción en dicho nodo. Se metaboliza muy rápidamente (requiere la administración en bolo IV rápido) y los efectos adversos son por tanto de corta duración. La asístole transitoria (menos de 5 segundos) es bastante usual. El uso principal es la terminación de arritmias auriculares por reentrada en el nodo AV.
Digitálicos	La acción cardíaca de los digitálicos es múltiple. A efectos antiarrítmicos la más prominente es una acción indirecta de retraso de la conducción AV por estimulación vagal. Las aplicaciones más importantes son la terminación de arritmias de reentrada que involucren el nodo AV y el control de la respuesta ventricular a la fibrilación auricular. Un problema de los digitálicos es que la sobredosificación puede producir arritmias.

TABLA II. TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE ARRITMIAS

TIPO DE ARRITMIA	TRATAMIENTO
Taquicardia supraventricular paroxística	Sólo se usan antiarrítmicos si no son efectivas otras medidas como reposo o estimulación vagal. En la supresión del ataque agudo se considera de elección la adenosina (6 mg IV, repetir si es necesario). El verapamilo IV (5-10 mg en dos minutos) puede ser igual de eficaz. La acción es más larga pero puede deprimir la función ventricular. Los tratamientos alternativos incluyen: Procainamida (5-10 mg/kg IV lenta). Especialmente apropiada si no puede excluirse del diagnóstico diferencial la taquicardia ventricular. Digitálicos IV Tal vez preferible en pacientes con disfunción ventricular izquierda significativa. Propranolol (hasta 10 mg IV). El tratamiento profiláctico debe reservarse a pacientes con recaídas frecuentes. Las posibilidades de tratamiento farmacológico son variadas y la selección bastante empírica, dependiendo de la tolerancia del paciente y las preferencias del prescriptor. Se incluyen ANTAGONISTAS DEL CALCIO (verapamilo 80-120 mg oral cada 8 horas, diltiazem 60-90 mg oral cada 6-8 horas), BETABLOQUEANTES (ej. nadolol 80-160 mg oral una vez al día), DIGITALICOS, antiarrítmicos de la CLASE Ia (procainamida 500-1.000 mg cada 6 horas, quinidina) o de la CLASE Ic (flecainida 100-200 mg cada 12 horas, propafenona).
Fibrilación auricular	Reciente: A pesar de necesitar anestesia general, la electroconversión es el tratamiento de elección. La cardioversión farmacológica sólo alcanza índices de eficacia parecidos cuando el episodio es muy reciente (>48 horas desde el inicio). En los tratamientos a los 10 días o más del inicio, la eficacia de la cardioconversión farmacológica baja considerablemente. La flecainida o la propafenona por vía IV son los arrítmicos más eficaces. La muy experimentada quinidina vía oral es más lenta y algo menos eficaz. La amiodarona oral es aún más lenta, pero da buenos resultados en cuadros que no responden a otro tratamiento. La digoxina no se recomienda: no es suficientemente eficaz en cuadros paroxísticos y puede alargar los episodios. Como norma general, no suele instaurarse tratamiento de mantenimiento tras un primer episodio, pero es una posibilidad que debe considerarse si hay recurrencia. Es común administrar por vía oral el mismo antiarrítmico que se ha usado en la cardioversión. El porcentaje de protección del 50-70% el primer año, pero el control se deteriora después. Crónica: El objetivo prioritariodel tratamiento es controlar la respuesta ventricular. Se usan medicamentos que disminuyen la conducción AV, sobre todo DIGITALICOS, BETABLOQUEANTES O ANTAGONISTAS DEL CALCIO. La digoxina es un tratamiento clásico y eficaz. El propranolol o el verapamilo pueden ser preferibles en pacientes jóvenes o en cuadros sin insuficiencia congestiva. Una vez normalizado el ritmo ventricular puede usarse un antiarrítmico de la CLASE Ia para revertir la fibrilación auricular. Las probabilidades de éxito son tanto menores cuanto mayor haya sido la duración del cuadro. El mantenimiento suele hacerse con digoxina, a veces asociada a dosis bajas de betabloqueante o de diltiazem para potenciar la acción. Si se ha logrado revertir la arritmia auricular puede usarse como preventivo el mismo medicamento. La prevención del riesgo de tromboembolia cerebral asociada a la fibrilación auricular se trata en detalle en la introducción de anticoagulantes orales (B01).
*Aleteo auricular*	Como *fibrilación auricular*.
Síndrome de Wolf-Parkinson-White	Se recomienda no usar adenosina, digitálicos ni verapamilo IV para terminar el episodio agudo porque pueden facilitar la conducción por el canal anómalo y agravar la respuesta ventricular. Suele aceptarse como de elección la procainamida (ej. 50mg/min en infusión hasta una dosis total de 10 a 20 mg/kg, seguido de infusión de mantenimiento de 2 a 6 mg/min). La profilaxis crónica puede hacerse con antiarrítmicos de la CLASE Ia. Los de la CLASE Ic se perfilan también como una buena elección.
*Arritmias por dig*itálicos	En muchos casos basta con suspender el digitálico y en caso de hipokalemia, administrar suplementos de potasio. Si se precisa tratamiento antiarrítmico, usar fenitoína o lidocaína. En caso de respuesta inadecuada puede usarse un BETA-BLOQUEANTE con precauciones (pues podría agravar el bloquo AV). El Ministerio de Sanidad mantiene depósitos de anticuerpos antidigoxina de oveja (DIGITALIS-ANTI-DOT BN) en la Sección de Medicamentos extranjeros en Madrid, el Hospital Nª Sra. de la Candelaria en Santa Cruz de Tenerife y en el Hospital Virgen del Lluch en Palma de Mallorca. Si se puede obtener a tiempo, este fármaco puede resolver cuadros graves de intoxicación por digitálicos.
Contracciones ventriculares prematuras	Ver el apartado TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DEL INFARTO DE MIOCARDIO
Arritmias secundarias a infarto de miocardio	Ver el apartado TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DEL INFARTO DE MIOCARDIO
Taquicardia ventricular	Lidocaína IV. Si no es eficaz o está contraindicada, usar procainamida. En arritmias refractarias a esta última puede ensayarse el tosilato de bretilio IV. El tratamiento de mantenimiento es empírico, ya que la respuesta tiene carácter marcadamente individual. Aunque el ensayo CAST cubría exclusivamente arritmias postinfarto, el exceso de mortalidad en el grupo bajo tratamiento ha inducido a la reconsideración general de la conveniencia de los tratamientos preventivos de arritmias ventriculares, en particular con fármacos de la CLASE Ic. Exceptuando estos, casi todos los antiarrítmicos se utilizan, anque los digitálicos y antagonistas del calcio muy rara vez son de valor y los beta-bloqueantes tienen utilidad limitada, pero son la mejor elección para los pacientes que responden a ellos. El sotalol es particularmente eficaz. En último extremo se recurre a la amiodarona.
Fibrilación ventricular	La fibrilación ventricular es una emergencia que debe tratarse rápidamente con cardioversión eléctrica. La lidocaína o procainamida pueden aumentar la efectividad de la cardioversión.

TABLA III. CONTRAINDICACIONES ESPECIFICAS DE ANTIARRITMICOS

PATOLOGIA	FÁRMACOS	CONTRAINDICADO O PRECAUCION
Insuficiencia cardiaca congestiva	Disopiramida Flecainida	Acción inotropa negativa
Disfunción de los nodos sinusal o atrioventricular	Digitálicos Antagonistas del calcio Betabloqueantes Amiodarona
Síndrome de Wolf-Parkinson-White	Digitálicos Antagonistas del calcio	Pueden facilitar la respuesta ventricular a la alteración de ritmo
Conducción infranodal patológica	Medicamentos de Clase I Amiodarona
Antecedentes de infarto de miocardio	Flecainida	Riesgo de acción proarrítmica
Alargamiento del segmento QT	Quinidina Procainamida Sotalol Disopiramida	Alargan el intervalo QT
Trasplante de corazón	Adenosina	La denervación aumenta la sensibilidad de los receptores cardíacos.

C01D. ANTIANGINOSOS

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ANGINA DE PECHO

TRATAMIENTO DEL ATAQUE AGUDO

MEDICAMENTO	MECANISMO DE ACCION	OBSERVACIONES
NITRATOS POR VIA SUBLINGUAL	Complejo, pero un factor preponderante es la vasodilatación a nivel venoso, con reducción del trabajo cardíaco por disminución del retorno venoso y de la presión de llenado ventricular.	La nitroglicerina por vía sublingual es claramente el tratamiento de elección del ataque anginoso agudo. Aparte del clásico comprimido sublingual existen sprays que proyectan NTG líquida bajo la lengua. Una alternativa es el dinitrato de isosorbida, pero no hay ninguna razón para preferirlo a la nitroglicerina. El cuadro II recoge las propiedades farmacocinéticas de varios preparados de nitratos.

PREVENCION DEL ATAQUE

MEDICAMENTO	MECANISMO DE ACCION	OBSERVACIONES
NITROGLICERINA POR VIA PERCUTANEA	Ver arriba.	El ungüento de nitroglicerina permite acción sostenida durante 4-6 horas, pero algunos pacientes pueden encontrar molesta la aplicación. Los parches de nitroglicerina son más limpios y cómodos. Proporcionan niveles plasmáticos constantes de NTG durante 24 h., pero dan lugar rápidamente a fenómenos de pérdida de efecto. (Ver el apartado TOLERANCIA A NITRATOS)
NITRATOS DE ACCION LARGA, POR VÍA ORAL (Nitroglicerina retard. Isosorbida, dinitrato. Isosorbida mononitrato.)	Ver arriba	Los nitratos de acción larga están en fase de resurgimiento después de un período en que se creyó que eran inútiles por la rápida inactivación hepática. Ensayos bien controlados han demostrado su eficacia pero son necesarias muchas veces dosis más altas de las que inicialmente se usaban. Es frecuente ahora recomendar dosis de hasta 30 mg de dinitrato de isosorbida cuatro veces al día. A veces son necesarias dosis mayores pero con mayor incidencia de efectos secundarios (dolor de cabeza, hipotensión). Las formas retard (hasta 40 mg de dinitrato de isosorbida) pueden proporcionar efecto antianginoso durante 6-8 horas o más en muchos pacientes, pero siempre es conveniente evaluar las necesidades individuales. El mononitrato de isosorbida es el principal metabolito activo del dinitrato de isosorbida y su principal ventaja sobre él es mayor predictibilidad de la respuesta al eliminarse una de las causas de variación individual; la transformación hepática de dinitrato en mononitrato.
BETABLOQUEANTES (ver grupo C07)	Disminución del trabajo cardíaco por reducción del ritmo y de la contractibilidad.	Buen tratamiento preventivo de la angina pero no recomendable para cuadros vasoespásticos. Ajustar individualmente las dosis para obtener un ritmo en reposo de 50-60 latidos/minuto, y que no aumente en más de 20 latidos/minuto durante el ejercicio.
ANTAGONISTAS DEL CALCIO (ver grupo C01D2A)	Vasodilatación coronaria. Disminución de la resistencia periférica por dilatación arterial. Disminución del ritmo cardíaco (no todos).	Tratamiento de elección en angina vasoespástica (angina de Prinzmetal, etc.). En angina de esfuerzo tienen eficacia parecida a los BETA-BLOQUEANTES. Pueden usarse asociados a NITRATOS o BETA-BLOQUEANTES en casos refractarios a monoterapia.
ACTIVADORES DE LOS CANALES DE POTASIO Nicorandilo	Vasodilatación por hiperpolarización de la membrana de las células, con reducción de los niveles intracelulares de calcio.	El nicorandilo, en realidad, se encuentra en una posición intermedia entre los activadores de los canales potasio y los nitratos, con los que comparte acción. Teóricamente, el doble mecanismo de acción antianginoso debería proporcionar al nicarandilo una superioridad terapéutica sobre otros tratamientos antianginosos, que sin embargo no ha sido demostrada en los correspondientes ensayos clínicos realizados. En definitiva, una relativamente nueva vía farmacológica que, previsiblemente, no va a modificar sustancialmente el panorama terapéutico de la angina estable. Una alternativa a considerar en cuadros de angina estable refractarios a betabloqueantes y nitratos.
VASODILATADORES CORONARIOS Cloridarol Dipiridamol Hexobendina Molsidomina	Dilatación de las arterias coronarias.	Los vasodilatadores coronarios no figuran ya entre los tratamientos recomendados de la angina. Evidentemente perdieron una gran parte del interés farmacológico al aceptarse que el mecanismo de acción de la nitroglicerina (que se tenía por prototipo) no era por vasodilatación coronaria. Debido a la gran influencia que tiene en la angina el efecto placebo, estos fármacos pueden tener una cierta utilidad, pero los ensayos clínicos bien controlados hechos con algunos de ellos (especialmente el más usado, el dipiridamol), no han logrado evidenciar mayor eficacia que el placebo.

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS DE LOS NITRATOS ORGANICOS

PREPARADO	Inicio de acción (Minutos)	Acción máxima (minutos)	Duracción de la acción
Nitroglicerina sublingual	1-3	4-8	30-60 min.
Nitroglicerina oral (retardada)	20-45	45-120	2-6 horas
Nitroglicerina en ungüento	15-60	30-120	2-12 horas
Nitrogrlicerina en parches	30-60	60-180	24 horas
Dinitrato de isosorbida masticado y sublingual	2-5	15-60	45-120 min.
Dinitrato de isosorbida vía oral	15-45	45-120	2-6 horas

TOLERANCIA A LOS NITRATOS

La administración continua de nitratos conduce rápidamente a la pérdida de efecto debida al desarrollo de tolerancia.

El fenómeno se ve sobre todo con los preparados capaces de mantener niveles plasmáticos durante 24 horas (los parches transdérmicos de nitroglicerina, o la infusión intravenosa continua de dicho fármaco durante 12 a 48 horas). Sin embargo, se produce también atenuación del efecto con dosificaciones frecuentes (cada 4-6 horas) o con los preparados retard de dinitrato de isosorbida y otros nitratos de acción larga.

La causa de la tolerancia no se conoce bien. La teoría mas aceptada es que los nitratos necesitan de una reacción química con grupos tiólicos de las células del músculo liso vascular. Serían los nitrosotioles así formados los que ejercer la acción farmacológica. En consecuencia, la presencia continua de moléculas de nitrato provocaría el agotamiento de las reservas de grupos tiólicos y con ello la pérdida de acción. Tiene que trascurrir un tiempo entre dos dosis de nitratos para permitir al organismo la reposición de los grupos tiólicos.

Sea o no correcto lo anterior, lo cierto es que no debe contarse con que el mantenimiento de niveles plasmáticos constantes de nitratos proporcione protección continua contra la angina. Por el contrario, el resultado puede ser la pérdida de utilidad del medicamento.

La terapia con derivados nitrados debe ser intermitente, dejando entre las dosis un intervalo proporcional a la semivida plásmatica. La aplicación de parches transdérmicos de nitroglicerina debe hacerse dejando un mínimo de 10 horas al día entre dos apósitos. Los nitratos de acción larga se administrarán preferentemente en una toma única por la mañana o en dos tomas a la mañana y el mediodía.

ANTICOAGULANTES

B01A1A. Anticoagulantes orales

Los dos anticoagulantes orales disponibles en España son acenocumarol y warfarina. Pertenecen al grupo de las cumarinas, no existiendo ningún representante del menos deseable grupo de las indanodionas.

Son dos medicamentos parecidos en sus características farmacocinéticas, desarrollando su acción máxima en 1-2 días, manteniéndose los efectos anticoagulantes tras la suspensión del tratamiento dos días para el acenocumarol y de dos a cinco días para la warfarina.

Los anticoagulantes orales se usan en tratamientos largos. En caso de precisar acción rápida comenzar con heparina al mismo tiempo que el derivado cumarínico. Retirar después progresivamente la heparina.

RECUERDE

Los anticoagulantes orales son los medicamentos más citados en las obras especializadas en interacciones medicamentosas. Es conveniente estar familiarizado con las interacciones más importantes. Como norma general, tenga precaución en la administración de analgésicos y antiinflamatorios a pacientes bajo tratamiento anticoagulantes, porque las posibilidades de interacción son múltiples: desplazamiento de proteínas plasmáticas, efecto antiagregante plaquetario aditivo al anticoagulante, o efecto ulcerógeno que puede ser agravado por la hipocoagulabilidad sanguínea.

B01A2A. Heparinas y otros anticoagulantes inyectables.

Las heparinas son polisacáridos sulfatados que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo. Son mezclas de cadenas de diferentes longitudes y la potencia anticoagulante depende del origen animal. En la práctica estas consideraciones no son importantes porque los preparados comerciales vienen estandarizados en Unidades Internacionales.

MECANISMO DE ACCIÓN

La acción anticoagulante se basa en la activación de la antitrombina III (AT III). La heparina se une a la AT III (para lo que necesita una secuencia específica de 5 monosacáridos) y produce un cambio estructural que aumenta la capacidad de la AT III para inactivar factores de coagulación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa.

El mecanismo descrito basta para la inactivación del factor Xa. Para inactivar la trombina es preciso además la formación de un complejo triple trombina-antitrombina-heparina, en donde la heparina es -además de activador- el elemento de unión. Para ello es necesario que la cadena de heparina tenga un mínimo de 18 monosacáridos, de los cuales cinco deben ser la secuencia específica de activación mencionada más arriba. Prácticamente la totalidad de las cadenas de heparina convencional tienen más de 18 elementos (aunque sólo la mitad contiene la secuencia específica de activación) pero sólo del 25% al 50% de las cadenas de las heparinas de bajo peso molecular alcanzan esa longitud.

HEPARINAS CONVENCIONALES Y DE BAJO PESO MOLECULAR

Las heparinas se han utilizado tradicionalmente en la forma en que se extraen del tejido animal. Las más modernas Heparinas de Bajo Peso Molecular (en adelante HBPM) se producen fragmentando las cadenas de polisacáridos de la heparina convencional por distintos procedimientos (enzimático, químico o físico-químico según el fabricante). Las diferencias entre los dos tipos de heparinas se detallan en la tabla I.

La reducción de la longitud de las cadenas supone un cambio en el mecanismo anticoagulante. Por razones explicadas antes, las heparinas convencionales inactivan por igual la trombina y el factor Xa, pero las HBPM influyen preferentemente sobre el factor Xa. Aunque esta fue una de las principales razones para introducir heparinas de bajo peso molecular, la experiencia está demostrando que hay pocas diferencias en cuanto a eficacia o en incidencia de episodios hemorrágicos, y que son más interesantes las ventajas farmacocinéticas: la acción de las HBPM es más larga y con menos variaciones individuales, la biodisponibilidad es considerablemente mejor. Esto permite administrar 1-2 veces al día sin necesidad de ajustar la dosis por los parámetros de coagulación.

TABLA I. DIFERENCIAS ENTRE HEPARINAS CONVENCIONALES

Y HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

	Heparina	HBPM
Peso molecular	7.000-40.000 (media 12-15.000)	3500-10000
Núm. de monosacáridos	23-130	10-20
Relación de actividad Xa/IIa	1:1	4:1-2:1
Biodisponibilidad vía SC	10-30%	85-95%
Semivida vía SC	3-18 h	1,5-5 h
Forma usual de dosificar	Ajustando según el tiempo parcial de tromboplastina activada	Dosis fijas

DIFERENCIAS ENTRE PREPARADOS

Hay en el mercado dos sales diferentes de heparinas convencionales, la heparina sódica y la heparina cálcica. Los efectos terapéuticos son equivalentes. Hay que tener en cuenta que la mayoría de las especialidades de heparina cálcica vienen acondicionadas para administración exclusivamente subcutánea. La principal razón es que por esta vía es menos dolorosa que la sódica, aunque no hay inconvenientes en administrar heparina cálcica por vía IV. Sin embargo, deben elegirse para uso intravenoso heparinas donde se indique expresamente en el envase la idoneidad para dicha vía.

Las HBPM se diferencian en el origen de la materia prima y en el método de fraccionamiento. Sus características difieren algo, como se detalla en la Tabla II. A todos los efectos prácticos deben considerarse terapéuticamente equivalentes, pero no intercambiables.

TABLA II. CARACTERÍSTICAS DE LAS HEPARINAS

DE BAJO PESO MOLECULAR

	Bemiparina	Enoxaparina	Dalteparina	Nadroparina	Tinzaparina
Peso molecular	3000-4200 (media 3600)	3000-8000 (media 4500)	2000-9000 (media 5000)	2000-8000 (media 4500)	1500-10000 (media 6500)
Relación de actividad Xa/IIa	>5:1	2,7:1	2,5:1	3,2:1	2:1
Semivida plasmática (horas)	5	2,5	2,2	2,4	1,5

USOS DE LAS HEPARINAS

Las heparinas se utilizan cuando se precisa acción anticoagulante rápida y de corta duración. En caso de requerirse hipocoagulación a largo plazo, se administra junto con anticoagulantes orales y se suspende la heparina (siguiendo con el preparado oral) cuando se estabiliza el tiempo de protrombina al valor deseado.

Se usan regímenes de dosis bajas de heparina subcutánea (usualmente 5000 UI cada 12 h) para la prevención de trombosis venosas profundas en enfermos hospitalizados de alto riesgo. En esta aplicación las HBPM (2500 U anti-Xa una vez al día, otras veces 50 U/kg una vez al día) son una alternativa a la heparina convencional, con eficacia y seguridad muy parecidas.

Están ampliándose las indicaciones de las HBPM a otros campos cubiertos por heparinas convencionales. Metanálisis de la experiencia clínica indican que en el tratamiento de trombosis venosas ya establecidas, las HBPM son como mínimo tan eficaces como la heparina no fraccionada, y tal vez sean mejores. De hecho, varias HBPM ya tienen autorizada tal indicación, y en el caso de fraxiparina, se acepta su uso en la profilaxis de las trombosis venosas en pacientes no quirúrgicos inmovilizados, cuya situación pueda definirse como de riesgo moderado o alto.

RECOMENDACIONES PARA LA ANTICOAGULACIÓN

ENFERMEDAD	DURACIÓN DEL TRATAMIENTO	COMENTARIOS
Trombosis venosas profundas (TVP) TVP proximal o embolia pulmonar	- 3 meses para el primer episodio. - 1 año para la primera recurrencia. - Crónico para sucesivas recurrencias.	El régimen de baja intensidad con warfarina se adiciona al tratamiento inicial con heparina, la cual se suspende a los 2-3 días de que el INR esté en los valores prescritos. Si la warfarina está contraindicada, es efectivo un régimen de heparina SC cada 12 horas a dosis ajustadas para que el tiempo parcial de tromboplastina activada sea 1,5 veces el control. Los períodos recomendados de tratamiento se refieren a pacientes sin factores personales de riesgo. Si existen tales factores el tratamiento suele ser crónico. Las heparinas se utilizan cuando se precisa acción anticoagulante rápida y de corta duración. En caso de requerirse hipocoagulación a largo plazo, se administra junto con anticoagulantes orales y se suspende la heparina (siguiendo con el preparado oral) cuando se estabiliza el tiempo de protrombina al valor deseado.
Profilaxis de Trombosis venosas profundas (TVP) en pacientes de riesgo.	8-11 días.	Se usan regímenes de dosis bajas de heparina subcutánea (usualmente 5000 UI cada 8-12 h) para la prevención de trombosis venosas profundas en enfermos hospitalizados de alto riesgo. En esta aplicación las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), en dosis de 2500 U anti-Xa una vez al día y otras veces 50 U/kg una vez al día, son una alternativa a la heparina convencional, con eficacia y seguridad muy parecidas. Sin embargo, en esta indicación, los derivados recombinantes de la hirudina, como desirudina (en dosis de 15 mg/12 h), parecen producir resultados profilácticos notablemente mejores que la heparina y las HBPM, reduciendo el riesgo de trombosis venosa profunda.
TVP de la pantorrilla, sintomática	Una semana de heparina IV seguida de tres meses de tratamiento de baja intensidad	El tratamiento anticoagulante preventivo sólo es necesario si no hay medios diagnósticos capaces de detectar la posible extensión de la trombosis.
Fibrilación auricular crónica (FA) FA con miocardiopatía congestiva dilatada, o hipertrófica	Crónico
FA con cardiopatía valvular	Crónico
FA con cardiopatía coronaria, hipertensiva o congénita		Evaluar individualmente el posible beneficio de la anticoagulación frente al aumento del riesgo de hemorragia. Los mejores candidatos son casos con insuficiencia congestiva (alto beneficio) y pacientes jóvenes (bajo riesgo)."
FA por tirotoxicosis	Hasta estado eutiroideo y 2-4 semanas de ritmo sinusal.
FA idiopática sin cardiopatía asociada	Crónico	Sólo en pacientes de más de 60 años con bajo riesgo de hemorragia.
Tras accidente vascular cerebral de origen cardioembólico	Tratamiento de alta intensidad por un año, después tratamiento de baja intensidad crónico.	El ácido acetilsalicílico puede ser una alternativa en caso de que los anticoagulantes estén contraindicados.
Cardioversión tras fibrilación auricular.	3 semanas antes de la cardioversión (si es factible) y 2-4 semanas después.	La anticoagulación profiláctica está indicada si la fibrilación ha durado más de 3 días, en presencia de valvulopatía mitral o antecedentes de embolia sistémica. No suele ser necesaria en la cardioversión de otras arritmias auriculares.
*Valvulopatías* Mitral o aórtica con fibrilación auricular crónica o paroxística.	Baja intensidad. Crónico	Los casos no complicados, con ritmo normal, no suelen precisar anticoagulación preventiva.
Tras accidente vascular cerebral de origen cardioembólico.	Tratamiento de alta intensidad por un año, después tratamiento de baja intensidad crónico.
Estenosis mitral con ritmo normal, aurícula izquierda hipertrófica (diámetro >55 mm).	Baja intensidad. Crónico.	Algunos clínicos recomiendan también anticoagulación en caso de insuficiencia ventricular izquierda grave.
Prolapso mitral con ataques isquémicos transitorios.		La anticoagulación sólo está indicada si fracasa el control de los ataques isquémicos transitorios con ácido acetilsalicílico (500-1000 mg/día)
*Prótesis valvulares Mecánicas.*	Régimen de alta intensidad. Crónico.	Usar régimen de baja intensidad de warfarina mas dipiridamol (5-6 mg/kg/día) si el régimen de alta intensidad está contraindicado. Añadir dipiridamol al régimen de alta intensidad si es insuficiente para controlar el embolismo sistémico.
Válvula mitral bioprotésica, con ritmo normal	Tres meses de baja intensidad tras el implante	Este tratamiento es opcional para válvulas aórticas bioprotésicas. Puede ser conveniente un tratamiento crónico con AAS.
Válvula mitral bioprostética, con fibrilación auricular o trombos en aurícula izquierda.	Tratamiento de alta intensidad por 3 meses tras el implante, seguido de tratamiento crónico de baja intensidad.
*Infarto agudo de miocardio Anterior tran*smural, o inferior extenso con fibrilación auricular o insuficiencia congestiva.	Tres meses tras el infarto.	El tratamiento anticoagulante va orientado a prevenir trombosis cerebrales o pulmonares. Para tratamientos preventivos del reinfarto o muerte repentina se suelen utilizar otros medicamentos, salvo que existan los factores especiales de riesgo que se citan después (ver tratamiento farmacológico del infarto de miocardio en grupo B06A1A). La utilización de anticoagulantes orales en la prevención primaria del infarto es objeto de controversia. Teóricamente, la inhibición de la cascada de coagulación y, por consiguiente, de la deposición de fibrina, puede proteger de un infarto de miocardio a los pacientes de alto riesgo. Sin embargo, los efectos adversos de los anticoagulantes orales son más importantes que los del ácido acetilsalicílico y la monitorización del tratamiento es bastante más compleja. Estos son motivos suficientes como para desaconsejar el uso de anticoagulantes orales en la prevención del infarto de miocardio. No obstante, en pacientes que no toleren o en los que esté contraindicado el ácido acetilsalicílico, puede ser una alternativa interesante.
Posinfarto con insuficiencia congestiva grave, fibrilación auricular o tromboembolismo venoso previo.	Crónico.
Miocardiopatía idiopática dilatada.	Crónico.
Prevención de trombosis cerebral recurrente.	Tratamiento de alta intensidad por un año, si no hay recurrencias pasar a tratamiento crónico de baja intensidad.	Sólo para casos recurrentes. Para prevención tras primer infarto o tras ataques isquémicos transitorios es preferible usar ácido acetilsalicílico.

INTENSIDAD DE COAGULACIÓN

Baja intensidad: INR entre 2,0 y 3,0. Alta intensidad: INR entre 2,5 y 3,5.

INR = Ratio normalizado internacional. Los tratamientos de la tabla donde no se especifica la intensidad son todos de baja intensidad.

HIRUDUINAS

Los derivados de origen recombinante de la hirudina, el anticoagulante producido por las sanguijuelas (Hirudo medicinalis) producen un potente efecto anticoagulante, consecuencia del bloqueo de la actividad trombogénica de la trombina, mediante la formación de un complejo equimolecular con esta última, de carácter no covalente. Esto conduce a una inhibición directa de todas las acciones de la trombina, tanto de la libre como de la ligada a los coágulos, lo cual la diferencia de la heparina.

Las hirudinas recombinantes no requieren para su actuación la participación de factores endógenos y actúa de forma independiente de la antitrombina III y del cofactor II de la heparina. Todo ello se traduce en un efecto sobre la coagulación más estable que el conseguido con heparina. Por el momento, se han registrado en España desirudina y lepirudina, ambas derivadas de la 63-desulfohirudina, aunque la última presenta los dos primeros aminoácidos cambiados con respecto a la hirudina natural.

Desirudina ha sido autorizada en España para la prevención de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía electiva de prótesis de rodilla y de cadera. En esta indicación, desirudina parece producir resultados profilácticos notablemente mejores que la heparina convencional y las heparinas de bajo peso molecular, al reducir el riesgo de trombosis venosa profunda en un 50-70% en relación a la heparina no fraccionada, y en un 30% frente a enoxaparina. La diferencia es aun más marcada en la prevención de las trombosis proximales (40-90%).

Lepirudina ha sido autorizada para su uso en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Aunque la aparición de trombocitopenia no es infrecuente durante los primeros días de tratamiento con heparina, en la mayoría de los casos se trata de fenómenos de carácter leve y transitorio; sin embargo, el 1-2% de los pacientes tratados con heparina durante más de cuatro días desarrollan un cuadro trombocitopénico mucho más grave, con una tasa de mortalidad relativamente alta. El fármaco ha demostrado un elevado nivel de eficacia en esta indicación, produciendo una rápida recuperación del recuento plaquetario en más del 90% de los pacientes, y manteniendo una anticoagulación eficiente en torno al 80% de ellos. Las consecuencias de estas acciones son una fuerte reducción de la mortalidad en los pacientes, que puede cifrarse en el 50% al cabo de un mes de tratamiento, así como de la incidencia de complicaciones tromboembólicas, con una reducción superior al 70% en una semana.

ANCROD

Es un enzima obtenido de veneno de serpiente, que produce la ruptura de micropartículas de fibrina, las cuales se eliminan rápidamente por fibrinolisis y fagocitosis. El resultado es la disminución rápida de concentración de fibrinógeno, con el consiguiente descenso de la viscosidad sanguínea y de la coagulabilidad. Se recuperan concentraciones hemostáticas de fibrinógeno a las 12 horas, y concentraciones normales a los 10-20 días.

El ancrod tiene las mismas aplicaciones generales que la heparina, pero es mucho menos usado. Un inconveniente importante es la inactivación en uso repetido, por la producción de anticuerpos.

Su utilidad fundamental se encuentra en los casos donde la heparina no está indicada, notablemente en antecedentes de trombocitopenia por heparina.

C02. ANTIHIPERTENSIVOS

TIPO DE

MEDICAMENTO

MECANISMO

DE ACCION

CRITERIOS DE UTILIZACION

Y COMENTARIOS

DIURETICOS

TIAZIDAS Y AFINES

Ver grupo C03A1A

Desconocido. No es debido a reducción de la volemia porque el efecto hipotensor aparece a dosis menores que las diuréticas.

Sin embargo, necesitan de un mínimo de funcionalismo renal para hacer efecto

Se consideran medicamentos de primera elección, aunque actualmente existe cierta preocupación por los efectos secundarios a largo plazo (hiperuricemia, descompensación de electrolitos, etc.).

Alternativamente pueden usarse otros diuréticos relacionados con las tiazidas como clortalidona, clopamida, xipamida, indapamida, etc. No es conveniente usar diuréticos de alto techo (furosemida, etc.) en pacientes con función renal normal o ligeramente disminuida porque la acción hipotensora no es superior y en cambio aumenta el riesgo de efectos secundarios.

Puede ensayarse este tipo de diuréticos en pacientes con filtración glomerular menor del 50% de la normal, ya que en este caso las tiazidas pierden buena parte de su eficacia.

BLOQUEANTES DE LA TRANSMISION ADRENERGICA

BETA-BLOQUEANTES

Ver grupo C07

Posiblemente inhiben la secreción de renina bloqueando el estímulo beta-adrenérgico, que es uno de los mecanismos reguladores de la producción.

También se consideran medicamentos de primera elección. Algunos autores consideran preferible comenzar con beta-bloqueante en pacientes menores de 50 años o en presencia de enfermedad isquémica coronaria.

ALFA-BLOQUEANTES

Ver grupo C02B5A

Vasodilatación arteriolar periférica por bloqueo selectivo de los receptores 1-adrenérgicos.

Considerados inicialmente como tratamiento de segundo escalón por la posibilidad de hipotensión ortostática, a veces severa, se incluyen ahora entre los tratamientos de primera línea por sus efectos favorables en el lipidograma y el control de la glucemia.

Los efectos adversos son tolerables, pero es necesario el ajuste progresivo de dosis.

ALFA Y BETA-BLOQUEANTES

Ver grupo C07A1C

Bloquente ß no selectivo y en menor medida bloqueante selectivo de receptores .

En teoría, estos medicamentos reunen las propiedades de los dos grupos anteriores, pero en la práctica (por razones que se explican en la introducción al grupo C07) se comportan como beta-bloqueantes no selectivos sin ninguna ventaja especial sobre ellos, salvo tal vez no modificar el lipidograma. El uso del labetalol por vía IV en el tratamiento de crisis hipertensivas es la aplicación más interesante de este grupo de fármacos.

VASODILATADORES

VASODILATADORES DIRECTOS

Hidralazina

Minoxidilo

Diazóxido

Nitroprusiato

sódico

Dilatación de las arteriolas por acción directa sobre la musculatura lisa vascular.

Algunos (nitroprusiato) también dilatan las venas, la mayoría no lo hacen.

La potente acción vasodilatadora origina taquicardia refleja y retención hidrosalina, por lo que estos medicamentos se utilizan siempre en terapia triple con un diurético y un betabloqueante, que contrarrestan dichos efectos.

La hidrazalina tiene una buena reputación como tercer fármaco en hipertensión (usar si es insuficiente la asociación diurético más beta-bloqueante). La dosis diaria debe mantenerse por debajo de los 200 mg para minimizar el riesgo de un síndrome semejante al lupus eritematoso.

El minoxidilo tiene algunos efectos secundarios importantes (entre ellos hipertricosis), pero es eficaz en muchos casos refractarios a otro tratamiento. Debe tenerse en cuenta como medicamento de último recurso.

El nitroprusiato sódico y el diazóxido se emplean por vía parenteral, exclusivamente en crisis hipertensivas.

ANTAGONISTAS DEL CALCIO.

Ver grupo C01D2A

Dilatación arterial por relajación del músculo liso, al bloquear la entrada de ión calcio en las células

El verapamilo y el diltiazem tienen acción hipotensora menos intensa que las dihidropiridinas (nifedipina, nicardipina, etc.), pero son mejor tolerados y posiblemente sean preferibles como tratamiento monofármaco.

La mayor potencia vasodilatadora de las dihidropiridinas puede provocar taquicardia y ligera retención hidrosalina, pero en cambio no tienen efectos sobre la conducción cardíaca y son mejores para asociar a ß-bloqueantes. Se tiende ahora a evitar el uso de las formas de liberación rápida de antagonistas del Ca, sobre todo de la nifedipina, tras estudios epidemiológicos que indican aumento de riesgo de infarto de miocardio en comparación con otros tratamientos antihipertensivos. Es prudente usar formas retardadas o bien dihidropiridinas de acción larga (amlodipina, felodipina, nitrendipina).

INHIBIDORES DE LA A.C.E.

Ver grupo C02B4A

Disminución de los niveles de angiotensina II al inhibir el enzima angiotensina-convertasa (A.C.E.) que convierte la angiotensina I en angiotensina II.

Introducidos inicialmente con cierta cautela, han alcanzado un puesto entre los tratamientos de primera elección. La acción es aditiva con los diuréticos, ya que bloquean el efecto de éstos sobre el sistema renina/angiotensina.

HIPOTENSORES DE ACCION CENTRAL

Metildopa

Clonidina

Moxonidina

Inhibición de los impulsos adrenérgicos reguladores de la presión, probablemente por estímulo de receptores alfa-2 adrenérgicos a nivel de los centros reguladores del SNC.

La moxonidina actua fundamentalmente como agonista imidazolinérgico y en menor cuantía como agonista adrenérgico alfa-2.

Su uso aislado ocasiona retención hidrosalina, aumento de peso y a la larga pérdida de eficacia terapéutica. No son nunca, por tanto, medicamentos de primera elección.

Se suelen usar asociados a diuréticos, que minimizan tales inconvenientes. Su principal problema es una indicencia muy alta de sedación, aunque la metildopa produce raramente efectos secundarios más graves (hemolisis, hepatitis), lo cual la convierte en el fármaco menos deseable del grupo.

DERIVADOS DE RAUWOLFIA

Alcaloide totales

Reserpina

Bietaserpina

Depleción de los depósitos de catecolaminas, tanto a nivel central como periférico.

Se suelen usar simpre asociados a otros antihipertensivos (usualmente diuréticos) para evitar tener que administrar dosis elevadas, con los consiguientes efectos a nivel gastrointestinal y del S.N.C. En asociación son fármacos eficaces y relativamente bien tolerados. La sedación es más suave que en el grupo anterior, pero tiene una incidencia alta de depresión, a veces graves. Está contraindicado en antecedentes de episodios depresivos. Se suelen usar bastante en ancianos, por la comodidad de la toma diaria y por no perder demasiado el efecto por administración irregular.

OTROS

Mebutamato

Es un derivado del tranquilizante meprobamato. Poco difundido internacionalmente y por tanto, poco documentado. Su interés como antihipertensivo debe ser bastante escaso.

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ESENCIAL

Se han hecho estudios muy extensos sobre el posible beneficio de tratar la hipertensión. Se acepta que en la práctica el tratamiento de la hipertensión reduce en un 40% la incidencia de episodios vasculares cerebrales (lo que se corresponde con las observaciones epidemiológicas), y reduce en el 16% la patología coronaria.

Esto muestra claramente la conveniencia de tratar la hipertensión, pero los resultados relativamente pobres en prevención de enfermedades coronarias y la introducción de nuevos fármacos han dado motivo a la reconsideración de las estrategias de tratamiento.

El concepto de “tratamiento escalonado” ha evolucionado a un sistema más flexible basado en las premisas siguientes:

ð Mayor importancia de los tratamientos no farmacológicos (ejercicio, corrección de la obesidad, restricción de sal) antes de comenzar el tratamiento farmacológico.
ð Selección del primer tratamiento entre un número mayor de clases farmacológicas. La selección es más individualizada. Hay menos tendencia a forzar la dosis: si un fármaco no resulta eficaz se cambia a otro o se añade un segundo medicamento.
ð En hipertensos leves, se plantea la posibilidad de suspender el tratamiento farmacológico al cabo de unos años, manteniendo o incrementando las medidas no farmacológicas.

La idea general es que el tratamiento debe instaurarse cuando la media de las presiones diastólicas durante tres o cuatro meses sea igual o superior a 100 mm Hg. Si la media está entre 90 y 99 mm Hg debe considerarse el tratamiento si hay evidencia de lesión (hipertrofia ventricular, insuficiencia renal, etc) o factores adiciones de riesgo (diabetes, historia familiar de enfermedad cardiovascular).

Una vez tomada la decisión de tratar, la meta debe ser una tensión diastólica inferior a 90 mm Hg, y si esto no es factible, la mínima tensión compatible con que el paciente tolere el régimen terapéutico y siempre inferior a 100 mm Hg.

La tabla II contiene recomendaciones para el tratamiento escalonado de la hipertensión, omitiendo la primera etapa no farmacológica. La tabla III recoge recomendaciones de tratamiento en casos concretos.

TABLA II. RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION

1º ESCALON

Un solo fármaco

Para el tratamiento inicial se consideran adecuados cinco tipos de medicamentos: diuréticos, alfabloqueantes, betabloqueantes, inhibidores de ECA y antagonistas del calcio.

2º ESCALON

Asociación de dos fármacos

Lo más usual y más lógico es seleccionar el segundo fármaco entre las clases farmacológicas reseñadas en el 1º escalón. La asociación clásica es diurético + betabloqueantes, pero acumula las acciones de los dos componentes sobre la glucemia y la relación HDL/LDL, y existe cierto recelo hacia ella por este motivo. Es frecuente ahora la asociación diurético + inhibidor de la ECA, pero la mayoría de las combinaciones de los grupos farmacológicos citados en el epígrafe anterior son eficaces y válidos. Fuera de estos grupos, sigue teniendo cierta utilidad la combinación diurético + rawolfia, mientras que van cayendo en desuso las asociaciones de diuréticos o betabloqueantes con hipotensores centrales (clonidina, metildopa).

3º ESCALON

Asociación de tres fármacos

Una vez más lo razonable es seleccionar el tercer fármaco entre los grupos de elección para el 1º escalón, pero también es tradicional introducir aquí la hidralazina. Se usan por ejemplo combinaciones diurético + betabloqueantes + alfabloqueante (que a veces puede sustituirse con éxito por diurético + labetalol).

4º ESCALON

Hipertensión refractaria al 3º escalón

Puede ensayarse sustituir uno de los fármacos de la terapia triple por minoxidilo.

Si no da resultado, ensayar la terapia diurético + betabloqueante + inhibidor de ECA + hidralazina (o con alfa-bloqueante, antagonista del calcio, etc. en sustitución de uno de los citados).

ALTERACIONES LIPIDICAS Y DE LA GLUCEMIA

Algunos autores han atribuido el bajo índice de protección frente a episodios coronarios al hecho de que ciertos medicamentos antihipertensivos tienen efectos metabólicos, que constituyen factores de riesgo coronario y que contrarrestan, parcialmente, el efecto beneficioso de bajar la tensión. Estos efectos se conocen desde hace tiempo, y habían sido motivo de una polémica en términos teóricos que no ha sido resuelta por los datos de los estudios clínicos. Por el contrario, los análisis de datos mencionados en el apartado anterior han contribuído a mantenerla viva, y han extendido la preocupación sobre este asunto hasta el punto de que es raro hoy encontrar una revisión de medicamentos antihipertensivos donde no se detallen los efectos metabólicos de cada grupo de fármacos.

La situación en líneas generales es la siguiente:

Influyen desfavorablemente en la relación HDL/LDL:

ð Los diuréticos, con la posible excepción de la indapamida. Aumentan el colesterol y LDL sin variar apenas las HDL.
ð Los betabloqueantes (salvo el celiprolol). Disminuyen las HDL sin modificar LDL o el colesteros total. En efecto es tanto mayor cuanto menos es la actividad simpaticomimética intrínseca del medicamento.

Influyen desfavorablemente en el control de la glucemia:

Los diuréticos tiazídicos ocasionan intolerancia a la glucosa y aumento de la resistencia a la insulina. Los mismo ocurre con los betabloqueantes, sin que haya datos suficientes para establecer diferencia entre los fármacos del grupo.

Modifican favorablemente la relación HDL/LDL y el control de la glucemia:

Los alfa-bloqueantes (prazosina, doxazosina). Están recibiendo últimamente cierta atención por este motivo.

No influyen sobre las fracciónes lipídicas ni sobre la glucemia:

Los inhibidores de la angiotensina-convertasa, los antagonistas del calcio ni la mayoría de los antihipertensivos considerados de segunda elección.

La impresión inicial fue que las modificaciones eran ligeras y transitorias, pero poco a poco ha ido ganando terreno la idea de que los efectos siguen siendo evidentes tras varios años de tratamiento, y posiblemente permanecen mientras se mantenga la terapia, aunque revierten con rapidez al suspenderla.

En cuanto a su importancia, ya hemos dicho que la relativa falta de eficacia de los antihipertensivos para prevenir las enfermedades coronarias, ha sido interpretada como una prueba de que las acciones metabólicas tienen suficiente entidad para contrarrestar, parcialmente, el efecto beneficioso de bajar la tensión. Esta es sólo una de varias posibles explicaciones del fenómeno. Por otra parte existe cierta resistencia a abandonar medicamentos de efectos bien conocidos por otros cuyos efectos a largo plazo no se conocen aún. Por lo tanto sigue abierta una cuestión que, de no afectar a diuréticos y beta-bloqueantes, posiblemente se habría resuelto ya con la recomendación de no usar los medicamentos cuestionados.

Tal y como están las cosas en estos momentos, parece aconsejable en principio evitar los diuréticos y betabloqueantes en los diabéticos, usando preferentemente inhibidores de la ECA. Por otra parte, en comparación con otros tratamientos activos, los riesgos relativos de eventos cardiovasculares o muerte asociados con el uso de antagonistas del calcio es de 2 a 7 entre los pacientes hipertensos con diabetes. Se ha sugerido la existencia de cambios en la composición de las membranas celulares en los pacientes diabéticos que conducen a un incremento de la ligazón de los fármacos lipofílicos (como la mayoría de los antagonistas del calcio), haciendo a estos pacientes más vulnerables a los efectos adversos de altas dosis de antagonistas del calcio.

En dislipemias es prudente seleccionar entre IECA y antagonistas de Ca, pero la prudencia no debe llegar hasta el punto de renunciar a los diuréticos o betabloqueantes si ello va a suponer un tratamiento subóptimo de la hipertensión o si están indicados por otra causa.

TRATAMIENTO DE HIPERTENSION EN EL EMBARAZO

Durante el embarazo no deben usarse inhibidores de ECA, y preferible tampoco diuréticos.

La metildopa, la clonidina, la hidralazina, los betabloqueantes (oxprenolol, metoprolol, atenolol) y el labetalol han sido ensayados en el embarazo y parecen seguros. Se usan tanto para tratar hipertensión previa a embarazo como la asociada a preeclampsia, aunque el tratamiento rutinario de la hipertensión leve a moderada de la preeclampsia sigue siendo una práctica controvertida.

En cuadros graves (presión diastólica 110 mm Hg) se suele usar hidralazina o diazóxido por vía IV o nifedipina sublingual.

El ácido acetilsalicílico a dosis bajas (60 a 150 mg al día durante el segundo y tercer trimestre de embarazo) es poco efectiva en reducir la incidencia de preeclampsia. Resulta mucho más eficaz la administración de suplementos de calcio (2 g/día), con los que se consigue reducir la incidencia de preeclampsia en más de un 40%.

TABLA III. SELECCIÓN DEL PRIMER TRATAMIENTO EN CASO DE ENFERMEDAD CONCURRENTE

ENFERMEDAD	Diuréticos	Betabloqueantes	Inhibidores ECA	Antagonistas del Calcio	Alfabloqueantes	RECOMENDACIONES
*Arritmias ca*rdíacas						El propranolol y el nadolol han sido utilizados en el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística, aunque no son de primera elección. El propranolol también se usa en casos de fibrilación auricular, especialmente en jóvenes o en cuadros sin insuficiencia congestiva. El sotalol es efectivo en algunos casos de taquicardia ventricular. En general, los betabloqueantes están contraindicados en cuadros arrítmicos que lleven asociados una disfunción de los nodos sinusal o aurículoventricular, o una prolongación del segmento QT del electrocardiograma. Sólo algunos antagonistas del calcio (verapamilo, etc) están indicados en cuadros de arritmia.
*Diabetes*						Preferentemente IECA por la acción en nefropatía diabética. Los alfabloqueantes mejoran el control de la glucemia, justo lo contrario que los betabloqueantes. Los diuréticos tiazídicos tienden a empeorar la hiperglucemia. Los antagonistas del calcio tienden a incrementar los riesgos cardiovasculares en los pacientes diabéticos.
Hiperlipemias						Los alfabloqueantes mejoran la relación HDL/LDL, en tanto que los betabloqueantes y diuréticos la empeoran (reducen HDL, sin afectar a LDL). Algo similar ocurre con los diuréticos tiazídicos.
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)						Los IECA y los diuréticos (preferiblemente de alto techo) ayudan a controlan la ICC. Los betabloqueantes están generalmente contraindicados, por sus acciones inotropa y cronotropa negativas. Sin embargo, si se administran con precaución (dosis de prueba, aumento muy progresivo de dosis) pueden ser usados con cierta seguridad. El fármaco mejor estudiado es el carvedilol, que une a la acción betabloqueante otras varias, incluyendo el bloqueo de receptores . Hay bastante evidencia de que (como tratamiento aditivo al convencional) disminuye la mortalidad. También se han conseguido buenos resultados con metoprolol en pacientes con cardiomiopatía dilatada.
Insuficiencia vascular periférica						Los vasodilatadores directos pueden aliviar los síntomas de insuficiencia periférica. Los betabloqueantes pueden aumentar la vasoconstricción periférica.
Enfermedad renal						No usar IECA en casos de estenosis de arteria renal. Los diuréticos son ineficaces en cuadros de insuficiencia renal grave.
Angina de pecho						Los betabloqueantes y los antagonistas de calcio se usan también en angina de pecho. Pero no se recomienda su administración conjunta (riesgo de bradicardia y adición de efectos inotrópicos negativos).
Asma						Los betabloqueantes cardioselectivos (atenolol, etc) son menos problemáticos.
Gota						Cualquier alternativa puede ser válida, menos diuréticos (hiperuricemiantes).

TRATAMIENTO DE EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS

La meta del tratamiento es bajar rápidamente la tensión, pero procurando al mismo tiempo que la perfusión cerebral, renal, etc., no se reduzca hasta límites peligrosos. Por esta razón se suelen usar medicamentos IV cuya acción comience lo antes posible y desaparezca rápidamente al suspenderlo.

TABLA IV. MEDICAMENTOS USADOS EN EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS

MEDICAMENTO	TIEMPO DE EFECTO		COMENTARIO
Dosis y vía	INICIO	DURACION	COMENTARIO
NITROPRUSIATO SODICO Infusión IV de 0,25-10 mcg/kg/min	Segundos	Mientras dure la infusión y 1-2 minutos más	Vasodilatador general (arterial y venoso). Es el hipotensor más potente y el efecto es muy regular. Se suele usar con bomba de infusión u otro dispositivo de regulación de dosis. Dosis inicial de 0,25-0,3 mcg/kg/min que se aumenta cada 5 minutos hasta que la presión baja al valor requerido. La dosis máxima de 10 mcg/kg/min no debe mantenerse más de 10 minutos. Muy escaso riesgo de intoxicción por cianuros, (puede prevenirse con infusión de 25 mg/h de hidroxicobalamina). Riesto de intoxicación por tiocianato en infusiones de muy larga duración (48 h) y en pacientes con insuficiencia renal.
NITROGLICERINA Infusión IV de 5 a 100 mcg/min	2-5 min.	Mientras dure la infusión y 3-5 minutos más	Vasodilatador venosos, y arteriolar a dosis mayores. Más efectivo que el nitroprusiato en vasodilatación coronaria, se prefiere a aquél en crisis hipertensivas asociadas a isquemia miocárdica o infarto. La relación dosis-respuesta no está bien establecido, y por ello requiere monitorización hemodinámica.
NICARDIPINA Infusión IV de 5 a 15 mg/hora	5-15 min.	Continua durante la infusión.	Eficacia semejante al nitroprusiato pero con menos efectos adversos (taquicardia refleja). Posiblemente uno de los mejores tratamientos, pero no recomendado en insuficiencia cardíaca aguda. En España no hay preparados parenterales de nicardipina disponibles comercialmente. Tendría que prepararse en servicios de farmacia
DIAZOXIDO Bolo IV de 1-2 mg/kg en 5-10 segundos, que se repite cada 10-15 minutos. O bien: Infusión IV de 15-30 mg/min.	2-4 min.	6-12 h.	Vasodilatador arteriolar, pero no venoso. Produce cuadros pronunciados de hipotensión si se administra de una vez, mucho menos probable si se fracciona la dosis de la forma indicada en la columna precedente. Se suele asociar diuréticos (ej. furosevida IV) para contrarrestar la reducción de la filtración glomerular. Posible taquicardia refleja e hiperglucemia. En menos deseable como hipotensor general que los anteriores, pero útil en casos especificos como encefalopatía hipertensiva.
HIDRALAZINA 10-20 mg vía IV 10-50 mg vía IM Repetir cada 4-6 horas si es necesario.	10-30 min.	2-4 horas	Como el anterior, es predominantemente un dilatador arterial, con muchos de sus efectos secundarios y posibilidad además de retención hidrosalina y precipitación de cuadros anginosos. La respuesta es muy variable, tanto en inicio de la acción como en intensidad y duración. Se usa poco, preferentemente en eclampsia.
LABETALOL Bolo IV de 20 a 80 mg cada 10 minutos, o infusión IV de 2 mg/min	5-10 min.	3-6 horas	Agente alfa y betabloqueante, pero predominantemente beta. Buen hipotensor general, está especialmente indicado en cuadros caracterizados por niveles elevdos de catecolaminas (feocro- mocitoma). No debe usarse en insuficiencia cardiaca congestiva. Una ventaja es que, un vez producido el descenso de tensión puede mantenerse el tratamiento por vía oral.

TRATAMIENTO DE URGENCIAS HIPERTENSIVAS

Se suelen usar medicamentos por vía oral. Los tratamientos por vía sublingual están a medio camino entre las emergencias y las urgencias hipertensivas. El más recomendable tal vez sea 25 mg de captoprilo. La reducción de la presión es intensa, comienza a los tres o cinco minutos y dura varias horas. Los efectos adversos son relativamente escasos.

La cápsula de 10 mg de nifedipina perforada o masticada está actualmente en entredicho por considerarse que la absorción sublingual es pobre y que en cualquier caso se producen demasiados accidentes por el brusco descenso tensional.

La experiencia ha demostrado que estos tratamientos resuelven muchas emergencias, sobre todo cuando el cuadro no es excesivamente grave o no es posible el cuidado intensivo del paciente.

TABLA V. MEDICAMENTOS USADOS EN URGENCIAS HIPERTENSIVAS

MEDICAMENTO	TIEMPO DE EFECTO		COMENTARIO
Dosis (vía oral))	INICIO	DURACION	COMENTARIO
NIFEDIPINA 10 mg Repetir a los 30 minutos si es preciso	5-15 min.	3-5 horas	Uno de los tratamientos más utilizados. Usualmente eficaz pero las prevenciones respecto a la utilización sublingual terminarán afectando a la vía oral.
CAPTOPRILO 25 mg. Repetir cada 30 minutos si es necesario	15 min.	4-6 horas	El efecto puede ser excesiva en ocasiones (especialmente en pacientes hipovolémicos). También usado vía sublingual.
CLONIDINA 0,2 mg, seguido de 0,1 mg cada hora hasta un total de 0,8 mg.	0,5-2 h.	6-8 horas	Es raro que cause hipotensión excesiva, pero es frecuente la sedación.
MINOXIDILO 2,5 a 10 mg (cada 4-6 horas si es necesario)	0,5-1 h.	12-16 horas	Acción muy sostenida, pero es frecuente la taquicardia refleja y la retención hidrosalina.

C01. CARDIOTONICOS

C01A1A. Digitálicos

Los digitálicos se fijan a receptores específicos que forman parte del enzima ATPasa Na+/K+ dependiente y lo inhiben. Este bloqueo incrementa la concentración intracelular de Na+, [Na+]i, y disminuye la de K+. El aumento de la [Na+]i activa el intercambiador Na+-Ca2+ y aumenta la entrada de Ca2+ que se intercambia por Na+. El resultado es un aumento de la [Ca2+]i, a nivel de las proteínas contráctiles que explicaría el aumento de la contractilidad cardíaca.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, los cardiotónicos digitálicos aumentan la fuerza contráctil y el volumen minuto, y disminuye la frecuencia cardíaca, la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, la presión capilar pulmonar, la tensión de la pared ventricular y el tamaño cardíaco.

Como consecuencia, aumentan el volumen minuto para cualquier presión de llenado ventricular, mejora los signos de congestión pulmonar y de hipoperfusión tisular y aumenta la capacidad funcional evaluada como tolerancia al ejercicio. El aumento del volumen minuto incrementa el flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración glomerular y reduce la activación neurohumoral. Además, a nivel del túbulo renal, disminuyen la reabsorción de Na+ y agua. Todo ello llega a producir un efecto natriurético que contribuye también a reducir la presión de llenado ventricular y la presión capilar pulmonar.

Sucesivos abandonos del mercado han reducido la oferta de digitálicos a la digoxina y la metildigoxina. La digoxina es el medicamento de elección y su preponderancia ha tenido mucho que ver en la retirada de las alternativas. Hay varias razones prácticas para tanta aceptación:

Puede usarse por vía parenteral para obtener una digitalización razonablemente rápida, y continuar luego por vía oral sin necesidad de cambiar de preparado.

La acción intermedia permite una administración cómoda una o dos veces al día, y se corre menos riesgo de acumulación que con los digitálicos de acción larga.

Precisamente por ser tan usada, se conocen relativamente bien las relaciones entre los niveles sanguíneos y el efecto terapéutico o la posible toxicidad. Los mètodos analíticos para la determinación de digoxina en plasma están bastante extendidos.

La metildigoxina es bastante parecida, pero tiene un comienzo de acción más rápido y una duración un poco más larga.

RECUERDE

Antes de tratar con digitálicos un cuadro de arritmia supraventricular de etiología desconocida asegúrese de que el paciente no estaba tomando digitálicos. Las intoxicaciones por glucósidos cardiotónicos dan lugar a arritmias. Deben tomarse precauciones para no tratarlas inadvertidamente con otro digitálico.
La acción (y la toxididad) de los digitálicos está relacionada con los niveles séricos de potasio. Preste atención a la kalemia, sobre todo si el paciente está siendo tratado simultáneamente con diuréticos.

C01A2A. Inótropos adrenérgicos

INYECTABLES

ORALES

Dopamina

Dobutamina

Isoprenalina

Ibopamina

Aumentan la fuerza de contracción del miocardio por estímulo de los receptores B1 adrenérgicos. Los adrenérgicos inyectables se usan en situaciones de emergencia o cuando la terapia oral no es eficaz.

Preparados inyectables

La dopamina tiene acción sobre una variedad de receptores adrenérgicos y dopaminérgicos y la acción farmacológica depende de la dosis, de la forma que se detalla en el cuadro siguiente:

ACCIONES DE LA DOPAMINA

DOSIS	ESTIMULO DE RECEPTORES	ACCION FISIOLOGICA*
<5 mcg/kg/min	Dopaminérgicos	Vasodilatación
5-10 mcg/kg/min	ß1-adrenérgicos	Vasodilatación+inótropa
>10 mcg/kg/min	-adrenérgicos	Inótropa+vasocontricción

* Las acciones fisiológicas son la adición de efectos derivados del estímulo escalonado de los receptores.

La dopamina suele usarse, a dosis que tengan efecto vasopresor, en casos de shock y en otros cuadros donde la hipotensión es preeminente.

La dobutamina no tiene acción dopaminérgica. Es predominantemente un ß1-adenérgico con acción relativamente débil en receptores y ß2. A dosis terapéuticas la acción es casi puramente estimulante cardíaca. Se usa en cuadros agudos o refractarios de insuficiencia cardíaca congestiva, y en insuficiencia circulatoria secundaria a deficiencias de la contractibilidad miocárdica.

La isoprenalina tampoco tiene acción dopaminérgica y casi ninguna sobre receptores . Es un ß-agonista no selectivo. Estimula tanto receptores ß1 (acción inotropa y cronotropa positivas) como los ß2 (vasodilatadora y broncodilatadora). Además de las aplicaciones cardiovasculares que tratamos aquí, se usa en cuadros asmáticos.

La isoprenalina se suele emplear en el tratamiento de arritmias caracterizadas por bradicardia o bloqueo AV. Su uso en shock se limita a cuadros con vasoconstricción. No está indicada en insuficiencia cardíaca congestiva.

Preparados orales

La ibopamina es un profármaco que en administración oral libera el principio activo llamado epinina, un agonista dopaminérgico y adrenérgico de perfir farmacológico parecido al de la dopamina, es decir, vasodilatador dopaminérgico a dosis bajas e inótropo adrenérgico a dosis altas.

A diferencia de la dopamina, que se suele usar en el rango de dosis cardioestimulante/vasoconstrictora, la ibopamina se utiliza a dosis vasodilatadoras. La acción en insuficiencia cardíaca congestiva se debe a disminución de la resistencia vascular periférica (arterial y venosa). Es poco probable que las dosis recomendadas tengan efecto estimulante miocárdico significativo.

Por consiguiente, la acción en insuficiencia cardíaca es semejante a la de los inhibidores de ECA, pero es un medicamento mucho menos documentado, sin ensayos demostrativos de mejora de supervivencia. Puede ser sustitutivo de los IECA en casos donde estos no estén indicados.

C01A3A. Inhibidores de fosfodiesterasa

Estos fármacos inhiben la fosfodiesterasa cardíaca tipo III, que degrada el AMPc a 5'-AMP, e incrementan los niveles celulares de AMPc. A nivel cardíaco, el aumento de AMPc estimula la entrada de Ca2+ a través de los canales L y la liberación del Ca2+ almacenado en el retículo sarcoplásmico; el resultado es un aumento de la [Ca2+]i , de la fuerza contráctil y de la frecuencia cardíaca. El AMPc también acelera la velocidad de relajación cardíaca (efecto lusitrópico positivo) al aumentar la reincorporación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico. A nivel vascular, el AMPc aumenta la captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico y la salida de Ca2+ a través de la membrana e inhibe el flujo de entrada de Ca2+. Como consecuencia disminuye la [Ca2+]i produciendo una vasodilatación arteriovenosa.

Por sus acciones inodilatadoras, amrinona y milrinona aumentan la contractilidad y el volumen minuto cardíacos y disminuyen la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, la presión capilar pulmonar y las resistencias vasculares periféricas; como consecuencia, mejoran los signos de congestión pulmonar y de hipoperfusión periférica e incrementan la tolerancia al ejercicio. A estas concentraciones apenas modifican la presión arterial (reducen las resistencias periféricas, pero aumentan el volumen minuto) o las demandas miocárdicas de O2 . Sin embargo, en pacientes tratados con digoxina, diuréticos e IECA, la administración crónica de amrinona o milrinona acelera el deterioro de la función ventricular, produce taquiarritmias ventriculares y aumenta la mortalidad. Estos efectos podrían deberse a la activación neurohumoral y al aumento de la [Ca2+]i que estos fármacos producen. Por ello, su uso queda restringido al medio hospitalario en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda grave, que persiste sintomática a pesar del tratamiento o en lista de espera de trasplante cardíaco.

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva es difícil de resumir porque los factores hemodinámicos varían mucho de un enfermo a otro y por tanto se precisa con frecuencia la individualización del tratamiento. No obstante, pueden considerarse como objetivos esenciales del tratamiento los siguientes:

a) Disminuir los síntomas y aumentar la capacidad funcional del paciente.

b) Corregir las alteraciones hemodinámicas y la activación neurohumoral.

c) Reducir la morbilidad (número de visitas al servicio de urgencias, hospitalizaciones) y mejorar la calidad de vida.

d) Prevenir o retrasar el deterioro de la función cardíaca y prolongar la vida del paciente. Este último objetivo parece estar ligado directamente a la capacidad de los fármacos para inhibir la activación neurohumoral, pues los fármacos que no la inhiben o la acentúan, aceleran la evolución de la insuficiencia cardíaca y acortan la supervivencia del mismo.

EVALUACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS

MEDICAMENTO

COMENTARIO

DIURÉTICOS (Ver grupo C03)

Reducen del volumen plasmático al favorecer la excreción de agua y sodio. Disminuyen la presión de llenado cardíaco. Corrigen el edema y la congestión pulmonar y periférica.

Se consideran los medicamentos de primera elección. La acción es más rápida que la de otros medicamentos que citamos después. Los diuréticos de "alto techo" son más eficaces que las tiazidas.

Alivian la mayoría de los síntomas, pero como monoterapia no parecen retrasar la evolución del cuadro. Los inconvenientes principales son: estimular el sistema renina-angiotensina (produciendo un incremento de la resistencia vascular que contrarresta la acción), y los problemas derivados de la hipokalemia.

VASODILATADORES

Disminuyen la resistencia vascular.

- Fundamentalmente arteriales:

Hidralazina, Minoxidilo (Ver grupo C02)

- Fundamentalmente venosos:

NITRATOS: Isosorbida dinitrato, Isosorbida mononitrato (Ver grupo C01D)

Los vasodilatadores exclusivamente arteriales o venosos se emplean en condiciones con características hemodinámicas muy concretas. Para la mayoría de los casos de insuficiencia congestiva es más conveniente la vasodilatación general usando una combinación de dilatadores arteriales y venosos (isosorbida+hidralazina) o bien un agente que actúe sobre toda la vasculatura (ver apartado siguiente). Los problemas de los vasodilatadores clásicos son la pérdida de eficacia en tratamientos prolongados y una incidencia relativamente alta de efectos secundarios (cefaleas, posible hipotensión).

- Arteriales y venosos:

INHIBIDORES DE LA ANGIOTENSINA-CONVERTASA

(Ver grupo C02B4A),

Prazosina (Ver grupo C02B5A),

Ibopamina (Ver grupo C01A2A)

Los inhibidores de la ACE se consideran, junto con los diuréticos, el tratamiento de primera línea. Son un complemento natural de los diuréticos: ahorran potasio y evitan la activación del sistema renina-angiotensina que inducen los diuréticos.Sus ventajas son:

1) Actuación directa sobre uno de los componentes fisiopatológicos del cuadro (el sistema renina-angiotensina)

2) Mantener la acción durante la administración prolongada.

3) La tolerancia es bastante buena.

La ibopamina es un medicamento poco experimentado. No hay todavía demostración que mejore la supervivencia, como los IECA. La prazosina ha dado resultados poco satisfactorios y no se recomienda su uso.

INOTROPOS

Aumentan la fuerza de contracción del miocardio

DIGITÁLICOS

(Ver grupo C01A1A).

Es el tratamiento tradicional de la insuficiencia cardíaca congestiva. Su eficacia fue puesta en duda y han sido rehabilitados al conocerse los resultados de los ensayos comparativos con medicamentos más modernos. Mejoran la función ventricular izquierda y la tolerancia al ejercicio, reducen los signos y síntomas de insuficiencia y las necesidades de terapia concomitante. El beneficio es exclusivamente sintomático. La esperanza de vida de los pacientes no parece afectada ni positiva ni negativamente.

La digoxina sigue siendo el fármaco de elección cuando la IC se asocia a fibrilación/flutter auricular con respuesta ventricular rápida. Asociada a diuréticos e inhibidores de la enzima de conversión (IECA), la digoxina sigue siendo un fármaco útil en pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca sistólica sintomática.

Los mejores resultados se obtienen en la IC sistólica asociada a cardiomiopatías, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas. También es útil en pacientes que no se controlan con diuréticos y/o IECA y en la IC grave con baja fracción de eyección, que cursa con hipotensión y en la que los vasodilatadores están contraindicados.

En pacientes en ritmo sinusal que reciben diuréticos e IECA, la digoxina no reduce la mortalidad total o cardiovascular, pero sí los ingresos hospitalarios por agravamiento de la insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que retrasa el empeoramiento de la enfermedad.

Verapamilo, diltiazem, anestésicos generales, bloqueantes ß -adrenérgicos y fármacos antiarrítmicos de los grupos Ia (quinidina, disopiramida) e Ic (flecainida, propafenona) disminuyen la contractilidad cardíaca, antagonizan el efecto terapéutico de la digoxina y aumentan la incidencia de bloqueos intracardíacos (SA y AV).

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA:

(Ver grupo C01A3A)

Los medicamentos de este grupo están comercializados en España únicamente como preparados inyectables y por este simple hecho tienen poca aplicación en el tratamiento continuado de la insuficiencia cardíaca. En cualquier caso los ensayos con inhibidores de la fosfodiestearasa por vía oral no han dado los resultados esperados. Como norma general la mortalidad a largo plazo ha sido superior en el grupo tratado. Paradójicamente los ensayos con estos fármacos han servido para revitalizar a la digoxina, que se tomaba como control.

INOTROPOS ADRENÉRGICOS

(Ver grupo C01A2A)

Son también fármacos inyectables, y por tanto poco apropiados para uso crónico. Hay evidencia de que la infusión prolongada de dobutamina (72 h) produce efectos hemodinámicos beneficiosos que se mantienen durante varias semanas. Puede ser un recurso en cuadros avanzados, pero la acción cronotropa positiva y el potencial arritmogénico dan lugar a que exista prevención hacia el uso de estos medicamentos.

BETABLOQUEANTES

Contrarrestan la sobreactivación simpática existente en la insuficiencia cardíaca.

Los betabloqueantes han estado tradicionalmente contraindicados por su acción inotropa negativa. Sin embargo, si se administran con precaución (dosis de prueba, aumento muy progresivo de dosis) pueden ser usados con cierta seguridad.

La terapia de la insuficiencia con betabloqueantes es en estos momentos sólo experimental. El fármaco mejor estudiado es el carvedilol, que une a la acción betabloqueante otras varias, incluyendo el bloqueo de receptores . Hay bastante evidencia de que (como tratamiento aditivo al convencional) disminuye la mortalidad, al menos en plazos menores al año.

ANTIARRÍTMICOS

Reducen episodios arrítmicos. Posible prevención de muerte súbita.

Tratamiento también estrictamente experimental y aditivo a la terapia convencional. Se está ensayando la amiodarona porque apenas produce depresión cardíaca, pese a que tiene notables inconvenientes de efectos adversos.

Un ensayo bien controlado en Argentina ha mostrado mejoría clínica significativa y disminución notable de la mortalidad con la adición de amiodana en casos avanzados de insuficiencia, pero se precisan más estudios para poder establecer las condiciones de utilización del medicamento.

La eficacia comparada de los diversos tratamientos actualmente utilizados queda resumida en la siguiente tabla:

INFLUENCIA DE LOS FÁRMACOS EN LA IC

Fármacos	Mejoría síntomas	Disminución mortalidad	Prevención de la IC	Control neurohumoral
Diuréticos	Sí	?	?	No
Digoxina	Sí	=	Mínima	Sí
Inotrópicos	Sí	Aumenta	?	No
Vasodilatadores	Sí	Sí*	?	No
IECA	Sí	Sí	Sí	No
Otros inhibidores neurohumorales	Sí	±	?	Sí

*La reducción de la mortalidad se ve con hidralazina-dinitrato de isosorbida.

Como se aprecia, los únicos medicamentos que han demostrado capacidad de prolongar la supervivencia son los inhibidores de la angiotensina-convertasa y la asociación hidralazina+isosorbida dinitrato. Hay mucha evidencia favorable del betabloqueante carvedilol.

Los dos ensayos V-HeFT I y II han dado los resultados siguientes al adicionar vasodilatadores al tratamiento de pacientes que no responden a la combinación diurético+digoxina.

MEDICAMENTO AÑADIDO	MORTALIDAD A LOS DOS AÑOS
Placebo	34%
Hidralazina + Isosorbida dinitrato	25%
Inhibidores de ECA	18%

Ensayos multicéntricos han mostrado que la adición de un inhibidor de la ECA retrasa la evolución de la insuficiencia cualquiera que sea la gravedad del cuadro (tal vez sea más beneficioso cuanto más grave) y cualquiera que sea el tratamiento concomitante. También produce una disminución del 23% en el riesgo de infarto.

Estos resultados han potenciado el uso de los inhibidores de ECA y en cierto modo han simplificado las opciones de tratamiento. Para cuadros leves (tipos II y III de la NYHA) la terapia usual es ahora diurético+inhibidor de ECA y para casos más graves (tipo III que no responden al tratamiento anterior, y tipo IV) se suele utilizar la combinación diurético + digoxina + inhibidor de ECA. La combinación hidralazina+nitrato puede usarse en sustitución de los inhibidores de ECA en casos severos donde los IECA sean ineficaces o estén contraindicados. En el futuro es muy posible que se use el carvedilol en forma aditiva a los anteriores, pero no existe aún criterios consolidados. En cuadros avanzados que no respondan a los tratamientos indicados deben usarse otras medidas terapéuticas, incluyendo tal vez infusiones periódicas de dobutamina, pero a este nivel no deben ponerse ya excesivas esperanzas en el tratamiento farmacológico.

PREVENCION DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Dado el desfavorable pronóstico del cuadro, es interesante el tratamiento preventivo. El ensayo SOLVD ha demostrado que los inhibidores de ECA pueden retrasar la evolución de casos de disfunción ventricular izquierda a cuadros sintomáticos de insuficiencia cardíaca congestiva y reducir significativamente el riesgo de infarto y de angina inestable. Pero en los tres años de seguimiento del estudio no se produjo diferencia estadísticamente significativa de mortalidad total o cardiovascular (aunque sí una “tendencia favorable” del 8%, que no llega a la significación estadística).

Por consiguiente la utilidad de los tratamientos preventivos, tanto en el aspecto clínico como en el de coste/ beneficio, está todavía por demostrar.

C04. VASODILATADORES PERIFERICOS

Se agrupan en este apartado un conjunto numeroso de medicamentos que tienen en común producir vasodilatación cerebral o periférica por mecanismos muy diferentes; hay alfa-bloqueantes adrenérgicos (la dihidroergotoxina y otros alcaloides hidrogenados del cornezuelo), beta-estimulantes adrenérgicos (la isoxsuprina, el bametán, etc.) y relajantes directos del músculo liso (el naftidrofurilo y algunos antagonistas del calcio). Existe incluso productos para los que se reclama, además de la acción vasodilatadora, una capacidad de estímulo del metabolismo cerebral. Tal es el caso de la dihidroergotoxina, del naftidrofurilo y el de la vincamina y otros alcaloides de la Vinca.

La evaluación objetiva y crítica de estos medicamentos es prácticamente imposible. Por un lado la variabilidad de los estados que se clasifican bajo los epígrafes de insuficiencia cerebral o insuficiencia vascular periférica hace que sea muy difícil reunir grupos de ensayo homogéneos. En la mayoría de los estudios la variación entre los grupos de ensayo y control es del mismo orden que la que existe dentro de los grupos y por tanto, no aparecen diferencias significativas en ensayos clínicos bien controlados. Las dificultades metodológicas tienen como consecuencia que, tomando en consideración el número de medicamentos que lo componen, el grupo de los vasodilatadores cerebrales/periféricos tiene muchos menos ensayos clínicos bien hechos que cualquier otro grupo terapéutico importante.

En los casos, como el del mesilato de dihidroergotoxina, donde los estudios clínicos son abundantes, los resultados son tan contradictorios que resulta imposible llegar a una conclusión definitiva. No obstante, los ensayos clínicos más modernos realizados en pacientes con demencia parecen encontrar efectos terapéuticos moderados, aunque estadísticamente significativos.

Por otro lado, los vasodilatadores han sido convertidos en el estereotipo de la medicación irracional, el ejemplo de lo que no debe hacerse en terapéutica, hasta el punto de que en ciertos sectores se ha perdido toda pretensión de objetividad en su evaluación. Pese a ello, es el grupo farmacológico más prescrito en el S.N.S. Esta contradicción entre la teoría y la realidad puede deberse a que las alternativas a los vasodilatadores que proponen la mayoría de los autores son comprensión, ánimo y apoyo material y moral al enfermo senil y sus familiares, y ésta es una faceta humana de la medicina que el sistema sanitario actual está notoriamente incapacitado para proporcionar.

Las insuficiencias circulatorias periféricas pueden tener dos orígenes:

Espasmo vascular (ej. Enfermedad de Raynaud). La enfermedad de Raynaud responde aceptablemente a vasodilatadores periféricos, incluyendo no sólo los medicamentos de este grupo sino también bastantes antagonistas del calcio (ver grupo C01D2A) y el ungüento de nitroglicerina (ver grupo C01D).
Obstrucción del vaso (ej. Claudicación intermitente y otras afecciones ateroscleróticas). La claudicación intermitente y otras condiciones caracterizadas por estenosis se benefician poco de un vasodilatador, y lo único que tiene una utilidad relativa son los medicamentos como la pentoxifilina que disminuyen la viscosidad de la sangre.

Los déficits de irrigación cerebral suelen tener origen aterosclerótico y posiblemente le sea de aplicación el comentario anterior, pero una buena parte de los casos de insuficiencia cerebral deben estar relacionados con cuadros de degeneración neuronal como la enfermedad de Alzheimer, donde la utilidad de un vasodilatador es aun más dudosa. El tratamiento de esta patología se discute en la introducción al grupo N06D1A.

En conclusión puede ocurrir que, aunque estadísticamente no puede demostrarse actividad significativa, la gran variabilidad de casuística haga que algunos casos individuales puedan beneficiarse de un tratamiento con vasodilatadores cerebrales o periféricos. De todas formas hay que tener en cuenta que estos medicamentos tienen sus problemas peculiares, especialmente la hipotensión, o la posibilidad de que se produzca una acumulación de sangre en las zonas vasculares sanas dilatadas en perjuicio de las afectadas por estenosis (fenómeno de robo).

Por consiguiente, y mientras no haya más datos fiables, habría que aceptar a los vasodilatadores como un tipo de terapia que en ciertos casos va a beneficiar al paciente, en otros lo va a perjudicar y una buena parte de las veces va a ser indiferente.

La fisioterapia y, en general, la realización de ejercicios físico moderado y correctamente dirigido mejora notablemente la capacidad de caminar de los pacientes con claudicación intermitente, con resultados superiores, y estadísticamente significativos, a los obtenidos en pacientes sometidos a angioplastia o a tratamiento con fármacos antiagregantes plaquetarios. Sin embargo, hay estudios controlados que han comprobado la superioridad de la pentoxifilina sobre el ejercicio físico.

Algunos investigadores y clínicos han apuntado la posibilidad de que la vitamina E (tocoferol) pudiera mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con claudicación intermitente, posiblemente mediante un efecto analgésico mediado por diversos mecanismos (probablemente relacionados con la actividad antioxidante y capturadora de radicales libres).

La experiencia clínica controlada disponible se refiere mayoritariamente a pacientes varones y parece indicar la producción de efectos positivos, sin efectos adversos. Sin embargo, no se dispone de estudios clínicos controlados comparativos con otros tratamientos de la claudicación intermitente, por lo que no se ha podido establecer el papel terapéutico real de la vitamina E en esta indicación.

C06A1. VASOPRESORES

La acción cardiovascular de los agentes adrenérgicos es bastante heterogénea por incidir en dos tipos de receptores farmacológicos. Los receptores alfa-1 inducen vasoconstricción periférica (en los vasos de la piel, intestino, riñon, etc.) y por tanto, su estímulo provoca elevación de la presión. Los receptores beta-1 están localizados en el corazón e inducen aumento de la contractibilidad miocárdica y del ritmo cardiaco.

La acción de cada medicamento depende por tanto del grado de estímulo de los receptores alfa y beta, que varía mucho según la sustancia de que se trate.

La metoxamina es un fármaco casi exclusivamente alfa-estimulante que se usa en estados hipotensivos asociados a intervenciones quirúrgicas.

La epinefrina (adrenalina) actuá en ambos tipo de receptores. A dosis altas predomina la acción alfa y tiene acción marcadamente vasopresora.

La dopamina y la dobutamina son estimulantes beta y la acción es predominantemente inotropa. Los hemos clasificado entre los medicamentos contra insuficiencia cardíca. (Ver grupo C01A2A)

La utilidad terapéutica de los medicamentos incluidos en este grupo es discutida. Muchos autores desaconsejan el empleo de vasopresores en el tratamiento del shock, argumentando que la vasoconstricción puede contribuir a acentuar la falta de irrigación de órganos vitales, como el riñon. Los adrenérgicos inótropos como la dopamina o la dobutamina suelen ser el tratamiento preferible en casi todo tipo de shock, donde naturalmente las medidas primarias son la eliminación de la causa subyacente y la corrección de la hipovolemia.

También es discutida la utilidad de la etilefrina, adrenérgico utilizado por vía oral para el tratamiento de la hipotensión ortostática. La acción es irregular y transitoria, y aunque posiblemente sea útil en algunos enfermos para superar períodos críticos (usualmente ocurren por la mañana al levantarse o tras las comidas), no puede contarse con ella como terapia eficaz sostenida de la hipotensión idiopática, que sigue siendo un cuadro de difícil tratamiento.

La administración de heparinas se hace por vía SC profunda o por vía IV (intermitente o preferiblemente en infusión continua). No usar la vía intramuscular.

" En FA no reumática el ácido acetilsalicílico (325 mg/día) es eficaz como preventivo de trombosis. Es una alternativa que debe ser considerada en pacientes jóvenes sin factores adicionales de riesgo (el beneficio marginal de la anticoagulación es escaso), en casos de riesgo elevado de hemorragia cerebral (ej. mayores de 80 año), y cuando la anticoagulación no sea posible.

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Enviado por:	Monica Hidalgo Sanchez
Idioma:	castellano
País:	España

Palabras clave:

Antagonistas del calcio Antiarritmicos Antiaginosos Anticoagulantes Antihipertensivos Cardiotonicos Vasodilatadores Vasodepresores

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