ANALISIS BIOLOGICOS Y DIAGNOSTICO DE LABORATORIO II

TEMA 2: PATOLOGIA MOLECULAR DEL METABOLISMO GLUCIDICO

GLUCEMIA: Se denomina glucemia a la concentración de glucosa en sangre, tiene gran importancia la glucólisis porque todas nuestras células usan este sustrato como producto de obtención de energía. La glucosa está compuesta por C, O y H. Esta molécula tiene una gran ventaja cuando se oxida totalmente produce O y H en forma de H2O expulsado en orina, también C y O en forma de CO2, expulsado en el aire expirado. La glucosa es prácticamente inocua, se encuentra en sangre para disposición de todos los tejidos, es altamente energética y fácilmente eliminable.

Las concentraciones normales de glucosa en un individuo normal son constantes en sangre: 5mM; 0.9 g/l, 90mg/dl, en situaciones de ayuno la glucemia es de 4.7 o

4.5 mM; 90 mg/dl. Cuando hacemos un ayuno muy prolongado, la glucemia incluso es más alta que en ayuno normal.

Fisiológicamente la glucosa es muy importante y cualquier alteración de la concentración de glucosa en sangre va a ser patológica y nos indica enfermedad.

VALOR SEMIOLÓGICO DE GLUCEMIA

• la glucosa es la moneda energética intertisular

• todos los tejidos pueden utilizar glucosa

• algunos tejidos sólo pueden utilizar glucosa (sólo admiten glucosa). Estos tejidos son la clave de la regulación de glucosa.

BALANCE DE GLUCOSA

Los grandes consumidores de glucosa son:

• músculo: debido a su actividad, ya que convierte la energía química en mecánica (por hidrólisis de ATP), este mecanismo permite mantener la tensión en los músculos para que se mantenga la circulación (Glut-4)

• tejido adiposo: nuestro cuerpo al menos tiene 5 Kg. de grasa (10 Kcal. /1g) el tejido adiposo acumula energía (glut-4). Los Glut son transportadores de glucosa. El glut-4 es el único sensible a la insulina y es la puerta de entrada a los tejidos.

• hígado: es consumidor de glucosa siempre que haya, su transporte no está controlado por la insulina.

Hay consumidores estrictos de insulina:

• hematíes: transportan el O2 a los tejidos, no tienen mitocondrias, poseen glucólisis anaeróbica, hace glucólisis hasta lactato. Son pocos pero necesarios.

• Células de tejidos oculares

Cristalino: enfoca la imagen en el fondo del ojo

Retina: células que convierten el estímulo luminoso en señales traducidas como imágenes.

La visión es fundamental para la calidad de vida. El cristalino no puede tener mitocondrias porque éstas tienen citocromos y veríamos colores falsos, tampoco puede llegarle sangre, ya que consumen O2 en bajas cantidades. Por ello requieren glucosa que se transforma en lactato.

• Gónadas: son tejidos que por evitar el O2 y radicales libres, funcionan con glucosa.

• Médula renal: es consumidor de glucosa y hace glucólisis anaeróbica. La corteza renal es capaz de convertir el lactato en glucosa.

Hay consumidores semiestrictos de glucosa (los más importantes):

Es el SNC: Cerebro: puede consumir otros sustratos alternativos, pero no sustituirlos. Es capaz de usar cuerpos cetónicos en casos de ayuno prolongado.

DESTINOS DE LA GLUCOSA

Grandes consumidores: músculo----“machina carnis”

Tejido adiposo---reserva energética

Hígado---transforma el excedente de glucosa en lípidos

Consumidores estrictos: hematíes---glucosa anaeróbica

Tejidos oculares---cristalino: glucólisis anaeróbica (no mitoc)

---retina: glucólisis aerobia

Gónadas: glucólisis aerobia

Médula renal: glucólisis anaerobia (hipoxia)

Consumidores semiestrictos: cerebro y SNC

SISTEMA NERVIOSO

Período postprandial: sólo glucosa. Situación del metabolismo inmediatamente después de haber comido.

Período postabsorvido: sólo glucosa. Momento en el que ha terminado la digestión y se ha absorbido todo lo que hemos tomado.

Ayuno: 60% glucosa y 40% cuerpos cetónicos. Entre las 7 y 8 horas después de la última comida.

REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA

Existen dos tipos de regulación:

Macrorregulación: el responsable es el hígado, regula la entrada de glucosa en la sangre sistémica

Microrregulación: el responsable es el par insulina/glucagón, regula el consumo de glucosa.

DISTRIBUCIÓN DE LA GLUCOSA POR EL HÍGADO

El hígado es nuestra primera barrera metabólica, recibe los nutrientes y decide su distribución. Las venas mesentéricas salen del intestino y se reúnen en la vena porta, que lleva el contenido del intestino al hígado. La vena porta tiene una sangre diferente dependiendo de lo que hayamos comido.

La vena que sale del hígado es la cava, lleva sangre sistémica que llega a los tejidos.

Al organismo le interesa que la concentración de glucosa esté regulada en sangre sistémica.

La glucosa en el intestino pasa a vena porta, según lo consumido la concentración de glucosa normal en porta es de 15 mM (situación postprandial normal)

Pero todo dependiendo de los carbohidratos que tomemos.

Esta glucosa tiene que estar reducida a 5mM cuando sale del hígado. Los primeros hepatocitos del hígado toman toda la glucosa que le llega, en el hepatocito se transforma en glucógeno, los últimos hepatocitos liberan glucosa a la cava, consiguiendo así la dosificación de la misma. La glucosa en la cava se regula con una enzima que a la vez interviene en la degradación de glucógeno a glucosa.

El hígado tiene un desvío de la glucosa sobrante (es un mecanismo ilimitado) este mecanismo es la síntesis del novo: la glucosa para síntesis de ácidos grasos que se esterifican con glicerol formándose triglicéridos (lipogénesis). Un exceso de triglicéridos provocaría una cirrosis hepática, que se evita enviando los triglicéridos al tejido adiposo mediante las lipoproteínas del hígado (VLDL) que son proteínas de baja densidad. Este proceso es inagotable

En sangre sistémica la concentración de glucosa es 5mM, la que entra depende de lo que tomamos. En casos de ayuno, en el intestino no hay glucosa y la concentración en porta es de 0mM y empezamos a liberar gucógeno que se empieza a degradar para obtener glucosa, esta glucosa sale a cava (gluconeogénesis). En esta situación no hay formación de triglicéridos.

Gluconeogénesis: formación de glucosa a partir de sustancias no glucídicas, el primer sustrato que se usa en este proceso es el ácido láctico, que se convierte en lactato, usado por el hígado para la fabricación de glucosa.

El segundo sustrato utilizado es el glicerol para fabricar glucosa, como último recurso se utilizan los aminoácidos de las proteínas (de los músculos esqueléticos), sériale tercer sustrato para la síntesis de glucosa.

A pesar de estas restricciones, observamos un leve descenso de la concentración en cava, ahora sería de 4.5 Mm (4.7 Mm).

MICROREGULACIÓN PAR INSULINA/GLUCAGÓN

REGULACIÓN DE LA UTILIZACIÓN DE GLUCOSA

La insulina y el glucagón se producen en los islotes de Lagerhans que están en el páncreas, existen al menos cuatro tipos de células:

: segregan glucagón : segregan insulina : segregan somatostatina

pp.: segregan polipéptido pancreático

Las células  tienen Glut-4 (que es sensible a la insulina). Cuando hay insulina Glut-4 está fuera, hay transporte por Glut-4, que está en la membrana .El glucagón es segregado por las células  y la insulina por las . Estas hormonas regulan la secreción de glucosa y son contrarias.

La glucosa regula la secreción de estas hormonas. En situación postprandial. Cuando hay glucosa hay insulina. Cuando la glucosa llega al hígado se estimula la secreción de insulina

El glucagón como la insulina hace que el Glut-4 funcione y las células no tienen Glut-4. La insulina favorece la entrada de glucosa y la secreción de glucosa, inhibe la síntesis de glucagón.

En ayuno la glucosa cae y el páncreas lo detecta. La glucosa ya no entra ni en células porque no hay Glut-4 por lo que no hay inhibición de secreción de glucagón por lo que se sintetiza glucagón.

La glucosa cae (muy poco) pero es detectado por el páncreas, se inhibe la secreción de insulina y ésta cae en sangre, no entra glucosa en la célula porque hay poca y además no hay insulina, el transporte se Glut-4 se recoge y se produce secreción de glucagón.

Después de comer: insulinemia, glucemia.

En ayuno la glucemia cae un 10% y la glucemia cae mucho, un 70% (es como no tener insulina)

REALIMENTACIÓN

Glucemia: hay una subidita muy pequeña y si vamos a comer la glucemia se recupera inmediatamente.

Insulina: sube, va a niveles normales

Glucagón: cae y vuelve a niveles normales

CICLO GLUCOSA/ÁCIDOS GRASOS

Los ácidos grasos nos mantienen activos en ayuno. Se trata de mecanismos para sustituir a la glucosa por ácidos grasos en el momento que no tenemos glucosa, consiste en procesos de hidrólisis de triglicéridos. Es un mecanismo de sustitución de la glucosa por ácidos grasos

• Homeostasis energética tisular

• Ahorra glucosa para los consumidores estrictos

• Permite actividad física en ayuno

• Está regulado por el par insulina/glucagón En situación postprandial:

Gran parte de los tejidos funcionan teniendo en cuenta unas pautas generales. En el páncreas tenemos células  y , la glucosa estimula la liberación de glucosa en células  que sale al exterior.

La insulina influirá en tejidos con Glut-4, que es el único transportador sensible a la insulina (cuando hay insulina está fuera de la célula)

No todos los tejidos tendrán Glut-4 (consumidores estrictos de glucosa). El Glut-4 estará en los grandes consumidores que puedan prescindir de la glucosa (músculo y tejido adiposo). En situación postprandial el músculo consume glucosa, también el tejido adiposo, otros tejidos están utilizando glucosa (mientras exista glucosa en el intestino)

En situación de ayuno (situación post-absortiva):

El glucógeno comienza a degradarse. Si no hay glucosa no hay secreción de insulina, ésta deja de activar Glut-4 que se va dentro de la célula (en endosomas).

Los tejidos con Glut-4 no podrán transportar glucosa a su interior, no pueden consumirla.

Estos tejidos son los grandes consumidores: tejido muscular, tejido adiposo( los adipositos son incapaces de consumir glucosa) conseguimos un ahorro del 70% de glucosa.

La consecuencia es que por un mecanismo específico el hígado libera ácidos grasos a sangre, comienza la lipólisis.

Los ácidos grasos pueden ser usados por el hígado, el hígado en estos casos deja de usar glucosa (98% de ahorro), el hígado transforma estos ácidos grasos en cuerpos cetónicos ( acetoacetato y -hidroxibutirato). Éstos son carbonos que libera el hígado para tejidos que no pueden usar ácidos grasos como tal, pero si pueden usar los cuerpos cetónicos. Es el caso del cerebro (usa 40% cc y 60% glucosa)

El 95% del gasto de glucosa se ahorra, no ha sido sustituido por el uso de los ácidos grasos.

TEMA 3: DIABETES MELLITUS

Prevalencia: 5% de la población

Enfermedad que una vez diagnosticada requiere un cuidado continuo.

Historia: reflejo del diagnostico de la enfermedad metabólica genética

Condiciones ambientales: influyen en la enfermedad???

Condicionamientos genéticos

Clasificación

Etiología molecular: origen y causa final de la enfermedad

Etiopatología molecular

Tratamiento

CONDICIONAMIENTOS GENÉTICOS

Esto apareció con los gemelos univitelinos (niños clónicos exactamente iguales genéticamente)

Diabetes mellitas tipo I: gemelos univitelinos (monogenética???)

Diabetes mellitas tipoII: enfermedad familiar (poligénica???)

Son enfermedades de tipo genético

CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES MELLITUS

Hay 2 grandes grupos

Diabetes mellitus tipo I (10%)

Diabetes juvenil ( a los 8 años más o menos)

Diabetes insulina-dependiente

IDDM (insulina dependiente diabetes mellitas)

Presentan poliuria, polifagia, polidipsia

No se puede tratar sin insulina

Diabetes mellitus tipo II (90%)

Diabetes madura

Diabetes insulina dependiente

NIDDM (no insulina dependiente diabetes mellitus)

Es la de más incidencia de tipo social y mucho menos grave

No siempre se necesita insulina, se puede vivir con ella

Desde el punto de vista de mortalidad es más peligrosa la de tipo I, pero la incidencia es mayor en la de tipo II

Diabetes: producción grande de orina, poliuria

Mellitus: orina dulce

Diabetes insípida: es debida al fallo de una hormona y no tiene nada que ver con ellas

Hiperglucemia: (alta concentración de glucosa en sangre) es un fenómeno básico común a las I y II.

ETIOLOGÍA MOLECULAR

Diabetes mellitus Tipo I

Sinónimos: diabetes juvenil

Teoría de Macfarlane-Burnet: los leucocitos pasan por el timo y los que van en contra de nuestras proteínas con destruidos. Cuando aparece el Ag, el grupo que reconoce el Ag es el que prolifera y con ello tenemos sustancias que van en contra de algo, pero tenemos que tener algo que luche contra lo que mata proteínas.

Los timocitos en superficie tienen proteínas de tipo I y II que reconocen proteínas (un grupo que presentan)

Los diabéticos de tipo I no son capaces de reconocer una proteína, no puede ser presentada, los linfocitos reconocen las que han sido reconocidas por los timocitos, éstas que no han sido presentadas no muere y los que han reconocido las proteínas mueren.

El timocito en fase embrionaria expone proteínas que son nuestras y así los linfocitos especializados en esa proteína producen Ac con esas proteínas y al reconocerlas las quita del medio.

Proceso autoinmunitario: una célula  muere y expulsa su contenido a la sangre pero si no tuviese los linfocitos en contra de él no pasa nada.

Una célula  se rompe, muere, sale a circulación una proteína, no son reconocidas y en sangre parece que hay alguien extraño y se mandan macrófagos para destruir las sustancias que las digieren para quitarlas de la circulación, pero si ha muerto por algo extraños coge las proteínas y lo exponen en su complejo para que sea reconocido por su grupo de Ac.

También pueden reconocer Herpes y Killer, cuando han reconocido a los 2 segregan interleucitos actuando sobre Killer y le ordenan la proliferación y no sólo tenemos el grupo enemigo de proteína, ahora ha engordado. Este grupo está especializado en luchar contra lo que tiene esa proteína.

Cuando una célula  muere expone en su superficie esta proteína, para ver si son propias los macrófagos pasarán de largo, pero si no es así en clase I las Killer se pegan a ella, se elimina una sustancia (perforina) que destruye la célula , la ruptura de célula  hace que salgan más proteínas fuera en el que hay un tiempo en el que desaparecen, todo esto es debido a un proceso de autoinmunidad.

INSULINITIS: sólo quedan células  (glucagón) no quedan células, hay infiltración de linfocitos

El sistema inmunitario lucha con proteínas de la célula  con lo que lucha contra éstas destruyéndola, esto da enfermedad (no hay insulina), es un proceso lento y se da en edades de 14 años.

El defecto molecular es en el complejo mayor de histocompatibilidad, son proteínas (Ig de superficie de célula) tipo I que son las que tienen todas las células y las de clase II que la tienen los timocitos en fase embrionaria, macrófagos y linfocitos de la serie T.

Estos complejos sirven para presentar las proteínas y que sea reconocida por los receptores. Las proteínas codificadas en el brazo largo del cromosoma es donde está el complejo mayor de histocompatibilidad.

En el caso del diabético se encuentra alterado y no reconoce a una proteína, destruyendo células.

No todos los diabéticos tienen la misma mutación, sabemos que depende de este complejo en el tipo II

HIPOINSULINEMIA: fallo de reconocimiento de células 

DIABETES MELLITUS TIPO II:

Resistencia a la insulina o malsecreción de insulina

La insulina está presente pero no se notan sus efectos y todos tienen malsecreción de insulina.

Hay muchas células  y los islotes existen y a veces son demasiado grandes. En éstos no sólo hay hipoinsulinemia también hay hiperinsulinemia, por lo que no es por falta de insulina. Los islotes tienen una morfología normal.

RESISTENCIA A LA INSULINA: la insulina está presente en concentraciones normales o altas pero sus efectos son débiles; los tejidos periféricos consumen poca glucosa.

INSULINA DEFECTUOSA:

&La insulina se sintetiza en forma de proinsulina que se rompe en insulina (activo) y péptido C que de esta forma es activa.

&La insulina puede estar mutada por lo que la enfermedad puede que se dé. Unas 40 en el mundo.

&Insulinasas activadas: enzima que degrada la insulina en el hígado, rompiendo unión entre cadenas y luego estas cadenas se degradan por peptidasas. Esto quiere decir que tendría vida menor. Pero esta causa está descartada.

&Ac anti-insulinicos

RECEPTOR DEFECTUOSO

La inmunidad sea contra el receptor de insulina

Ac anti-receptor

El receptor podría estar mutado o que el número de receptores sea menor y esto explicaría la enfermedad

Down regulation: cuando hay mucha hormona en circulación y se trata al enfermo, los receptores se internalizan por lo que si que hay demasiadas hormonas los receptores se meten hacia dentro por lo que se da una bajada en la regulación, con el tiempo hay una mayor resistencia a la insulina, pero no explica el problema, tan sólo es una consecuencia.

Menor número de receptores

DISMINUCIÓNDE LA SEÑAL INSULÍNICA

Se autofosforila el receptor (tiene efecto Kinasa), entonces adquiere actividad tirosina-kinasa porque fosforila en la tirosina.

El problema está en que hay resistencia a la insulina porque su receptor tiene menor actividad tirosina-kinasa.

No todos los diabéticos tipo II tienen este problema.

En la primera parte de la gestación se almacena energía en forma de grasa pero lo que el feto quiere es la glucosa, toda la glucosa que se tiene se da al feto. La madre tiene resistencia a la insulina típica de gestante sobre todo en el segundo período porque no acepta la insulina para que el bebé pueda tener la glucosa. La madre tiene en circulación una hormona contra la insulina que hace que tenga resistencia.

HORMONAS ANTIINSULÍNICAS

Glucagón: el diabético tiene mucho más en circulación dando glucagonismo. El hiperglucagonismo es consecuencia de la diabetes.

Los glucocorticoides y la hormona del crecimiento provocan hiperglucemia, estos corticoides son diabetogénicos.

Con la insulina se segrega una hormona (amilina) que se segrega para controlar los efectos de insulina, se da para evitar que los tejidos que usan glucosa la almacenen hormonas como glucagón y dejen a otros sin nada.

La amilina está igual en la sangre de diabéticos como normales.

Resumen: hormonas antiinsulinicas si se segregan mal, nos dan resistencia a la insulina.

POSIBLES CAUSAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA

La insulina segregada es defectuosa o se inactiva rápidamente

Los receptores de la insulina son defectuosos en calidad o cantidad.

La señal insulínica no llega a los tejidos por un defecto en la transmisión de la señal

La señal insulínica es contrarestada por el efecto de hormonas antagonistas

MALSECRECIÓN DE INSULINA

En diabéticos tipo II. Se ha descubierto recientemente porque si metemos insulina vemos que esto en animales normales es un poco más elevado.

Si sometemos al paciente a un “clamp” (sistema que tiene pinzada la glucosa para mantenerla siempre estable), a un diabético se le inyecta la glucosa para mantener la alta concentración de glucosa (16mM)(unas 3 veces), porque intentamos mantener la secreción de glucosa durante todo el tiempo alta.

En un individuo normal, hay una primera fase que hay una fuerte subida de insulina pero al poco tiempo la insulina baja y empieza su segunda fase de subida paulatina

Si esta prueba se hace a un diabético tipo II, el 90% responde de la siguiente forma: en la secreción de insulina en la primera fase se ha perdido.

La consecuencia es que no tiene una respuesta normal a la glucosa.

La malsecreción de insulina es la etiología molecular de la tipoII

La resistencia a la insulina es como consecuencia de la malsecreción de insulina.

¿CÓMO SE SEGREGA LA INSULINA?

La glucosa es secretagogo de insulina, pero tiene que entrar dentro de la célula y metabolizarse (consumirse). Lo que hace la célula  es que la glucosa de dentro sea como la de fuera, esta célula tiene un transportador de glucosa que lo que hace es aumentar la concentración, es el Glut-2 y la capacidad es uniforme por lo que la concentración de dentro es igual que la de fuera y éste funciona bien a cualquier concentración.

La glucosa tiene que metabolizarse, para ello la glucosa se fosforila con ayuda de la hexoquinasa, el hígado tiene otra enzima que es la glucokinasa, ésta se pensó que sólo existía en el hígado pero también está en el páncreas en células. La glucosa que entra en estas células es fosforilada, la concentración de glucosa 6-P en el interior de la célula es proporcional a la glucosa que está en el interior de la célula como la que hay fuera. La hexoquinasa se satura muy fácil, al llegar a una concentración de glucosa. Regula la entrada de glucosa a glucólisis. Al hígado llega más glucosa y también la regula la enzima glucokinasa que la Km es mayor, es muy efectiva a altas concentraciones de glucosa porque nunca se satura, en cambio la hexoquinasa si que se satura.

La glucosa por la glucólisis se oxida y da ATP a bajas concentraciones, así que la glucosa pasa a piruvato que pasa a la mitocondria y da ATP que es rendimiento es mucho mayor debido a que usar la mitocondria es con O2.

La síntesis de ATP está condicionada por la cantidad de glucosa que entra.

La producción de ATP en células  es directamente proporcional a la glucosa existente en el exterior.

El ATP interacciona con canal de K (transportador), pasa el canal de K sensible a ATP, destinado a enviar K+ al exterior, se le llama KIR. Este canal tiene importancia en cuanto a la regularización de membrana plasmática, tiene mucho K+ en el interior y Na+ en el exterior mucho más, por lo que siempre la membrana está polarizada. Para mantener la polarización, tiene que haber mucho Na+ fuera y poco dentro. La bomba Na/K ATPasa funciona con el ATP, esta bomba tiene un equilibrio muy fino, pero cuando entra un Ca se usa este transportador. Cuando entra Ca+ el canal ayuda a ATPasa liberando K+ fuera, va rectificando y cuando las cargas + son muchas dentro las tiene que sacar por eso se llama rectificador.

Tiene una subunidad llamada SUR, aquí se une el ATP al receptor de la surfourine e inhibe el canal de K por lo que no hay salida de K extra y si entra algo se despolariza la membrana (no tiene un polo + y un polo-), esto siempre hay que estarlo regulando.

Los canales de Ca+ son voltaje dependientes. Si la membrana está polarizada están cerrados y al despolarizarse se abre y entra mucho Ca2+ al interior y promueve la secreción de insulina.

La insulina se sintetiza en forma de proinsulina (insulina no activa más larga). Se engloba en endosomas y además hay con ella una peptidasa que la rompe y la pasa a insulina, lo suelto se llama péptido C. Los endosomas están en células, la orden para que estos endosomas vayan al exterior es el Ca2+ que hacen que los endosomas rueden por la célula. El Ca2+ induce el camino al exterior y cuando toca la membrana plasmática se rompe y segrega la insulina más el péptido C.

RESUMEN: Glucosa sube en sangre tanto como se produce en el exterior, 1 molec de glucosa da 36 ATP, se oxida el ATP, inhibe el canal de K porque se une al SUR. El canal no rectifica la salida de cargas+, se despolariza la membrana, entra Ca+ que es el activador de la insulina y actúa.

DIABETES TIPO MODY

Diabetes tipo II que se manifiesta en jóvenes. Éstos tienen un fallo en el citocromo que está sintetizado en la parte de la membrana. El genoma del hombre codifica para 15 proteínas.

Las madres lo heredan y son diabéticas, se hereda, por lo tanto para hombres y mujeres.

Esta enfermedad es de origen no mendeliano, debido a las mitocondrias que se heredan todas de la madre.

Hay otras Mody que no son debido a mitocondrias porque lo que falta es glucokinasa, que está en el genoma del núcleo y no en la mitocondria y si son de tipo mendel.

En lo que se ha visto la diabetes tipoII no está relacionado con el Glut.

Si el fallo en glucokinasa produce enfermedad de este tipo Mody, la glucokinasa se puede dar en tipoII pero todavía no se ha estudiado del todo.

ETIOPATOGENIA MOLECULAR

DIABETES MELLITUS TIPO I

ETIOPATOGENIA MOLECULAR

• Hipoinsulinemia

• Disfunción del ciclo glucosa/ácidos grasos

DIABETES MELLITUS TIPO II

• Malsecreción de insulina

• Disfunción del ciclo glucosa/ácidos grasos

DIABETES MELLITUS

SINTOMAS BIOQUIMICOS

• Hipoinsulinemia/malsecreción

• Hiperglucemia (síntoma más claro de diabetes)

• Aumento de los ácidos grasos en sangre (el ciclo glucosa/ácidos grasos se ha roto y ahora tenemos los 2 a la vez

• Cetosis: concentración anormal de cuerpos cetónicos en sangre. El hígado convierte en ácidos grasos. Éstos son ácidos grasos que produce acidificación de la sangre.

• Acidosis metabólica: puede ser provocada por razones no metabólicas. Está producida por un metabolito.

• Cetonuria: los cuerpos cetónicos aparecen en orina, los cuerpos cetónicos son muy importantes y no les deja escapar el organismo de forma que el riñón lo reabsorbe, pero no puede transportarlo de nuevo a sangre, por lo que aparecen en orina

• Glucosuria: glucosa en orina. El riñón reabsorbe glucosa pero no puede reabsorber concentraciones muy elevadas y hace que se pierda. Se pierde gran cantidad de energía y también una gran pérdida de agua.

• Hipopotasemia: Debido a la gran pérdida de agua que lleva a la pérdida del conocimiento, es por pérdida de K+, esto es la mayor causa de muerte en los diabéticos de antes, ahora se les lleva al hospital.

GLUCEMIA Y EL PAR INSULINA/GLUCAGÓN

El ATP no vale para nada,

En sangre es malo y además

No pasa por la membrana por

Lo que no tiene ninguna función

Si no la atraviesa

Primero se da hiperglucemia, el hígado empieza a producir cuerpos cetónicos, que van a tejidos. Parte de ellos se expulsan a orina y se produce cetonuria que da pérdida de energía y se lleva parte de la reserva alcalina por lo que se da una acidificación.

DIABETES MELLITUS. LAS TRES P DE LA DIABETES

Poliuria: fuerte glucosuria, pérdida de reserva alcalina (salen cuerpos cetónicos), hipopotasemia.

Polidipsia: aumento de la ingesta de agua porque se elimina mucho, entra en deshidratación y necesitan beber.

Polifagia: aumento de la ingesta en general

TRATAMIENTO

DIABETES MELLITUS TIPO I (se pinchan)

• DIETETICO

Dieta baja en carbohidratos y suplementada en proteínas

Suprimir carbohidratos de asimilación rápida

Sustitución de glucosa por fructosa o por edulcorante si se puede, El sorbitol está contraindicado. La sacarosa es carbohidrato de fácil asimilación.

• FARMACOLÓGICO

Administración parenteral de insulina

Administración de inmunosupresores: experimentación con gemelos univitelinos, pero los riesgos son más que la propia administración de insulina

Reactores celulares

Liposomas activos

Trasnplante de células totipotenciales (células madre), las células madre construyen en todoel tejido de nuestro organismo. El intento de curar la diabetes con este tipo de células produce un rechazao inmunológico.

El diabético tipoI no tiene células madre  sanas por lo que tiene que ser a partir de células madre embrionarias.

DIABETES MELLITUS TIPO II

• DIETETICO

Dieta baja en carbohidratos y suplementación en proteínas

Suprimir carbohidratos de asimilación rápida

La sustitución de glucosa por fructosa o sorbitol está contraindicado

• FARMACOLÓGICO Hipoglucemiantes orales:

Sulfonilureas: inducen la secreción de insulina, pero en algunos casos esto no sale por lo que se tienen que inyectar insulina.

Las sulfonilureas se une al SUR y produce la misma señal que el ATP, inhibe el canal K+, se despolariza la membrana y hace que se secrete más insulina. Los canales de Ca2+ se han abierto.

Biguanidas: son efectivas también en diabéticos tipo I aunque es raro. Lo que hacen es inhibir la gluconeogénesis (síntesis del novo de glucosa a partir de sustancias no glucídicas como el lactato)

La glucogenosis parte del ácido láctico, si damos un inhibidor de éste, se produce una hiperlactiacidemia que causa acidosis de tipo metabólico (láctica).

Estas sustancias han dejado de darse en las de tipo I y en las de tipo II está muy controlado por el médico. Las biguanidas se han vuelto a introducir, pero las menos potentes y la que menos se una es la metformina.

DIAGNÓSTICO

SOBRECARGA ORAL DE GLUCOSA: 50 g de glucosa disuelta en 200ml de agua en ayunas.

Al organismo se le pone el reto de responder a una carga de glucosa. No se le puede dar sacarosa porque puede interferir, se le debe dar sólo glucosa.

Se debería tener un pico mucho más elevado al haber suministrado glucosa.

Cuando el alimento llega al fondo del estómago, se produce una secreción de hormona secretina, cistoquinina, junto con lo que se libera un péptido llamado GIP que va directamente al páncreas y aumenta la señal de la glucosa y se activa la secreción de insulina.

En el individuo normal la secreción de insulina supera la normalidad y cae la glucemia por debajo de la normalidad y alrededor de las 2 horas se alcanza la glucemia normal.

La glucosa estimula la secreción de insulina.

SOBRECARGA INTRAVENOSA DE GLUCOSA: la rapidez de consumo de glucosa es proporcional a la cantidad de insulina que se ha secretado.

“K” la pendiente de la recta: cuanto mayor es, mayor es el consumo de glucosa, menos en diabéticos. La pendiente se llama K, en un individuo normal es 1.7 y en uno diabético es 0.6, siendo éste el valor de K.

Si un individuo tiene insulinemia, K es mayor a 1.7, en lo que podríamos hablar de cáncer en células  del páncreas.

El niño tiene mayor facilidad para secretar insulina y su valor normal es de K=3

Para un hospital es más cómodo y más ilustrativo.

DETERMINACIÓN DE INSULINEMIA: sufre variaciones dependiendo del estrés ya que provoca un pico de secreción de insulina.

Dilución isotópica:

Isótopo<. Se diferencia en que tiene neutrones de más o de menos. Lo usamos porque debemos ver la radioactividad. Se hace esta dilución poniendo 2 sustancias iguales pero una está marcada radiactivamente y luego la seguimos la pista radiactivamente (suele ser I2 que tiene tendencia a unirse a proteínas)

Compramos insulina humana fría (no marcada) e insulina marcada caliente y anticuerpo contra insulina. El Ac se une tanto a la radioactiva como a la fría. La insulina marcada la vamos a diluir con la que tiene el enfermo en el suero (cuanta más insulina tenga el enfermo, más insulina no radiactiva habrá con respecto a la radioactiva

Cuanto más insulina, menos radioactividad.

El sistema que más se usa si no es este es la FLOCULACIÓN.

INSULINA Y PÉPTIDO C

El péptido C tiene utilidad. Si se determina la cantidad de péptido C podemos ver la cantidad de insulina que tiene el enfermo.

Cuando se corta se libera insulina y se desprende el péptido C por lo que no tiene actividad biológica que se conozca y calculando la cantidad de esto vemos la de insulina. Tenemos péptido C marcado con I2 (radioactivo) que seguiremos sus pasos frente a otro que no sea radioactivo.

SECUELAS DE LA DIABETES

Son causadas por los episodios hiperglucémicos. Cuantas más ocasiones la glucemia está alta y más tiempo lo esté, más secuelas se van a dar.

Se producen como consecuencia de la glucosilación de las proteínas. Las proteínas se unen a la glucosa.

La glucosilación afecta principalmente a las proteínas de larga vida media. Son más afectadas porque tiene más posibilidades de glucosilación porque no son cambiadas rápidamente. La glucosilación atrae a los macrófagos. Cuando hay una proteína que tiene mucha glucosilación es que tiene ya mucho tiempo, cuanto, más glucosilada es más vieja y los macrófagos la destruyen.

EPISODIOS HIPERGLUCÉMICOS

La glucemia es un diente de sierra, en el que tomando la media está bien pero ha habido algún proceso de hiperglucemia, hay episodios continuos.

GLICOSILACIÓN DE PROTEÍNAS

En la reacción de proteína con glucosa, es la formación de la base de Shiff que sufre reordenación que se llama Amadori, en la que se obtiene un producto llamado producto de Amadori. Se piensa que dura hasta 24 horas.

Si hay 2 productos de Amadori cercanos se da un AGG (producto final de glicosilación avanzada). Hay receptores en macrófagos que lo reconocen y son los que dicen que hay una proteína vieja y van a destruirla.

AGG: se ha formado entre 2 productos Amadori que están muy pegados por lo que ha habido una deformación de la proteína. Son características del envejecimiento. Las proteínas se glicosilan en los grupos NH liberando los OH libres (serina o Hidroxiprolina).

Tejidos sensibles a las secuelas: los tejidos que no aceptan glucosa no tienen Glut.

Músculo: si la insulina no hace efecto y el Glut-4 no está activado, no entra mucha glucosa porque casi no tiene receptores.

Hígado: si llega mucha glucosa produce muchos lípidos.

Cerebro (SNC): casi siempre vive de glucosa. Si se hace un ayuno de más de 16 horas los cuerpos cetónicos sustituyen la glucosa pero no al 100%, tiene que estar preparado para tomar glucosa. El SN queda afectado, la barrera hematoencefálica que consiste en 3 controles para entrar, por lo que está muy controlado, si sube la glucosa, entrará pocos hematíes en tejidos oculares, gónadas, médula renal.

En el momento en que la glucosa se encuentra muy elevada, entrará mucho más que si estamos en condiciones normales.

SECUELAS: trastornos hemáticos

Macroangiopatías (arteriosclerosis)

Microangiopatías (enfermedad de los pequeños vasos)

Cataratas

Neuropatías

Esterilidad

TRASTORNOS HEMÁTICOS

Afecta tanto a elementos formes como a plasma sanguíneo.

Elementos formes: eritrocitos (glucosilación)

Glóbulos blancos (monocitos)

Plaquetas

ERITROCITOS: Las membranas de los hematíes se glucosilan, la membrana se debilita y tiene tendencia a hemólisis. Tenemos menos O2 porque hay hemólisis (caída de serie roja) lo que lleva a un aumento de la bilirrubina y es más esfuerzo para el hígado.

Hemoglobinas glucosiladas. Siempre tiene que tener la glucosa que tiene regulada. La consecuencia de hemoglobinas glucosiladas es que se produce hipoxia.

Interacción de las subunidades  de la hemoglobina: las subunidades  y se asocian entre si. Se le ha colocado sustancia muy pequeña 2,3 difosfoglicerato. Esta molécula hace interacción con cargas positivas de subunidades  y así no se asocian con células. En las subunidades  hay cargas positivas. El 2,3 difosfoglicerato disminuye la afinidad de hemoglobina con el O2.

En la hemoglobina del diabético, se glucosila en la valina y la lisina de la subunidad, esto ha topado las cargas positivas de estas dos por lo que esta no puede interaccionar con el 2,3 difosfoglicerato y hace que la interacción entre las 2 subunidades sea mucho mayor y la hemoglobina gana afinidad por el O2.

Saturación de las diferentes hemoglobinas: la hemoglobina está saturada al 100% en el pulmón. El hematíe va cediendo el O2, pero en un momento es muy difícil por lo que mantiene constante su concentración de O2 en los tejidos, para que sea cedido el O, el tejido tiene que estar necesitado de ello.

En el diabético la diferencia de presión parcial en el tejido y en estos se da una pequeña hipoxia en diabéticos. No hay constatación de hipoxia grave, pero si la diabética está embarazada es más peligrosa porque la hemoglobina fetal es más afín por el O2. Toda el O lo coge el feto, en diabéticos transfiere menos O2 al feto y esto si que puede dar consecuencias graves al feto como malformaciones.

Determinación de hemoglobinas glicosiladas: las glucosidasas nos sirven para ver el diagnóstico de enfermedades, la hemoglobina glucosilada está en los hematíes que tienen 4 meses de vida por lo que al menos 3 meses se ve bien en el curso del diabético.

Hemoglobina no glicosilada!Hb A0 Hemoglobina glucosilada: HbA1: a, b, c que es la que se une a glucosa normal mayor al 5%y mayor del 7% en diabéticos.

La hemoglobina glucosilada al romperse la fructosamina y antes se identificaba así pero siendo tratada la hemoglobina por lo que ahora se hace con la hemoglobina glucosilada. Lo primero que salen son las Hb glucosiladas, se mide esto con columnas de cambio iónico. La Hb se ve con un reactivo que es el CN- que sustituye el O2 dando cianoHb.

El HPLC (se pone a una presión muy grande y hace que el proceso sea mucho más rápido).

Determinar la Hb glicosilada, estamos sobre los márgenes marcados.

Como los hematíes tienen 120 días de vida, en los 3 meses sabemos lo que ha pasado gracias a esta hemoglobina, si vemos que no es normal es que ha habido procesos de hiperglucemia y no lo ha tolerado bien.

Hay una correlación entre la glucemia y el % de Hb glucosilada. La correlación es muy grande, cuanto mayor es la glucemia, mayor es la Hb glucosilada. Hay buena correlación entre procesos de hiperglucemia y Hb glucosilada, la Hb glucosilada es el verdadero valor en el diagnóstico.

El trastorno hemático en eritrocitos es por glucosilación de Hb, y glucosilación de proteínas de membrana.

LEUCOCITOS: disminución de la capacidad fagocitaria y disminución de la capacidad mitogénica: cuando tienen que responder a infección y el diabético debido a esto tiene menos defensas.

PLAQUETAS: aumento de agregación plaquetaria: en sangre hay 2 sustancias de las que depende la agregación y no agregación como la prostaciclina, en diabéticos, los dos componentes como prostaciclina sintasa y receptores plaquetarios están glicosilados y son menos efectivos, todo ello produce agregación por lo que produce trombosis.

Proteínas plasmáticas: glucosilación de proteínas, aumentan la parte de glucosa y dejan de ser tan activas como eran.

MICROANGIOPATIAS

Enfermedades de los vasos pequeños

Glomeruloesclerosis o esclerosis glomerular: en riñón se da filtración en el glomérulo de Malpigi que está envuelto en la cápsula de Bowman. El capilar se enrolla muchas veces y así hace que la sangre y las sustancias vayan pasando al otro lado de la membrana, es mejor cuanto más presión. En Malpigi hay mucha presión, pero se puede romper y para que no ocurra se refuerza con células mesangiales (soportan los capilares para que no se hundan).

La orina es primaria, no se deja pasar la albúmina. En túbulo de Contori podemos recoger lo que se ha perdido en orina, la presión se consigue por el enrollamiento de los vasos. Las células mesangiales unidas por colágeno, y esto indica que algo se ha roto y que éste es muy rico en hidroxilisinas que son muy susceptibles a glicolizarse: el colágeno que tenemos es de tipo IV. Hace falta porque da una consistencia mayor al colágeno debido a puentes de hidrógeno.

En diabetes el colágeno IV se va glicosilando e impide que se formen los puentes de hidrógeno y el colágeno se va debilitando. Cuando la presión es fuerte se da un fallo renal y si esto sigue adelante se da la muerte porque se da la pérdida de material que necesitamos.

Síntesis de colágeno: la vida media del colágeno es 10 días, por lo que no es sustituido por otro nuevo y si se une a la glucosa los macrófagos no lo pueden detectar y no se destruye y queda en el sitio mal formado.

Esclerosis del glomérulo de Malpigi

Se produce por la glucosilación de la membrana basal situada entre el endotelio capilar y las células mesangiales

La glucosilación tiene lugar específicamente en las hidroxilisinas del colágeno tipo IV.

Retinopatía: la retina es una capa formada por células fotosensibles (a la luz y al color). Ocupa casi todo el fondo del ojo, casi toda su parte nos dice ver el ojo. Es donde enfocamos la visión y radica el 80%: En el centro la mácula que es donde enfocamos. Cuando afecta a la mácula la retinopatía es cuando se dan los problemas graves. En la retina se producen pequeñas roturas, sale la sangre y hay pequeñas hemorragias en la retina. La sangre se extiende por una zona impidiendo la visión. La retina es la membrana formada por muchas células y la clave está en conos y bastones. Las roturas de capilares sanguíneos se producen: la membrana de Bruch separa la retina de los capilares sanguíneos y está compuesta por colágeno tipo IV, proteoglicanos y glicoproteinas. La retina vive de tejidos de glucosa y toma la glucosa por la membrana de Bruch desde la sangre a través de la membrana. Se usa la glucosa por vía aeróbica y se produce por ello gran cantidad de energía.

El cristalino produce ácido láctico y algunas partes de la retina también. La membrana permite el paso de sustancias para la visión pero no la de hematíes porque no veríamos. La membrana de Brunch va glicosilando el colágeno, se va endureciendo y por tanto se rompe con facilidad. En la retina se encuentra medio hipoosmótico, se debilitan y se rompen los vasos vertiendo su contenido en retina dando hemorragia localizada y por tanto el diabético va teniendo zonas muertas. Donde el capilar ha atravesado la membrana queda una pequeña cicatriz y esta zona es por donde no se ve. La ceguera transitoria se da en todas las personas normales, aunque más en ancianos. Hay intervención quirúrgica que hace que no llegue la ceguera, es mediante láser, donde se van quemando los vasos que han extravasado.

• la membrana de Brunch está compuesta por colágeno tipo IV rico en hidroxilisinas

• el colágeno se glicosila en las hidroxilisinas

• la glicosilación suprime el efecto antiangiogénico del colágeno tipo IV

• se producen pequeñas roturas de la membrana por donde penetran los capilares

• los capilares que invaden la retina se rompen y producen la hemorragia y la pérdida zonal de visión.

CATARATAS: Se forma en el cristalino.

Cristalino: lente que permite en condiciones normales enfocar en el fondo desde el infinito a unos centímetros. Es una bolsa llena de líquido que está formado por células (tejidos) que han degenerado donde han perdido todos los orgánulos y sólo queda el citoplasma, teniendo un índice de refracción determinadao. Es transparente. La naturaleza ha conseguido seleccionar proteínas que están en disolución pero están muy concentradas y las proteínas se llaman cristalinas.

Las proteínas son ajenas a células del sistema inmunitario porque no han tomado contacto con el resto del organismo. Las cristalinas están en disolución a pesar de estar muy concentradas. Estas moléculas están cargadas del mismo signo que el exterior tiene muchos grupos sulfidrilo y hace que las cristalinas se repelan entre si y así precipitan. Cualquier radical libre es capaz de oxidar las cristalinas y formar parte covalente entre ellas. Lo que se tiene es un sistema para recuperar la situación inicial de las cristalinas.

Son opacidades del cristalino producidas por la precipitación de las cristalinas, proteínas que confieren al cristalino su birrefringencia.

La precipitación se produce por formación de puentes disulfuro como consecuencia de la oxidación de los sulfidrilos existentes en la superficie de las cristalinas.

Cuando se forman puentes glicosídicos (AGE) se convierten en “acaramelados” (color marrón).

Recuperación de las cristalinas: los radicales libres están muy controlados. El O2 es productor de radicales libres. Los radicales libres pueden pasar de cristalinas reducidas a oxidadas por la cristalina reductasa.

El recuperador de todo es el ciclo de pentosas P.

En diabetes el ciclo de pentosas P está inhibido, un exceso de glucosa en exterior es exceso en el interior del cristalino produciendo mucha glucosa-6-P y es quien enhibe el ciclo de pentosas-P, por lo que hay menos NADPH. El ciclo de pentosas P es inhibido parcialmente por la concentración de glucosa en el cristalino.

Sistema de la aldosa reductasa: usa como sustrato glucosa, galactosa y otros. Es una enzima que está presente en tejido que depende exclusivamente de glucosa, incluido el tejido nervioso. El cristalino tiene Glut-1 y permite la entrada de glucosa para la glucólisis y ciclo de pentosas fosfato, también la glucosa puede transformarse antes de ser fosforilada en sorbitos por medio de la aldosa reductasa. Esta enzima tiene una KM muy alta, sólo actúa cuando la concentración de sustrato (glucosa) es alta. El sorbitos no puede salir al exterior porque la membrana es impermeable a este; de este modo se almacena glucosa aunque sea en forma de otro compuesto. Es para que los tejidos no noten la pequeña falta de glucosa en el ayuno. Todo este proceso es en el cristalino. La glucosa que pasa a sorbitol es si es que tenemos mucho. En el momento del ayuno nocturno cae la glucemia en sangre y en este caso el sorbitol vuelve a pasar a glucosa en cuanto este se necesita por lo que en el cristalino siempre se tiene la misma disponibilidad de glucógeno.

En el diabético: entra mucha glucosa y por tanto mucha concentración de sorbitol por lo que la enzima trabaja al 100%, hay un exceso de sorbitol y como no puede salir, entra agua para compensar la concentración de la presión osmótica. A veces puede romper células del cristalino provocando catarata aguda. Esto ocurre poco. Si no se ha roto nada se diluye y entonces las velocidades de la reacción disminuye y con ello la cantidad de productos producidos. Durante el proceso hiperglucémico se tiene un gasto de NADPH en cristalino por lo que la recuperación de cristalinas es casi nula y esto es porque la enzima sólo trabaja para la formación de sorbitol.

NEUROPATÍAS: Hay ausencia de control de insulina sobre la entrada de glucosa. El cerebro, una gran parte está protegida por la barrera hematoencefálica y esto sirve para que el glutamato que entra esté muy regulado.

En el diabético: el SN tiene el mismo sorbitol y la misma enzima. Es exceso de glucosa, hiperglucemia se produce sorbitol y se da la disolución y se diluyen los electrolitos y diluirlos en el SN es una catástrofe para el impulso nervioso.

Si el agua que ha entrado lo ha diluido, las concentraciones la Na y K+ están alteradas y la transmisión de impulsos está alterado. La producción de sorbitol agota el NADPH y como se tiene que sintetizar lípidos y se da una caída en la síntesis de lípidos.

Mielinización: las células se enrollan sobre el axon de la neurona, lo envuelve y se unen las 2 membranas de células tanto por la parte interior como por la exterior. Tiene un lípido sólido, los lípidos de la membrana requieren de NADPH y por lo tanto la mielinización cae.

La mielina también formada por fosfolípidos y tiene también fosfatidilinositol, el inositol es alcohol de 6C, fue descubierto en músculo. Los OH los tiene en disposición única. Que haya un poco de fosfatidilinositol en la mielina es imprescindible. La presencia de hiperglucemia hace que no se produzca mucho fosfatidilinositol.

Dismielinización: mielinización anormal. El exceso de glucosa provoca la glucosilación de las proteínas de la mielina.

Las neuropatías se producen por:

-Encharcamiento del tejido por el sistema aldosa reductasa: produce defectos en la transmisión del impulso nervioso, caída de la actividad metabólica, caída de síntesis de lípidos por haber menos NADPH.

-Inhibición de la síntesis de miosininositoles: produce dismielinización; inhibición de la Na/k ATPasa, requiere IPs

-Formación de puentes AGG en la mielina: la mielina tiene una vida media alta, lo que impide su renovación.

La dismielinización es, posiblemente, responsable de las neuralgias.

ESTERILIDAD: En el semen de diabéticos el azúcar es fructosa en vez de glucosa. Este hecho hizo investigar el metabolismo del semen en tipoI

El semen tiene muchos componentes como fosfolípidos, poliaminas… el individuo normal también tiene fructosa. En testículos hay aldosa-reductasa (que pasa glucosa a sorbitol) y el sorbitol se convierte en fructosa que sale al semen. El semen lleva fructosa y citrato que no son normales en líquidos biológicos y están porque casi ninguno está preparado para usar fructosa o citrato y hace que se le den ventajas al espermatozoide, éste tiene que tener gran cantidad de energía. El semen de diabético tiene mayor concentración de fructosa pero no de citrato.

La fructolización de alguna proteína de la cápsula del espermatozoide, se dice que la cápsula puede estar glucosilada para penetrar en el óvulo. En el diabético el semen ocurre esto, el que se tiene menos posibilidad de entrar en el óvulo al estar glucosilado, y al estar así se pierde actividad.

La diabetes produce un aumento de la concentración de fructosa en el semen.

La glicosilación de alguna proteína del espermatozoide impide la fecundación.

TEMA 7: GLICOSIDASAS INTESTINALES

DIGESTIÓN INTESTINAL DE LOS AZÚCARES

Tomamos gran cantidad de almidón y éste es poliglucosa que está formado por 2 tipos, la amilasa (menos ramificaciones) y la amilopectina.

Tenemos que tener una glicosilasa para que degrade el almidón rompiendo por 1,4 o por 1,6 (isomaltosa). El almidón que tomamos llega totalmente digerido al intestino delgado. En condiciones normales, podemos hidrolizarlo absolutamente.

El almidón se hidroliza y da 2 dímeros de glucosa diferentes (maltosa o isomaltosa) al final dando glucosa, la isomaltosa también da glucosa por otra enzima llamada sacarasa. Por lo que:

La sacarosa tiene sacarasa capaz de romper en fructosa y glucosa. La sacarosa está en dulces. La lactosa sólo se puede tomar en la leche y en casi ningún producto derivado. Durante la lactancia el único carbohidrato que tomamos, es este, lo que nos da la madre es en forma de lípidos. La lactosa se hidroliza para dar glucosa y galactosa por la enzima lactasa.

Tenemos 3 clases de azúcares: fructosa, glucosa y galactosa siendo el más importante la glucosa. Hay otro azúcar, la trealosa que es polímero de glucosa (1,1). Ésta tiene enzima en el intestino llamada trehalasa que es la que rompe la unión 1,1, pero este es un poco marginado porque no lo tomamos y sólo está en hongos, insectos.

Cada uno tiene su transportador específico:

Glut-5: transportador de fructosa especializado para llevarla al intestino

Glut-3: transportador especializado en llevar glucosa y puede llevarlo con baja KM, a baja concentración.

SGLT1: transportador de glucosa dependiente de Na de tipo 1. Este es importante porque es capaz de transportar glucosa en contra de gradiente y esto le cuesta energía porque él ha tenido que ser transportado fuera por la bomba Na/K. También transporta galactosa.

GLUCOSIDASAS INTESTINALES:

Son enzimas de la pared intestinal que finalizan la digestión de los glúcidos.

La maltasa cataliza la hidrólisis del almidón dando origen a maltosa e isomaltosa y finalmente glucosa.

La lactasa cataliza la hidrólisis de la lactosa dando origen a glucosa y galactosa.

La sacarasa isomaltasa cataliza la hidrólisis de la sacarosa dando origen a glucosa y fructosa.

La trehalasa cataliza la hidrólisis de trehalasa dando origen a glucosa.

DESINDUCCIÓN DE LA LACTASA:

La actividad de la lactasa durante la lactancia es muy alta.

En hipolactásico la actividad casi está en cero. A este lo que ocurre es que la desinhibición de la enzima ha sido muy grande y cae al 100%. Esto es debido a que hay varias isoenzimas y puede que una permanezca normal y la otra desaparezca o que el promotor está dañado.

HIPOLACTASIA:

SINONIMOS- intolerancia a la lactosa del adulto

-deficiencia de lactasa en el adulto

ETIOLOGIA MOLECULAR:- desinducción acelerada de la lactasa

DIAGNÓSTICO.- mejoría tras la deprivación de leche

-determinación de la lactasa en biopsia intestinal.

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: -dispepsia, vómitos y diarrea, debido a la presencia de un azucar en el intestino que no tenía que estar.

-déficit de calcio

Lo aconsejable es que no tomen leche pero sí derivados porque ya no tiene lactosa.

TRATAMIENTO: - suministro de derivados lácteos sin lactosa (yogur, queso)

ALACTASIA:

Déficit de la lactasa en todo momento, desde que nacemos. Es muy grave y el niño es incapaz de digerir el azúcar de la leche que es lactasa. Puede confundirse con malabsorción de azúcares.

SINONIMOS: deficiencia congénita de lactasa

ETIOLOGÍA MOLECULAR: deficiencia congénita de lactasa

DIAGNOSTICO: determinación de lactosa en biopsia intestinal para diferenciarla de la malabsorción de glucosa y galactosa

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: dispepsia, vómitos, diarrea, malnutrición

TRATAMIENTO: suministro de leche de fórmula sin lactosa.

DEFICIENCIA EN SACARASA:

Hidroliza la sacarosa para dar fructosa y glucosa, tiene actividad secundaria de isomaltasa (es algo que tenemos siempre y en cantidad alta debido al almidón. El almidón constituye casi el 100% de los alimentos que tomamos por lo que tenemos que digerirlo bien. El recién nacido no tiene por qué tomar sacarosa.

SINONIMOS: Deficiencia congénita de sacarosa/ isomaltosa

ETIOLOGÍA MOLECULAR: Deficiencia congénita de sacarasa/isomaltasa.

DIAGNÓSTICO: Sobrecarga de sacarosa comparada con la de sus productos de hidrólisis de glucosa/fructosa.

ETIOPAOGENIA MOLECULAR: Dispepsia, vómitos y diarrea producidas por la deficiencia en isomaltasa necesaria para la digestión del almidón

TRATAMIENTO: Suministro de leche sin sacarosa. El almidón es tolerado por el adulto.

DEFICIENCIA EN TREHALOSA:

Se hidroliza en glucosa por tehalosa. El producto de hidrólisis es glucosa y es lo que se absorbe. La trehalosa no se hidroliza por lo que se queda en el intestino produciendo enfermedad.

SINONIMOS: deficiencia en trehalosa.

ETIOLOGÍA MOLECULAR: deficiencia congénita de trehalosa.

DIAGNÓSTICO: determinación de trehalosa en biopsia intestinal.

ETIOPLATOGENIA MOLECULAR: dispepsia, vómitos y diarrea.

TRATAMIENTO: evitar la ingestión de setas que son ricas en trehalosa.

MALABSORCIÓN DE GLUCOSA/GALACTOSA:

Si los transportadores de azúcares no están presentes se nos dan problemas de malabsorción. Si el gen codifica para un transportador que no es eficiente no actúa.

SLG T1: como transportaba glucosa y galactosa, se da un acumulo de estas en el intestino siendo el acumulo de glucosa no muy importante porque hay otros transportadores pero a concentraciones bajas de glucosa se dará diarrea, pero para el caso de galactosa no se reabsorbe y se produce malnutrición y diarrea correspondiente.

SINONIMIAS: intolerancia a la lactosa.

ETIOLOGÍA MOLECULAR: deficiencia en el transportador intestinal y renal SLG.

DIAGNÓSTICO: determinación de lactasa en biopsia intestinal (diagnóstico diferencial)

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: dispepsia, vómitos y diarreas en dietas ricas en lactosa.

TRATAMIENTO: suministro de leche de fórmula sin lactosa.

En el intestino se tienen otros transportadores. La sacarosa da fructosa que tiene el transportador GLUT-5 y está en el intestino, pero fructosa no sólo viene de sacarosa, sino también de frutos, si falta el GLUT-5 se da enfermedad poruqe la fructosa se acumula en el intestino.

MALABSORCIÓN DE FRUCTOSA:

SINONIMIAS: malabsorción de fructosa.

ETIOLOGÍA MOLECULAR: deficiencia en transportador intestinal GLUT-5

DIAGNÓSTICO: determinación de sacarosa en biopsia intestinal (diagnóstico diferencial)

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: dispepsia, vómitos y diarreas tras dietas ricas en sacarosa.

TRATAMIENTO: suministro de leche de fórmula sin sacarosa.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA Y DE GALACTOSA

La fructosa: -metabolismo

-efecto dañino

-estamos preparados para utilizar fructosa en alta concentración y alta velocidad.

Al fosforilar la glucosa a glucosa6-P impide la salida de glucosa de la célula porque es voluminoso y tiene dos cargas negativas fuertes.

La segunda es dar a los azúcares un mango con que coger a la glucosa al P la enzima reconoce la glucosa.

En tercer lugar al fosforilar elevamos un poco la energía de la hdrólisis, subimos un poco para facilitar que baje la pendiente y libere la energía que tiene.

Se etiqueta en la sexta para que vaya hacia un sitio: se pasa inmediatamente a fructosa (pasa de aldosa a cetosa), hace que el C4 se debilite porque hay sucesión de e- en el C3 y C4 que es por donde se va a romper la glucosa 6-P.

Se coloca diP en el extremo 1 así 2P, en 1 y 6, esto es porque los productos de la hidrólisis de ambos extremos no se escape.

P-frucotkinasa-1, enzima que regula glucólisis; mediante la aldolasa la fructo,1-6-bis-P se convierte en 2 productos DHP y gliceraldehído3-P.

Hay dos fructosas:-1 en 6P y otra en 1P

La fructosa lo que se fosforila en 1 por la P-fructokinasa

Con esta ruta no se interfiere en glucólisis, si tomamos mucha fructosa impide que la glucosa6P se utilice, así habría hiperglucemia.

En segundo lugar si la misma ruta hiciera ambas cosas a la vez primero haría una cosa y luego otra, no las dos a la vez, con las 2 rutas se hacen las 2 cosas a la vez.

Nosotros nunca tenemos fructosa por gran cantidad que tomemos, esto es porque el hígado tiene mucha capacidad para tomar fructosa, toda la fructosa que absorbemos en el intestino las células del hígado la utilizan.

La fructosa puede ser peligrosa porque:

La fructosa se salte la P-fructokinasa que regula la glucólisis, es decir la fructolisis no esté regulada, la fructosa entra son control y pasa directamente a acetal y éste a triglicérido y éste a lípido. Por lo tanto la fructosa engorda, hay más triglicéridos en sangre y aumenta el colesterol. Con todo esto la glucosa es aterogénica en grandes cantidades. La fructosa engorda mucho.

Interviene en metabolismo de bases púricas y el P inorgánico baja mucho porque la triosaKinasa utiliza mucho P del ATP. La bajada de P inorgánico activa la adenosina-desaminasa que es la primera enzima que pone en funcionamiento la degradación de bases púricas. Si el individuo tiene ácido úrico, aumenta más aún y puede llevar a la muerte. En el diabético todo es mucho más alto ya de por sí por lo que no debe tomar más fructosa.

Cuanto más al principio en una enfermedad está afectada una enzima (cuanto antes esté la enzima afectada), mejor porque no altera el metabolismo del hígado.

DEFICIENCIA DE LA FRUCTOKINASA:

Enzima que cataliza la primera reacción de fosforilación de fructosa, es la primera vía de entrada.

La fructosa entra en hígado, no se puede utilizar y se queda en sangre e intestino.

La concentración va aumentándose en parte y llega al intestino.

Esta enfermedad se llama fructosuria esencial (por mucha fructosa que tomemos nuca aparece en orina)

Se llama esencial porque es congénita o familiar (viene de herencia)

SINONIMIA: se debe llamar deficiencia en fructokinasa.

ETIOLOGÍA MOLECULAR: deficiencia de fructokinasa.

DIAGNÓSTICO: sobrecarga de fructosa y ésta aumenta en sangre: individuo enfermo.

Biopsia de hígado: no es sencillo, no se suele hacer.

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: fructosemia y fructosuria tras la ingestión de fructosa. Asintomática: hay que tomar mucha fructosa

TRATAMIENTO: evitar alimentos ricos en fructosa y sacarosa (en la sacarosa del café hay en grandes cantidades)

DEFICIENCIA EN ALDOSA:

Aldolasa B: hidroliza posición 1

Aldolasa C: hidroliza posición 6

Aldolasa A

A y C por fructosa doblemente fosforilada, aborto del individuo no criable porque falle la glucólisis. El óvulo vive de fructosa por lo tanto si no hay glucólisis se produce aborto. Hay acumulo de fructosa y fructosa 1-P, hay una hexosa cetosa fosforilada en posición 1 y las enzimas van a confundir las sustancias.

Esta enfermedad se llama intolerancia hereditaria de fructosa.

SINONIMIA. Deficiencia en aldolasa B o HFI

ETIOLOGÍA MOLECULAR: deficiencia en aldolasa B pero con presencia de las aldolasas A y C, pero si actividad es mucho más baja, sólo se hace hidrólisis de 1,6 biP

DIAGNÓSTICO: Determinación de la razón de actividades aldolásicas sobre fructosa 1,6biP (se compara la actividad y si son parecidas)/frucotsa1P, es porque existe la aldolasa B. Si la 1,6 biP es mayor que la 1P no hay aldolasa B

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: fructosemia y fructosuria tras la ingestión de fructosa, aumentando la fructosa1P que inhibe la gluconeogénesis y glucogenolisis y da hipoglucemia.

La baja concentración de Pi aumenta la actividad de la adenosina desaminasa: hiperuricemia e hipoproteinemia.

Hepatomegalia: dilución por aumento de agua.

TRATAMIENTO: retirar fructosa y sacarosa de la dieta.

La enfermedad aparece cuando el niño comienza a comer, no en la lactancia.

METABOLISMO DE LA GALACTOSA:

La galactosa se fosforila en posición 1, ahora tiene que sufrir transformaciones, la galactosa para a UDP-galactosa

Pasa a esto para que la epimerasa lo pueda reconocer fácilmente.

La UDPgalactosa se ha pasado gracias a que la glucosa1P pasa a UDPglucosa

La UDPgalactosa se epimeriza para pasar a UDPglucosa.

Hay 3 pasos: fosforilación, transferasa, epimerasa. Cuanto más a dentro esté la enzima que puede faltar más grave será. La deficiencia de transferasa es mucho más grave que la falta de galactokinasa ya que está más a dentro.

DEFICIT DE GALACTOKINASA:

La galactosa durante el periodo de lactancia es muy importante por lo que la enfermedad sería muy grave. El déficit se caracteriza por aumento de galactosa, se le ha llamado galactosuria.

SINONIMIAS: galactosemia tipoII. Deficiencia en galactoskinasa

ETIOLOGÍA MOLECULAR: deficiencia en galactokinasa

DIAGNÓSTICO: determinación de galactosa en sangre y orina

Ausencia en galactokinasa en hematíes

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: galactosuria y galactosemia tras la ingestión de leche

Cataratas producidas por la síntesis de galactitol, cursa sin retraso mental

TRATAMIENTO: retirar la galactosa de la dieta.

SINTESIS DE GALACTITOL:

DEFICIENCIA EN TRANSFERASA

Se acumula en hígado galactosa que nunca se encuentra acumulada.

SINONIMIAS: galactosemia tipoI: deficiencia en transferasa

ETIOLOGIA MOLECULAR: deficiencia en galactosa 1P uridil transferasa.

DIAGNÓSTICO: determinación de galactosa en sangre y orina. Ausencia de galactosa1 P uridil transferasa en hematíes.

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: el acumulo de galactosa 1P en hígado produce ictericia. Cataratas de desarrollo rápido, retraso mental debido al edema provocado por el acumulo de galactosa 1P y galactitol

TRATAMIENTO: retirar la galactosa de la dieta.

TEMA 9: GLUCOGENOSIS

Glucógeno es polímero de la glucosa. Son enfermedades del metabolismo del glucógeno. El glucógeno es un polímero de la glucosa con uniones  1,4 con frecuentes ramificaciones en  1,6. Sus frecuentes ramificaciones lo hacen muy soluble y fácilmente metabolizable. Se degrada hasta un polímero de 6 glucosas unido a una proteína (“primer”). Las ramificaciones le dan mayor solubilidad y mayor funcionalidad.

TIPOS DE GLUCOGENOSIS.

Parte de la glucosa que se recibe fuera se da en dos sitios, hígado y músculo. Lo primero que la glucosa sufre es la fosforilación que puede ocurrir en el hígado con glucokinasa y hexokinasa. Llegue lo que llegue de cantidad siempre está funcionando. La glucosa6P se isomeriza a glucosa 1P si es que la necesidad de glucosa no es muy alta. Cuando se tiene glucosa 1P es que está destinada a glucógeno, se hace por fosfoglucomutasa.

La glucosa 1P se tiene que unir a UDP por la enzima llamada UDP-G pirofosforilasa dando UDP-glucosa y luego por la enzima llamada glucógeno-sintasa y por la enzima ramificante lo pone en su sitio (lo quita de 1,4 y lo pone en 1,6) es la que decide las ramificaciones del glucógeno.

La degradación sólo necesita una enzima que rompa el enlace y da la glucosa 1P que se da por glucógeno fosforilasa y enzima desramificante de glucosa 1P va a glucosa 6P pasando a glucosa por glucosa 6 fosfatasa, libera glucosa libre a sangre que es muy importante porque si no el glucógeno no vale de nada. En el hígado ocurre continuamente. El glucógeno cuando se degrada del todo queda en un primer de 6 glucosas que se tiene que romper el glucosa por una maltasa que hay en el lisosoma, pero cuando no se rompe hay una enfermedad.

En el lisosoma tenemos 1,4 glicosidasa también llamada maltasa ácida que transforma todo en glucosa.

• La glucogenosis tipoI es fallo en G6 Pasa

• La glucogenosis tipoII es fallo en 1,4 glicosidasa

• La glucogenosis tipoIII es fallo en la enzima desramificante

• La glucogenosis tipo IV es fallo en la enzima ramificante

• La glucogenosis tipoV es fallo en la glucógeno fosforilasa (muscular)

• La glucogenosis tipoVI es fallo en la glucógeno fosforilasa (hepática)

GLUCOGENOSIS TIPO I

Déficit en glucosa 6 fosfatasa.

La enzima no está en el citoplasma (soluble) sino que está dentro del retículo endoplasmático y para que pueda ser desfosforilada tiene que meterse la glucosa a través de un transportador metiéndose al retículo endoplasmático donde la glucosa que ahora sale por el GLUT 7 y la manda al exterior y el Pi desprendido también sale por el transportador 2.

• Variante I A: si falta la enzima glucosa 9 fosfatasa

• Variante I B: falla el T1

• Variante I C: falla el T2

• Variante I D: falla en GLUT-7

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO: la enzima se determina en ausencia o no de TRITON X, es detergente fuerte que rompe la membrana del retículo y entre independientemente de los transportadores. Puede que encontremos actividad antes de romper y después, se dice que no se tiene la enfermedad.

Si al romperlo hay actividad de la enzima el fallo está en los transportadores. Esta prueba se hace en hígado haciendo biopsia hepática, esto sólo se hace en casos finales, también existen medidas menos invasivas como la prueba de GLUCOSAS RAIOACTIVAS: 1. activa porque tiene H3 la glucosa

2. activa por tener C13 la glucosa

La glucosa iría por la glucólisis hasta dar piruvato y algo de éste pasaría a lactato y en este proceso se pierde el tritio formando 3H3O+.

Algo del piruvato también pasa a lactato por la glucogenogénesis a glucosa 6P y de esta a glucosa.

Si medimos la radioactividad como quien dice la del tritio ha desaparecido, mientras que la del C tiene algo pero no tanto.

Si se tiene glucogenosis tipo I se perdería la des tritio y la del C porque el paso de glucosa 6P a glucosa no se da, se pierde la misma cantidad de C que de tritio. La relación es prácticamente 1.

SINONIMIAS: Enfermedad de Van Gierke glicogenosis hepatorenal. Deficiencia en glucosa 6 fosfatasa

ETIOLOGÍA MOLECULAR:

- Tipo Ia: deficiencia en glucosa 6 fosfatasa

• Tipo Ib: deficiencia en transportador microsomal de glucosa 6P

• Tipo Ic: deficiencia en transportador microsomal de P

• Tipo Id: deficiencia en transportador microsomal de glucosa

DIAGNÓSTICO: el diagnóstico diferencial de los diversos tipos se lleva a cabo mediante la determinación en biopsia hepática de la actividad de la glucosa6Pasa en presencia de los detergentes. El prediagnóstico se realiza mediante determinación del aclaración de las glucosas marcadas con H3 y C14.

ETIOPATOGENIA MOLECULAR: lo que ocurre a nivel molecular es consecuencia de que la glucosa no puede salir y se queda como glucosa 6P y se transforma en lactato y con ello se da un aumento de glucosa 6P y de glucosa 1P que no pueden salir y entra agua en hígado y se produce hepatomegalia. Se puede producir una hiperlacticidemia debido a que el lactato sale a sangre. El lactato en exceso no se transforma en glucosa y hace que la glucosa se transforme en lactato y no se recupera la glucosa produciendo con ello la hipoglucemia que es 0.5mM. El ácido láctico puede ser usado por el cerebro como sustituto de glucosa al estar el bajas concentraciones y por ello se puede mantener la conciencia.

Estos niños tienen pereza pancreática, el estímulo de secreción de insulina no es proporcional, se tiene resistencia a la secreción de insulina debido a la resistencia de la glucosa. La glucokinasa es inducible por la glucosa y debido a esta enfermedad la glucokinasa es muy baja y si damos glucosa de fuera la glucosa no lo admite porque está muy baja pero si le damos un largo tiempo se acostumbra y vuelve a funcionar bien.

Hipolipoproteinemia: la VLDL aumenta lípidos en sangre y la VLDL aumenta porque está inhibida la liberación de la glucosa. La glucosa 6P hace que se transforme en triglicéridos en hígado y éstos van a ser liberados a sangre en forma de VLDL. Estos niños tienen los triglicéridos y el colesterol altos.

Hiperuricemia: que es el aumento de ácido úrico en sangre. Hay aumento de la producción en hígado de glucosa 6Py 1P y esto hace bajar el Pi en hígado y que la AMP desaminasa es inhibida por esta y hace que se desinhiba y se da ácido úrico.

Tendencia de los enfermos a la hemorragia, no hay coagulación de sangre. Está relacionado con la hipoglucemia, se produce por rotura de vasos y esto no es reparado a tiempo, las plaquetas para evitarlo se tendrían que adherir y las plaquetas están el liquido que no tiene glucosa y el proceso de adhesión no tiene la efectividad que tendría que tener por la falta de glucosa.

Hipoglucemia (0.5mM): producida por la inhibición de la glucogenolisis y de la gluconeogénesis

Hiperlactiacidemia: producida por la fuerte glucólisis destinada a eliminar el exceso de glucosa 6P así como la práctica ausencia de gluconeogénesis.

Hipoinsulinemia: producida por la regresión de glucokinasa en células  pancreáticas.

Hiperlipidemia: producida por la intensa síntesis de VLDL destinada a eliminar el exceso de glucosa 6P.

Hiperuricemia: producida por activación de la AMP desaminasa por déficit de Pi.

Hemorragia: producida por la disfunción plaquetaria causada por la hipoglucemia.

La glucosa que entra por el intestino nunca puede salir por la cava. Se une la porta con la cava con operación quirúrgica y así se podía pasar la glucosa que hay en exceso por la cava manteniendo al niño cerca de la normalidad manteniendo una glucemia aceptable.

El amonio el hígado lo transforma en aminoácido y si ya tiene mucho lo transforma en urea. Al abrir el paso de glucosa en el caso de operación también sale amonio produciendo lo llamado encefalopatía hepática, en este caso es de origen iatrogénico porque es por un tratamiento por lo que es peligrosa la operación, pero se hace porque sale el niño mejor. Se han encontrado inhibidores de enzimas para cuando llegue el amonio sea menos dañino para su SNC.

Otro problema es que al operarle el niño también tiene el problema de la hemorragia y para ello se mantiene al niño con suero con glucosa manteniendo la glucemia normal restableciendo todo y con ello disminuye la tendencia a la hemorragia para poderlo operar.

GLUCOGENOSIS TIPO II

Defecto en la enzima que se dedica a las 6 glucosas que le quedan al cebador. A estos niños les falta esta enzima. La administración de esta enzima disminuye los síntomas. Se produce una enfermedad de acumulo de glucógeno (6 glucosas) que no puede ser degradado por el lisosoma y empiezan a engordar ocupando el citoplasma del hepatocito haciendo que muera. El acumulo se produce en todos los tejidos (hasta en lengua) pero lo más importante es que se produce en miocardio y por ello los niños mueren muy jóvenes debido a miocarditis.

LIPOPROTEINAS

Son complejos lipoporteicos destinados al transporte de lípidos en medios acuosos (sangre y linfa). Las proteínas (apoproteínas) son del tipo A, B, C y E. Los lípidos son triglicéridos (TG), fosfolípidos (PL) y colesterol (CL) y colesterol éster (CE).

Las lipoproteínas primarias son los quilomicrones (QL) y la VLDL. De éstos derivan los quilomicrones remanentes (QR) las HDL y las LDL.

La HDL es la lipoproteína logística que dona y recoge las apoproteinas (A, C y E).

ESTRUCTURA: Los TG en medio acuoso se intentan esconder en la parte hidrófila y lo del exterior es el glicérido que es hidrófilo mientras que el agua lo rodea dando forma de cristal líquido, si esto lo queremos llevar por la sangre, se rompería fácilmente y por ello se tiene que evitar que la glucosa pase a sangre porque si no se formaría un tapón sin dejarlo pasar.

El cristal líquido para que no sea inestable y se pueda romper lo que se hace es una emulsión. El colesterol esterificado que es hidrófobo, éste se va introduciendo entre los lípidos impidiendo la formación de gotas grandes y hace que se hagan más pequeñas para que se puedan transportar para que sea compatible con el agua, lo tenemos que rodear con algo que sea compatible con el agua como son las proteínas. Estas proteínas son las apoproteinas principalmente la B, ésta además de tener cargas por fuera también hay alguna por dentro pero pocas, aunque lo que interesa es que la tenga sólo por fuera. Las cargas de dentro están distribuidas en -hélice antipática, tienen un aminoácido cargado positivamente, cerca hay otro aminoácido negativo y cerca uno que no está cargado. Estas -hélices son ideales para colocarles un fosfolípido, por ello las -hélices se van cubriendo.

Para aumentar superficie del espacio hidrofóbico se introduce el colesterol. Llegan otras apoproteínas (se coloca también la E y la A) el resto de los huecos que quedan se cubre de fosfolípidos que son antipáticos.

Los triglicéridos forman dominios discretos y estables con los enlaces de colesterol.

Las apoproteinas B, así como las As, Cs, y Es se sitúan con sus zonas hidrofóbicas hacia el interior.

Las -hélices antipáticas (un aminoácido ácido seguido de uno básico adyacente a una zona hidrofóbica) se cubren con fosfolípidos.

Los fosfolípidos ocupan huecos libres de la superficie.

LIPOPROTEÍNAS 1º

QL: transportan triglicéridos en la dieta

VLDL: transportan triglicéridos en el hígado por el exceso de carbohidrato.

QL: APO B-48, es el 48% de la otra (en el intestino)

VLDL: APO B-100 en el hígado.

Lo que falta al 48% reconocido por el hígado pero no por el intestino.

Sirven para transportar lo mismo pero a uno lo reconoce el receptor y al otro no.

Los triglicéridos del intestino no tienen una estructura muy estable por lo que tiene que estar preparado para llevar lo que sea.

Los TG forman lipoproteínas al llegar al intestino, pero son muy grandes, los TG se vierten en láminas médicas que toman los nutrientes pero la pared de la sangre no deja pasar los TG, sólo pasa Pm menor a 60.000 por lo que no puede absorberse por la pared de la sangre, entonces se llevan por la linfa..

Absorción de los quilimicrones por la linfa que tiene quilífero central en donde hay formado por una válvula en la que se puede entrar pero no salir. Esto evita el paso por el hígado.

La linfa se vierte a la sangre donde la corriente es muy grande mezclándose perfectamente por lo que los quilomicrones al final llegan a sangre.

VLDL: son endógenos. Son sintetizados por el hígado. El hígado no lo acumula porque el tejido adiposo es reserva de grasa.

Los TG de la glucosa que llega al hígado y con APO B-100, se produce la VLDL. Se parece al QL, pero éstas son más pequeñas y muy estables.

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