MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

El fármaco no crea nada nuevo, sólo activa o inhibe lo que encuentra.

La acción farmacológica es aquella modificación o cambio o proceso que se pone en marcha en presencia de un fármaco. Puede ser un proceso bioquímico, una reacción enzimática, un movimiento de cargas eléctricas, un movimiento de ca2+ a través de las membranas... Da lugar a una modificación observable, que es el efecto farmacológico.

El efecto farmacológico es la manifestación observable que parece después de una acción farmacológica. No hay efecto sin acción y cada acción comporta un efecto, pero nunca es 1 a 1.

Ej: Salbutamol broncodilatador para los problemas asmáticos. Se une a los receptores ð2 adrenérgicos y es agonista. Estos receptores son estimulados por la adrenalina y el Salbutamol. El salbutamol es un mimético de la adrenalina. El acoplamiento fármaco-receptor, pone en marcha un sistema de transporte iónico que causa una dilatación de los bronquios. El resultado observable es el efecto broncodilatador.

Teofilina es un estimulante del SNC más potente que la cafeína a nivel respiratorio pero menos en el SNC. Actúa sobre la permeabilidad del Ca2+ y causa una relajación de la fibra muscular lisa por la salida de Ca2+. Da como efecto observable un efecto broncodilatador.

Son dos acciones farmacológicas diferentes que dan el mismo efecto.

Ej: Isoprenalina es un estimulante adrenérgico sobre los receptores ð, ð1 y ð2. Tiene cierta acción broncodilatadora. También puede dar una relajación uterina. Una misma acción farmacológica da efectos diferentes.

Ácido acetilsalicílico su acción fundamental es por la inhibición de la síntesis de Prostaglandinas. Actúa sobre la agregación plaquetaria, dolor y las prostaglandinas responsables de la contracción uterina. Una disminución en la presencia de prostaglandinas comporta la relajación uterina.

Diltiazem es un antiarrítmico porque bloquea los canales de Ca2+. Actúa sobre la musculatura cardiaca pero también comporta una relajación uterina.

Son tres acciones farmacológicas diferentes que dan un mismo efecto.

La acción farmacológica puede darse en cualquier nivel orgánico. El fármaco puede unirse a una molécula celular, Ej: fármaco antitumoral que se une al DNA. También puede actuar sobre estructuras celulares, Ej: la penicilina actúa directamente sobre la pared bacteriana. También puede actuar a niveles superiores: sistema circulatorio. La organización da una respuesta a nivel del SNC. También puede darse sobre todo el organismo. La respuesta tiene que ver con un comportamiento social.

La respuesta se puede medir por el comportamiento social. La mayor parte del lugar de acción se sitúa a nivel de las moléculas o estructuras moleculares.

La selectividad de un fármaco es que los fármacos son relativamente selectivos. En general, un fármaco actúa sobre receptores ð y sobre un punto determinado del organismo.

Hay receptores ð en diferentes lugares del organismo, pero la acción del fármaco da diferentes acciones farmacológicas. Los fármacos tienen normalmente diferentes acciones farmacológicas que son interesantes desde el punto de vista farmacológico y de las reacciones adversas. Para evitarlas se deberían tener fármacos muy selectivos y específicos.

La reversibilidad implica que la acción que un fármaco da en un momento determinado no es siempre permanente. El fármaco que forma el complejo se desengancha después de dar la acción, se metaboliza y se excreta.

El hecho de ser reversible hace que acabe la acción farmacológica.

Los fármacos antitumorales se enganchan al DNA y lo rompen. Es un hecho irreversible. El fármaco desaparece del organismo porque los macrófagos se comen las células con el DNA roto.

Generalmente la acción farmacológica es reversible.

El umbral o estado inicial es que un fármaco da una acción farmacológica contra un estado patológico o fisiopatológico existente a partir de una dosis concreta que implica esa acción farmacológica. Por debajo de esta dosis, no hay ningún efecto.

Se da una dosis y, a partir de un punto determinado, se observa efecto hasta que llega siempre a un efecto máximo alto. Siempre se observa en una acción más efecto farmacológico como resultado una respuesta farmacológica.

Para que se dé la respuesta farmacológica hay una dosis umbral, un efecto máximo alto, una curva semilogarítmica y una curva sigmoidal.

Para que se dé la mitad del efecto máximo alto se debe dar la dosis efectiva 50 (DE50).

El fármaco B necesita más dosis que el fármaco A pero los dos llegan al máximo efecto.

El fármaco A y el B son igual de efectivos, pueden desarrollar las mismas acciones, pero A es más potente que B. A puede hacer el mismo efecto que B con menos dosis.

A + R AR

La potencia es el equivalente a la afinidad. A y B tienen diferente potencia o afinidad pero la misma efectividad o eficacia.

B no es igual de efectivo que A. En cambio los dos salen del mismo punto y son igual de afines. La respuesta aparece en el mismo momento.

La pendiente de la curva indica que modificaciones de dosis pequeñas según la pendiente, pueden dar respuestas farmacológicas más o menos grandes.

El margen terapéutico de la dosis eficaz a dosis tóxica es muy pequeño en los fármacos con mucha pendiente.

La relación entre la aparición de la acción y llegar al máximo será muy pequeña en las pendientes elevadas.

Los márgenes estrechos implican un riesgo y los márgenes amplios implican más seguridad. Los márgenes amplios implican que hay más dosis en el organismo para que pueda dar otros problemas.

Ej: la anestesia tiene una pendiente muy pronunciada y si no se controla el punto del sueño, puede dar problemas.

La pendiente indica los márgenes de acción farmacológica.

Hay dos formas básicas de evaluar la dosis respuesta porque se pueden valorar parámetros fisiológicos continuos. Hay una disminución y un crecimiento continuo.

Hay efectos farmacológicos que no se pueden valorar de forma continua. Si el parámetro es continuo, siempre se valoran mediante una curva (forma continua).

Cuando se evalúan parámetros no continuos, se representa mediante la forma cuántica. Consiste en que cuando la respuesta observada no tiene una forma que va aumentando o disminuyendo progresivamente, se evalúa si se produce o no (todo o nada). Ej: tasa de letalidad de un fármaco.

Hay una representación de frecuencias. A partir de una dosis ya no se puede evaluar. Normalmente, a partir de una dosis se llega al máximo y no se encuentran diferencias. Llegan a un efecto máximo alto cuando todos los animales responden.

Las acciones farmacológicas se dan en dos tipos de lugar o estructuras:

-Estructuras funcionales específicas lugares que se encuentran en los organismos de los seres vivos donde el fármaco se une para poder desarrollar la acción farmacológica. Son los receptores farmacológicos y los enzimas. El fármaco sin ellos no puede desarrollar su acción farmacológica. El complejo fármaco-receptor o fármaco-enzima es el que activa la acción farmacológica.

-Estructuras funcionales no específicas indican que es el fármaco por sí solo quien da una respuesta farmacológica.

Un receptor farmacológico es una molécula (generalmente proteínas regidas por el código genético que pueden estar asociadas a lípidos) que se encuentran sobretodo en los receptores de membrana.

Los receptores tienen estructuras que permiten que el fármaco se acople a él, formando un complejo fármaco-receptor que es quien hace la acción farmacológica. Se habla de esta relación como una llave (fármaco) y una cerradera (receptor).

El receptor es específico para un tipo de molécula. Esta molécula de proteína se acopla en un tipo y familia de fármaco y tiene cierta especificidad y reversibilidad.

El enlace fármaco-receptor es un enlace débil (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno) y se pueden hacer reversibles. El receptor tiene diferentes puntos de anclaje donde se engancha el fármaco.

Implica que los fármacos son miméticos de moléculas endógenas, porque si no, no se enganchan al receptor.

Pueden haber varios lugares de unión al fármaco dentro del receptor.

Cuando el fármaco está acoplado al receptor puede pasar:

-Que se abra un canal iónico que provoque cambios de cargas, cambios de potenciales....

-Que el complejo fármaco-receptor se encuentre de forma inactivada y una molécula lo active. Ej: adenilciclasa es la responsable de formar AMPc.

-Que el fármaco penetre y se acople al DNA formando un complejo y estimule la lectura del código genético y forme mRNA y después síntesis de proteínas.

Éstas son las acciones farmacológicas. Las respuestas farmacológicas que se dan son los efectos.

Langley hizo estos estudios. Se creía que se conseguía una respuesta de 30 cuando se ocupaban 30 receptores. La respuesta farmacológica era resultado de la ocupación de los receptores. El efecto sería igual a la concentración que tuvieran de complejos fármaco-receptor. Esta teoría no cuadraba porque los fármacos no son igual de eficaces.

Cuando el fármaco se une al receptor, se abre la vía y el canal. No todos los complejos fármaco-receptor son igual de eficaces. Se volvió a reformular:

Efectos farmacológicos = [F R] ð

ð son las características del fármaco que hacen que un fármaco sea más o menos efectivo. Es la actividad intrínseca del fármaco y fue definido por Clark.

Se pueden definir diferentes tipos de fármacos para un mismo receptor:

• ð        Fármacos agonistas son aquellos que son capaces de llegar a la misma respuesta que el sistema es capaz por sí solo. Ej: si una fibra muscular se estira al máximo. Ej: sustancias endógenas. Son específicos. ð = 1 (máximo del sistema).

• ð        Fármacos agonistas parciales por mucho que ocupen todos los receptores, no son eficaces para conseguir la máxima respuesta del sistema. No se consigue llegar nunca al efecto máximo del sistema. Se da cuando ð < 1 (inferior al máximo del sistema).

• ð        Fármacos antagonistas son moléculas que se unen al receptor pero no pueden desarrollar ningún efecto o acción farmacológica. Molesta para que no entren otros fármacos. Tiene una ð = 0

Estos tres tipos pueden tener más o menos afinidad por el receptor. Pueden hacer posible que se acoplen los tres al receptor.

El agonista parcial puede ser más afín que el agonista o al revés. La afinidad (rapidez para acoplarse) puede ser igual o diferente en los 3. La eficacia (en agonistas es máxima, en agonistas parciales es más o menos y en antagonistas es nula) y la afinidad son independientes.

Los receptores de un sistema con las dosis habituales casi nunca se ocupan al completo. Hay receptores reserva. No necesariamente se tienen que ocupar todos los receptores del sistema. El efecto máximo alto se consigue dejando receptores de reserva.

La relación dosis-respuesta es el complejo fármaco-receptores pero actuando la actividad intrínseca.

La respuesta farmacológica depende de la concentración del complejo fármaco-receptor, pero interviene la actividad intrínseca que hace que haya fármacos más efectivos que otros.

La relación entre el número de receptores y la actividad intrínseca es la respuesta del fármaco. Aunque pueden existir receptores libres siempre, la respuesta tiene que ver con el número de receptores ocupados. Más receptores ocupados, más respuesta farmacológica.

Cuando intervienen los receptores es la forma más normal de respuesta farmacológica. También puede pasar que la respuesta farmacológica tenga que ver con las veces que un receptor se ocupa y desocupa teoría de la intensidad. Implica que cada vez que el fármaco se une al lugar donde está el receptor, pasa un impulso. El fármaco se retira después. Cuantas más veces salga y entre el fármaco con el receptor, más Na+ o K+ pasará. Implica que cuanto más débil y reversible sea la acción, mejor. Si se trata de un enlace más fuerte, más dificultades tiene el fármaco para irse y la respuesta es mejor.

En los enzimas, el mecanismo de funcionamiento del fármaco con un enzima es igual que el mecanismo del fármaco más receptor. El enzima necesita un sustrato, que es el fármaco.

Hay unas reacciones y el fármaco ocupa algún lugar del sustrato y actúa como sustrato. Hay fármacos que son más afines que otros teoría de la afinidad.

El fármaco juega el mismo papel que el sustrato y sustituye el sustrato endógeno.

En los enzimas sustrato, es difícil que una reacción enzimática esté aislada. Muchas veces una reacción enzimática en cadena puede tener factores limitantes. La respuesta farmacológica esperada en un proceso enzimático, muchas veces no depende de que se aumente la dosis (a más dosis, más respuesta y productos) porque pueden haber factores limitantes que evitan observar el efecto máximo alto.

Los fármacos agonista hacen el efecto maximal del sistema. El fármaco agonista puede estar en concentraciones óptimas y no dar respuesta.

Productos resultantes de la reacción enzimática pueden inhibir la reacción farmacológica.

Se ha observado que las moléculas con carbonos unidos a 4 radicales diferentes son isómeros formas D o formas L. Los isómeros tienen comportamientos farmacológicos diferentes. Si el efecto es vasodilatador, los dos isómeros serán vasodilatadores, pero las moléculas con diversidad óptica son entre ellas más o menos potentes, desde el punto de vista beneficioso o tóxico.

Se puede encontrar que cuando se administre un fármaco de forma dextrógira, haya una toxicidad, pero con la forma levógira puede que sea más tóxica con la misma dosis.

La mayor parte de estas moléculas se usan en clínica en la forma racémica (50% de cada). La respuesta farmacológica que observamos es el resultado de la respuesta farmacológica de las dos moléculas asociadas. Los enzimas son más sensibles a la aceptación de diferentes moléculas. Son más marcadas. Se intenta aislar los dos isómeros y se estudia la actividad farmacológica con estos efectos y cuando se encuentra la más efectiva y menos tóxica, se usa el isómero aislado. Los isómeros son muy inestables y hace que sea difícil su síntesis y su caducidad.

Los isómeros son en estructura idénticos, pero se acoplan de forma diferente a los receptores y tienen más dificultad para acoplarse a los enzimas dependientes del isómero.

Estas dos moléculas tienen diferentes afinidades y potencias y diferentes eficacias que pueden estar relacionados con diferente toxicidad. Normalmente el más activo, es el más tóxico.

ACTUACIÓN DE LOS FÁRMACOS SOBRE ESTRUCTURAS FUNCIONALES NO ESPECÍFICAS

Para que el fármaco actúe sin acoplarse, la molécula debe tener unas características físico-químicas que hagan que una molécula pueda tener actividad por sí misma.

• ð        La actividad tensoactiva (Ej: de los jabones sobre las grasas) consiste en unirse a algunos componentes de la membrana y cambiar la tensión superficial. Ej: antibióticos, antifúngicos, antisépticos... Llegan a la membrana o pared del hongo o bacteria, se unen a estas estructuras y se unen a los esteroles de las membranas de las células de los microorganismos. Cambia la tensión superficial y rompe la membrana.

• ð        Los fármacos que actúan sobre superficies lipídicas la membrana tiene una bicapa lipídica que el fármaco debe atravesar. El fármaco llega a estas membranas, las atraviesa y esta alta liposolubilidad hace que tengan afinidad por las zonas lipídicas. Cuando entra una molécula, se desestabiliza la configuración de la membrana plasmática. Puede haber un canal que permita el paso de cationes o aniones a través de él. Permite la llegada y salida de estímulos y permite una respuesta nerviosa. Las células que tienen los fármacos enganchados a los lípidos no dan respuesta porque tienen diferente polaridad. Estas moléculas son muy liposolubles y se colocan en la membrana y permiten el cambio de conformación y evitan que sea permeable a los estímulos.

• ð        Fármacos que actúan por la carga eléctrica hay funciones celulares regidas por células cargadas eléctricamente. Ej: heparina para funcionar como anticoagulante lleva grupos SO4 (sulfatos) que le dan la capacidad anticoagulante. Esta capacidad puede ser inhibida por moléculas que disminuyan este punto eléctrico. Ej: protemina puede formar puentes iónicos con esta carga eléctrica. Hay una unión y bloqueo de la capacidad de la heparina. Actúa como anticoagulante. Ej: después de una operación quirúrgica se suministra heparina para no formar trombos.

• ð        Fármacos que actúan por sus propiedades osmóticas son moléculas con capacidad de retener agua. Se enganchan agua y retienen agua. En el intestino la retienen y no permiten que se reabsorba, humidificando las heces y actuando como laxante. También pueden actuar en el riñón y atrapar el agua de la orina en la nefrona y que no se permita que se reabsorba porque retiene el agua y actúa como diurético. Ej: manitol.

• ð        Fármacos que son agentes quelantes se enganchan de forma casi irreversible y forman un enlace covalente. Es clásico de fármacos antitumorales (tóxicos celulares). El fármaco llega dentro de la célula, busca el DNA y se une. El DNA no se puede duplicar ni leer y evitan que esta célula sea viable y muere. Se enganchan formando enlaces covalentes. Cuando las moléculas se enganchan a los metales se usan en intoxicaciones para el cobre. Ej: penicilamina que forma enlaces con el cobre y se excreta. Ej: desferrioxiamina se engancha al hierro y permite la excreción. El hierro se excreta de forma normal por la descamación de los epitelios.

MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LAS SEÑALES FARMACOLÓGICAS

Los señales se transducen:

• ð         Cuando el fármaco se une al receptor y este complejo controla directamente el canal iónico. El complejo fármaco receptor abre un canal que permite que circulen iones (sobretodo Ca2+ y Na+). La membrana se despolariza o hiperpolariza y da el efecto celular. Ej: receptores de Acetilcolina puede contraer la placa motora por los receptores nicotínicos.

• ð         El fármaco se une al receptor y hace de sustrato para un enzima y fosforilizan proteínas. Pueden dar como resultado un efecto celular (disminución del azúcar circulante), génesis de glucosa o glucógeno a nivel del hígado. Muchas de estas reacciones están unidas a un fármaco y este complejo actúa activando la fosforilación. El fármaco actúa como sustrato y facilita la fosforilación de proteínas.

• ð         El fármaco circula por sangre, llega a las células y penetra. Muchas veces circulan por la sangre unidos a proteínas transportadoras, pero cuando están unidos no pueden atravesar las membranas. Se tienen que separar para poder atravesar membranas y llegar a citoplasma. Este fármaco que es mimético a hormonas hace que dentro el citoplasma haya otras proteínas. Algunas veces pueden funcionar solos y llegar a la membrana del núcleo y, si está solo, la atraviesa, pero si está unido, debe liberarse siempre para poder atravesarla. Frecuentemente están unidos a proteínas transportadoras para moverse. El fármaco busca el lugar específico de la cromatina nuclear que le toca y se engancha. El receptor de este fármaco es el DNA. Pone en marcha la síntesis de mRNA y estimulan todo el proceso que conduce a una síntesis proteica. Aparece un mRNA que lleva la acción del fármaco sobre la cromatina y se sintetizan unas proteínas con características determinadas. Esta proteína sale e la célula y va hasta donde debe actuar. El fármaco penetra en el núcleo y allí funciona el receptor. Hay una célula donde se produce la acción y después la hormona que se sintetiza va a las zonas donde actúan para producir efectos sobre las células. Hay un mecanismo de cascada donde interviene la célula inicial de acción y la célula efectora que hace la acción farmacológica. Sobretodo se dan en los procesos sexuales.

• ð         Hay células donde se hace la acción farmacológica y otras donde se produce el efecto farmacológico. Tarda bastante tiempo en observarse el efecto. Sobretodo ocurre en el sistema hormona / gen.

• ð         Otro mecanismo por el que funcionan los receptores farmacológicos son los mensajeros secundarios Hay un receptor donde llega un fármaco que se une e inicialmente hace que un enzima que se encuentra en la membrana desactivado, se active y se tiene automáticamente un enzima activado. Pasa el ATP a AMPc. Se forma AMPc y se activan los mecanismos celulares donde interviene el AMPc. El AMPc activa las proteínas quinasas que dan la respuesta biológica. El proceso del mensajero secundario es que el fármaco da su receptor y después hay un AMPc que da la respuesta. El mensajero secundario es el intermediario del AMPc. Intervienen dos moléculas básicas: fármaco o sustancia endógena que ponen en marcha el proceso y AMPc. Este sistema está controlado y marcado por la proteína G. En el complejo fármaco-receptor, para que dé acción farmacológica, debe intervenir la proteína G. Es una proteína muy larga y con muchos puntos de anclaje dentro de la membrana celular. Tiene 3 subunidades: ð, ð y γ. La subunidad ð y γ le sirven de anclaje. La subunidad ð interviene en el proceso de activación o deformación del complejo fármaco-receptor. La subunidad ð forma el triplete fármaco-receptor-proteína, que activa el GTP y lo convierte en GDP. Produce energía que permite activar la proteína diana o el enzima que hace el resto del proceso. La proteína G es vital para activar los sistemas de respuesta, porque cuando se forma el triplete se activan enzimas desactivados de la membrana que comienzan la cadena posterior de AMPc. El sistema fármaco-receptor-proteína que activa diferentes enzimas dianas tiene 4 sistemas básicos: adenilciclasa, guanililciclasa y fosfolipasas C y A. Están inactivados y según el fármaco que llegue, se une a la proteína G y hará su función. Estos 4 enzimas son los que repercuten sobre otra cadena con el mensajero secundario. Cada mensajero secundario rige diferentes sistemas.

Adenilciclasa AMPc Activa las proteínas quinasas.

Guanililciclasa GMPc activa las proteínas quinasas.

Fosfolipasa C Inositol activan canales que liberan hormonas.

Fosfolipasa A DAG activa fundamentalmente los canales de Ca2+ y da contracciones.

Fármaco+receptor+proteína GEnzimas dianamensajero secundariocadena de reacciones

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

Receptores muscarínicos Acetilcolina.

Adrenoreceptores a1, a2, b1, b2 adrenérgicos.

Receptores de dopamina SNC

Receptores de serotonina relacionados con el dolor.

Receptores opiáceos relacionados con la morfina.

Receptores de muchos péptidos relacionados con el dolor.

Receptores de purinas unidos al sistema inmunológico.

En el mismo sistema se pueden ver diferentes respuestas según el mensajero secundario. Como más complicada es una cadena desde que empieza la respuesta farmacológica hasta que se da el efecto biológico, más posibilidades tiene de intervenir con otras sustancias. Es importante sobretodo porque cuando se administra terapéuticamente puede haber más de una patología. La presencia de dos fármacos en el organismo puede causar interacciones entre ellos y no funcionar bien. Cuanto más complicado sea el proceso, más fácil es que se den interacciones.