SISTEMAS DISPERSOS

19. DISOLUCIONES

Definición: sistemas dispersos homogéneos constituidos por una sola fase en la cual los componentes de la fase interna se dividen en el seno de la otra. Dispersión molecular. Aspecto transparente.

CLASIFICACIÓN DE SISTEMAS DIPERSOS

Tipo de dispersión	Tamaño de partícula	Ejemplo
molecular (disolución)	< 1 nm	glucosa en agua
coloidales	1nm - 0.5 micrometros	Polímeros en disolución
Grosera	> 0.5 micrometros	Suspensiones y emulsiones

Las dos primeras son transparentes pero la última no.

Las suspensiones: fase interna sólida y externa líquida.

Las emulsiones: las dos fases son líquidas.

SOLUBILIDAD

En las disoluciones no hay inestabilidad por separación de fases (a no ser que haya un cambio temperatura). El problema de las disoluciones es la solubilidad de los componentes en la formulación.

La solubilidad es la cantidad máxima de soluto que acepta un disolvente.

Disoluciones ideales y reales

1. Ideal: calor de mezcla = 0

mezcla aleatoria: aumento del incremento de S (favorece la solubilidad) cuanto más alta la temperatura de fusión más baja la solubilidad.

2. Reales: calor de mezcla distinto de 0

mezcla no aleatoria fuerzas cohesivas < adhesivas.

Factores que influyen en la solubilidad

Temperatura: gráficas de Van-Hoff. Si la pendiente es decreciente es proceso endotérmico y la solubilidad aumenta con la temperatura. Si la pendiente es creciente es un proceso exotérmico y la solubilidad aumenta al disminuir la temperatura.

Polimorfismo de solvatos: los solvatos son cuando un ppio activo cristaliza con moléculas de disolvente. Varían la solubilidad, las formas hidratadas son menos solubles en agua que en forma anhidra.

Polaridad

Otras: formación de enlaces de hidrógeno, efecto hidrofóbico, influencia del pH: especies ionizadas son más solubles.

Estimación teórica de la solubilidad.

No electrólitos:

Ecuación de Hildebrand: medida de afinidad entre moléculas.

Ecuación de Yalkosky: basados en el coeficiente de reparto.

Electrólitos débiles: solubilidad independiente del pH la solubilidad de la mezcla es = a la solubilidad + concentración.

Electrólitos fuertes: para sales poco solubles.

VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

La ecuación que la define es la ecuación de Noyes-Whitney

Factores que afectan a la velocidad de disolución:

Solubilidad: a > solubilidad > velocidad

tamaño de partícula

Polimorfismo

Grado de cristabilidad.

MÉTODOS UTILIZADOS PARA AUMENTAR LA SOLUBILIDAD

Modificaciones químicas: uso de salinos.

Codisolventes: aumentan la solubilidad del ppio activo. Al disminuir la polaridad, aumenta la solubilidad.

Formación de complejos:

Complejos moleculares: asociación de moléculas reversibles unidas por enlaces no covalentes.

Ciclodextrinas: oligosacáridos que se disponen dejando una cavidad en su interior donde se incluye el ppio activo.

Solubilización micelar: usamos tensioactivos que forman soluciones coloidales

20. DISOLVENTES

TIPOS DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

Agua purificada: se obtiene por desmineralización de agua potable es un líquido límpido, inodoro e insípido debe ser neutra. se utiliza en disoluciones orales, para el lavado de recipientes

Agua para inyectables: se obtiene por destilación, es extemporáneo.

Para inyectables a granel: tiene que estar exento de virógenos.

Agua estéril para preparaciones inyectables: para disolver o diluir medicamentos en el momento de su uso.

METODOS DE OBTENCIÓN

Permutación o intercambio iónico: para obtener agua purificada. El intercambio es por iones del mismo signo.

Zeolitas: cambia Na por Ca. Es reversible.

Permutitas: eliminan la dureza del agua (Ca y Mg) sólo eliminamos cationes en las dos.

Resinas intercambiadoras de iones: eliminan aniones y cationes.

Resinas catiónicas:

Fuertes: grupos activos sulfonados, intercambian todos los iones

Débiles: grupos activos carboxílicos, intercambian cationes

Resinas aniónicas:

Fuertes: grupos de amonio cuaternario

Débiles: grupo activo amino. Intercambian aniones. Podemos obtener agua y agua alcalina, para que tengamos agua neutra conectamos una resina catiónica y otra aniónica.

Destilación: proceso de evaporación por el que separo el agua de sólidos disueltos y de líquidos compuestos de mezclas. Obtenemos agua para inyectables.

Destilador de efecto simple: tiene caldera y condensador.

Destilador de doble efecto: tenemos una caldera de primer efecto y una de segundo efecto, un condensador y un refrigerante. El agua en estado vapor sale de la primera caldera a ala segunda.

Destilador por terma compresión: una caldera con una presión < 1atm por lo que ebulle a 97ºC, en el condensador la P>1atm así se condensa sin refrigerador.

Ósmosis inversa: para obtener agua purificada. Tipos de membrana:

Acetato de celulosa

Poliamidas aromáticas.

Eficacia: usamos dos índices: índice de conversión e índice de rechazo de sales.

21. DISOLVENTES NO ACUOSOS

Clasificación: Hidrosolubles

Liposolubles

Requerimientos:

• Eficacia de acción solubilizante

• Compatibles fisiológicamente y atóxicos

• No deben tener actividad farmacológica

• Deben ser estables

• Compatibles con los otros elementos de la formulación

• No se alteran por variaciones del ph

Requerimientos en inyectables: no alterarse con el calor y poseer la viscosidad adecuada.

DISOLVENTES HIDROSOLUBLES

ALCOHOLES:

Etanol: mínima riqueza del 99,5%. Es el alcohol. En farmacias se usan

Inflamable e higroscópico. Se disuelve en agua y hay una contracción de volumen, liberación de calor y de gas. Alta polaridad. Se usa para extracción de drogas. Incompatibilidad: oxidantes y sales orgánicas, gomas, mucílagos.

Toxicidad: no tiene casi toxicidad.

Alcohol oficinal: 95-96% de riqueza. Miscible en todas las proporciones con cloroformo, éter, propilenglicol, glicerina. Se usa como disolvente de fármacos, preparación de extractos, disolvente de resinas, esencias, alcaloides, glucósidos. Estabiliza elixires y formas farmacéuticas líquidas. Disolvente de metilcelulosa.

Isopropanol: incoloro, parecido al etanol. Se puede mezclar con compuestos oleosos porque tiene un bajo contenido en agua. Uso externo, para la formulación de linimentos, lociones.

POLIALCOHOLES: son los polioles. Tienen varios radicales hidroxilos y por ello son más polares y tienen parámetros de solubilidad más altos. Son codisolventes de fármacos, incrementan la estabilidad.

Propilenglicol: liquido transparente y viscoso, muy higroscópico, miscible en agua en todas proporciones. Se usa por vía oral y parenteral.

Glicerina o glicerol: líquido más viscoso que el anterior. Es también muy higroscópico. Para uso externo e interno.

Sorbitol al 70%: polvo de sabor dulce. Se usa para reemplazar a la glucosa en jarabes simples y es estabilizante.

ÉTERES DE ALCOHOL.

Polietilenglicoles: es el Carbomax o Macrogel. Polímeros de óxido de etileno y agua. (PEG). Humectante, poco volátil, estables. incompatibles con sales de bismuto, yodo, AAS.

Glicofurol: líquido soluble en agua, incompatible con sustancias oxidantes. Se usa por vía oral o parenteral. Como humectante y antiespumante.

DISOLVENTES LIPOSOLUBLES.

GRASAS Y ACEITES: las grasas son ésteres formados entre ácidos grasos y glicerina. Puede ser de origen vegetal o animal.

Grasa: semisólido

Aceite: líquido

OLEATO DE ETILO: semisintético. Disolvente de ppios activos oleosos inyectables por vía intramuscular.

MEZCLAS DE HIDROCARBUROS LÍQUIDOS: por ejemplo la parafina, aceite de vaselina. Preparaciones de uso externo.

22. SISTEMAS DISPERSOS HETEROGÉNEOS.

Sistemas dispersos heterogéneos

Formados al menos por dos fases inmiscibles y que están separadas por una superficie diferenciada. En estos sistemas una fase se divide en el seno de otra.

El que se divide es la fase interna o dispersa.

El medio que lo envuelve es la fase externa o dispersante.

Aplicaciones:

- facilitar la ingestión de medicamentos

- facilitar la distribución homogénea del ppio activo en la formulación

- retardar o prolongar la acción

Problemas principales:

- estabilidad termodinámica: con el tiempo las dos fases tienen a separarse.

Tipos:

- por el tamaño

Tamaño	Tipo		Estabilidad (separación fases)
< 1 nm	disolución		estable
1nm-0.5 microm	Sistemas coloidales	Disol. Coloidal	estable
				Dispersión col	inestable
				Micelas	estables
>0.5 microm	Dispersiones groseras		inestables

- por la naturaleza:

Fase interna	Fase externa	Sistema
Sólido	Liquido	Dispersiones coloidales
				suspensiones
Liquido	Liquido	Emulsión
Sólido	Gas	Aerosoles
Liquido	Gas	Aerosol
Transformaciones especiales del grupo 1 y 2		Geles

FORMACIÓN Y ESTABILIDAD

Hay que aplicar una energía suficiente para vencer la energía de superficie.

La tensión superficial mide la energía libre de la molécula en la superficie.

La tensión interfacial = entre dos líquidos o entre sólido y liquido. Es la energía que se opone al aumento de superficie.

Para formar un sistema disperso disminuimos la tensión interfacial. Para esto se emplean los tensioacivos

INTERFASE SÓLIDO-LÍQUIDO

Tenemos un sólido disperso en un líquido.

Humectación: desplazamiento en una superficie sólida del aire que lo rodea por un líquido. Se mide mediante el coeficiente de esparcimiento.

Cuando el trabajo de adhesión > que el trabajo de cohesión hay un esparcimiento del liquido sobre el sólido.

Cuando el trabajo de adhesión es < que el de cohesión no se extiende.

Los humectantes aumentan el trabajo de adhesión.

INTERFASE LIQUIDO-LIQUIDO

Adsorción: hay sustancias que se adsorben en la superficie o interfase que son los tensioactivos y producen que disminuya la tensión superficial y se mezclen las dos fases. La parte hidrófila hacia el agua. Los tensioactivos dependiendo de la parte polar son iónicos o no iónicos.

ESTABILIDAD DE SISTEMAS DISPERSOS. TEORÍA DEL DLVO

Explica la estabilidad en función de las fuerzas de atracción y repulsión entre las partículas.

Fuerzas de atracción:

- fuerzas de Van der Waals

Fuerzas de repulsión: por adquisición de cargas eléctricas:

- por grupos ionizables

- adsorción preferente de iones del medio

- adsorción de tensioactivos.

- defectos en el cristal.

Doble capa eléctrica:

Atracción a la superficie de los iones de signo contrario, estos se denominan contraiones.

En la primera capa tenemos los contraiones. En la segunda también tenemos contraiones pero en menor número y con iones del mismo signo que la molécula y en la tercera capa tenemos una electroneutralidad.

23. SISTEMAS COLOIDALES

CARACTERISTICAS GENERALES

• Tamaño de partícula de 1 nm a 0.5 microm

• Son transparentes

• Movimiento llamado Browniano

• Cuanto menor sea el diámetro de la partícula interna, mayor superficie de contacto.

Por ejemplo el magma de bentonita que es viscosizante.

PROPIEDADES DE DISPERSIONES COLOIDALES.

Son ópticas, cinéticas y eléctricas.

Nos permiten determinar el pH, la turbidez.

Otras propiedades son:

- mayor superficie por unidad de volumen

- doble capa eléctrica

- estabilidad: es determinante por el movimiento Browniano (es aleatorio), por propiedades eléctricas (doble capa) donde distinguimos 3 potenciales eléctricos y el más importante es Z.

TIPOS DE COLOIDES.

Liofilos:

Afinidad por el medio dispersante.

Solvatables

No les afecta mucho los electrólitos.

Pueden ser hidrófilos o lipófilos

Son viscosizantes y formadores de geles.

Inorgánicos como al Bentonita y Veegum

Macromoléculas orgánicas: gomas; derivados de celulosa.

Liófobos: sin afinidad por el medio dispersante. Pueden ser hidrófobos o lipófobos.

Son inestables

No se solvatan

Los electrólitos si les afectan produciendo floculación.

Micelas de asociación: tienen doble afinidad, por un lado una cabeza polar con afinidad al agua y un resto o cola apolar. Son moléculas anfifílicas. Cuando llegamos a la concentración micelar crítica (CMC) se forman micelas en un proceso espontáneo. Estas micelas p0ueden tener distintas formas:

Esféricas: concentración muy próxima a la CMC

Laminares

Hexagonales.

Son transparentes, y se les llama cristales líquidos y tienen un alto poder solubilizante.

La presencia de electrólitos produce una desestabilización porque diminuye CMC.

ESTABILIDAD

Tenemos las fuerzas de atracción (VdW) y las fuerzas de repulsión (interacciones entre dobles capas eléctricas). Tenemos en cuenta el movimiento Browniano.

Si predominan las fuerzas de atracción hay una aglomeración.

Si predominan las fuerzas de repulsión hay una separación entre partículas.

Vm = máximo de repulsión

Vp = mínimo de atracción primario: partículas muy juntas. Cementación irreversible.

Vs = mínimo de atracción secundario: coagulación reversible.

ESTABILIZACIÓN: TENSIOACTIVOS

Los tensioactivos puedes ser:

• Iónicos: están cargados por lo que producen repulsión. Película interfásica menos densa. Son peores tensioactivos.

• No iónicos: no cargados por lo que la repulsión es menor y forman una película más densa, son mejores estabilizantes.

Adsorción en interfases líquida. Tensioactivos:

- los tensioactivos tienen una cabeza polar (hidrofílica) y una cola apolar (hidrofóbica)

- los tensioactivos disminuyen la tensión superficial y disminuye la energía libre de Gibas.

INESTABILIDAD DE COLOIDES

Coacervación: dos coloides hidrófilos de carga opuesta se mezclan. El resultado se llama coacervato. Se usa para la elaboración de las nanocápsulas.

Desestabilización por otros métodos:

Coagulación: aumento del tamaño de la partícula.

Peptización: disminución del tamaño de la partícula dispersa hasta tamaño molecular.

Factores de desestabilización:

- temperatura

- presencia de impurezas.

- adición de electrólitos de signo contrario.

Estabilización de coloides:

- propia repulsión electrostática de sus partículas

- adsorción de coloides estabilizadora

- interposición estérica de ciertas sustancias.

SOLUBILIZACIÓN

La aplicación de los coloides es la solubilización micelar.

Las micelas tienen la capacidad de incorporar ppios activos incrementando la solubilidad del mismo

En función de la naturaleza pueden ser:

• No iónicos: son los más utilizados. Tienen menor toxicidad. Se utilizan por ejemplo para vitaminas liposolubles, esteroides, esencias. Por ejemplo el cremofol.

• Anfóteros

• Iónicos: formadores de micelas.

A veces para potenciar la solubilidad se utiliza co- solventes: glicerina, sorbitol, sacarosa.

TEMPERATURA DE KRAFF Y AGRAGACIÓN DE PPIOS ACTIVOS.

Algunos ppios activos se van a unir formado micelas. Así conseguimos que aumente la solubilidad del ppio activo.

La temperatura a la cual se producen micelas de ppios activos es la temperatura de Kraff.

24. SUSPENSIONES

Definición: sistema heterogéneo de un sólido en un líquido, es una dispersión grosera.

Ventajas:

- administración de ppios activos poco solubles en agua.

- son más estables frente a la hidrólisis que las disoluciones

- permiten enmascara sabores desagradables

- se pueden administrar por distintas vías.

- elaboración de formas farmacéuticas de acción retardada.

Inconvenientes:

- se utilizan menos

- su formulación no es sencilla

- problemas de estabilidad física (sedimentación o cementación)

- termodinámicamente inestable dando agregación.

ELABORACIÓN:

Pulverización del ppio activo.

Dispersión del ppio activo

Estabilización del sistema al utilizar agentes viscosizantes, humectantes y sustancias floculantes,

Añadimos sustancias coadyuvantes: que mejoran las características de la suspensión

FORMULACIÓN:

Los ppios activos tienen un polimorfismo que debe evitarse porque puede dar lugar a crecimiento de cristales, lo evitamos utilizando tensioactivos y coloides protectores.

El polimorfismo puede dar lugar a problemas de cementación, disminuir la biodisponibilidad del ppio activo, modificar la actividad terapéutica y producirse cambios físicos.

MÉTODO DE PREPARACIÓN DE SUSPENSIONES

Se añade a las partículas el humectante y el medio dispersante obteniendo una dispersión homogénea de partículas defloculadas. Si añadimos un agente viscosizante obtendremos una suspensión más estable pero seguirá defloculada.

Si a la suspensión añadimos un agente floculante tengo una suspensión floculada y si además le añado un viscosizante obtendré una suspensión óptima.

ESTABILIDAD:

Características como propiedades de partículas sólidas:

• Tamaño de la partícula

• Densidad suficiente para retardar la velocidad de sedimentación. La densidad también influye en la fluidez.

• Bajo ángulo de reposo significa que fluyen bien.

• La forma. También su tamaño medio, la distribución de tamaños.

Factores que afectan a la estabilidad:

- Adición de humectantes: los humectantes reemplazan todo el aire que rodea a una partícula sólida por un líquido. Tenemos la ecuación de Young. Para favorecer la humectación añadimos tensioactivos con HLB = 7-10, también añadimos coloides protectores o polioles (glicerina, sorbitol y propilenglicol).

La humectación la podemos dividir en tres mecanismos diferentes: adhesión, inmersión, extensión. Dependiendo del ángulo de contacto las partículas se mojarán con mayor o menor facilidad.

Si el ángulo es < 90º la partícula se va a mojar.

Si el ángulo es > 90º el líquido no puede mojar la partícula sólida. El humectante disminuye el ángulo de contacto.

- agentes floculantes: se evita la cementación del sedimento. Se van a formar flóculos mejorando la redispersión. La floculación controlada se consigue:

* reduciendo el potencial Z para lo que añadimos electrólitos o tensioactivos de carga opuesta

* Adición a la suspensión de polímeros hidrófilos: se unen a la partícula formándose flóculos que tienden a repelerse y no van a precipitar.

- agentes viscosizantes: van a retardar la sedimentación de la suspensión:

* Polisacáridos naturales: alginatos; goma arábiga; goma carragen

* Polímeros sintéticos: carboximetilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; celulosa microcristalina.

* Arcillas coloidales: Bentonita; silicatos de Al y Mg (Veegum)

- defloculantes o dispersantes

- agentes redispersantes.

Estabilidad de suspensiones: son termodinámicamente inestables tendiendo a la separación de las dos fases. Hay diversos tipos de inestabilidad:

Sedimentación: por la ley de Stokes. A nosotros lo que nos interesa es que la velocidad de sedimentación sea baja para lo que disminuimos el tamaño de la partícula, aumentamos la viscosidad.

Agregación, floculación y cementación: En una suspensión floculada se nos van a formar agregados sueltos y abiertos dando un sedimento voluminoso y que se redispersa fácilmente. En las suspensiones defloculadas, las partículas van a permanecer separadas y tenderán a sedimentar con el paso del tiempo. Cuando este sedimento se apelmaza mucho da lugar a un cemento que no se puede redispersa.

características	Floculadas	Defloculadas
Velocidad de sedimentación	Rápido	Lento
Sobrenadante	Límpido	Turbio
Sedimento	Voluminoso	Compacto y poco voluminoso
Redispersión	fácil	Difícil.

Variación de la viscosidad: lo óptimo es que la viscosidad no varíe con el tiempo ni con la temperatura. Variaciones en la viscosidad pueden dar cambios en la velocidad de sedimentación y a la redispersión, crecimiento de cristales.

La reducción de la viscosidad: crecimiento de cristales y despolimerización

Incremento de la viscosidad: floculación excesiva e hidratación lenta del polímero

Aumentar o disminuir puede dar lugar a cambios de pH y químicos.

Partículas defloculadas: tamaño de partícula pequeña y predominan las fuerzas de repulsión y van sedimentando. Se compactan y reducen la distancia entre las partículas por lo que superan el máximo de repulsión y algunos llegan al mínimo primario y se atraen dando un estado irreversible.

Partículas floculadas: agregados grandes que sedimentan rápido por lo que dejan huecos entre ellos. En este caso predominan las fuerzas de atracción pero no se alcanza el mínimo primario porque la distancia es grande y se alcanza el mínimo secundario. Fácilmente redispersables.

ENSAYOS PARA EVALUAR LAS SUSPENSIONES

Determinar el volumen del sedimento

Medir el tiempo medio de sedimentación

La velocidad de sedimentación

Grado de sedimentación

Ensayo de redispersión

Determinación de la existencia de polimorfismo

Crecimiento de cristales

Reología

Determinar el tamaño de la partícula.

25. GELES

- Son sistemas dispersos heterogéneos S/L donde el tamaño de partícula >>>>> 1 nm

- Semisólidos

PROPIEDADES.

Imbibición: capacidad de absorber líquido, es un hinchamiento. El vehículo líquido penetra en la matriz del gel.

Sineresis: expulsión de líquido intersticial que queda en la superficie del gel y el sistema se contrae.

APLICACIONES.

* En formas farmacéuticas y dermocosmética.

* Los agentes gelificantes se utilizan como: granulados para comprimir; viscosizantes; excipientes de supositorios.

* Hidrogeles de metacrilato: matrices para la liberación controlada de péptidos y otros ppios activos.

* Hidrogeles de carboxivinilo: como excipiente de pomadas.

CLASIFICACIÓN DE GELES.

En función de la naturaleza interna (sólido)

Inorgánicos: magma de bentonita

Orgánicos:

Naturales: gelatina, goma arábiga

Sintéticos: carboximetilcelulosa sódica; hidroxipropil celulosa.

En función de la naturaleza del solvente:

Hidrogeles: el solvente es el agua

Organogeles: solvente es de naturaleza orgánica

Desde un pto de vista práctico:

Precisan de un neutralizante para que se forme el gel. Por ejemplo los carbopoles. Usamos sosa o trietalonamida (bases)

Aquellos que melifican por sí mismo: derivado de celulosa

Bases de geles: excipientes preparados. Por ejemplo los hispageles.

En función de la viscosidad:

Fluidos: son líquidos.

Semisólidos: son los más habituales

Sólidos: propiedades de sólidos.

FACTORES QUE CONDICIONAN EL PROCESO DE GELIFICACIÓN.

Naturaleza química del agente gelificante.

pH

Temperatura

Aditivos

Radiaciones

PROPIEDADES FÍSICAS DE LOS GELES

Concentración crítica de gelificación (CCG)

Envejecimiento físico

Reología: son las propiedades de flujo y formación = viscosidad. Puede ser pseudoplástico o plástico. Tienen que ser viscoelásticos y también tixotrópicos.

CLASIFICACIÓN DEL AGENTE GELIFICANTE:

Polímeros naturales:

Exudados vegetales: goma arábiga y tragacanto

Extractos de semillas: pectinas, almidón

Extractos de hojas y flores: mucílagos de malva, altea, caléndula y plantago.

Procedencia marina: alginatos, musgo

Origen animal: caseína, gelatina

Polímeros naturales modificados:

Derivados de éteres de celulosa: metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa sódica.

Derivados de guar;: derivados de gomas

Polímeros o co-polímeros vinílicos: alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona.

Polímeros carboxivinílicos: carbomer

Polímeros acrílicos

Silicatos: arcillas de naturaleza inorgánica: Bentonita.

INCOMPATIBILIDADES:

Carboximetilcelulosa:

pH: la viscosidad aumenta a pH elevados. En un ácido disminuye la viscosidad y la estabilidad.

Temperatura: aumenta la temperatura y disminuye la viscosidad.

Electrólitos:

Cationes monovalentes: forman sales solubles y aumenta la inestabilidad del gel.

Cationes divalentes. Sales de solubilidad media.

Cationes trivalentes: precipitado o gel sólido.

Radiaciones: disminuyen la viscosidad

Incompatibilidades: ácidos fuertes = fluidos; sales solubles de Fe, Al, Hg, Zn

Carbopoles:

Viscosidad: la máxima viscosidad entre pH 6 y 11

Electrólitos: fuertes hacen la pérdida de viscosidad.

Estabilidad: mantienen su viscosidad durante largos periodos de tiempo.

Incompatibilidades:

fenol para formar ésteres.

Polímeros catiónicos: porque el carbopol es aniónico

Ácido fuertes

Electrólitos a elevadas concentraciones

CONSIDERACIONES GALËNICAS EN EL PRODUCTO FINAL
* Resinas carboxivinílicas neutralizadas (carbopoles): sufren alteraciones por la acción de la luz y/o iones metálicos.

Rayos UV: se pierde viscosidad.

Iones metálicos: Fe y Cu

Prevención: añadir EDTA desódico

* Agentes gelificantes contaminados por microorganismos

* Agente gelificante de origen natural y derivados de celulosa

* Polímeros de naturaleza aniónica: carbomer

* Geles acuosos: acción humectante.

26. EMULSIONES

DEFINICIÓN

Sistemas heterogéneos de dos o más fases líquidas, constituidas por un líquido continuo y otro dispersado en finas gotículas.

La diferencia de tensión entre la fase acuosa y oleosa es la que determina la inmiscibilidad entre ambas fases. Hay que disminuir la tensión interfásica utilizando emulgentes.

Los tensioactivos es un emulgente que disminuye la tensión interfásica.

VENTAJAS DE LAS EMULSIONES

• Liberación controlada del ppio activo

• Protección del ppio activo frente a la oxidación e hidrólisis

• Enmascarar características organolépticas desagradables del ppio activo.

CARACTERÍSTICAS GENERALES

* Regla de Bancroft: la fase externa de una emulsión es aquella en la que se disuelve el emulgente.

Tween 80 = hidrófilo

Los componentes de la fase oleosa se añaden en orden decreciente de su pto de fusión (de mayor a menor) así evitamos oxidaciones y enranciamientos.

TIPOS DE EMULSIÓN

Oleo-acuosa: O/A: oil in water

Acuo-oleosa: A/O: water in oil

Silicónica: S/A o A/S

Signo: porcentaje del componente que más hay: 85-95% de agua = fase externa acuosa O/A

85-95% de aceite = fase externa oleosa A/O

Emulsiones múltiples: tenemos 3 líquidos inmiscibles. Es una emulsión dentro de otra. Son muy estables termodinámicamente.

APLICACIONES

* Inyectables: diámetro < 1microm. Son mayoritariamente O/A aunque también hay A/O

* En cremas y emulsiones para analgésicos, esteroides, antihistamínicos

* En dermofarmacia se usan más las O/A.

* Las A/S se usan para sobres.

* En cremas evanescentes, body milk, aftersafes, bálsamos.

* Leches aunque son menos consistentes.

FORMACIÓN DE UNA EMULSIÓN

Las fuerzas de atracción entre moléculas similares >>> fuerzas de atracción entre las de distinta naturaleza.

Son termodinámicamente inestables por lo que hay que añadir un emulgente: tensioactivos coloides hidrófilos y partículas sólidas.

Características de los tensioactivos:

• Solubles al menos en una de las fases del sistema.

• La concentración de la interfase es mayor que la disuelta en líquido.

• Se forma una monocapa en la interfase.

• Se forman micelas a una CMC

• Algunos poseen propiedades como: detergencia, poder espumógeno, humectante, emulgente, solubilizante o dipersante.

Coloides protectores:

• Hidrófilos que se dispersan o hinchan en agua.

• No disminuyen la tensión interfásica, tiene un efecto protector mediante una película multimolecular que se forma en la interfase.

• Favorecen las emulsiones de fase externa acuosa.

• Acción emoliente.

• Aumenta la viscosidad por lo tanto son estabilizantes.

• Los de mayor poder estabilizante son los éteres derivados de la celulosa.

Partículas sólidas:

• Sólidos muy divididos: se adsorben en la interfase y actúan como coemulgentes. Se añaden junto con tensioactivos y/o macromoléculas (que aumentan la viscosidad)

• Arcillas coloidales: bentonita, veegum

• Tamaño partícula <<<< al tamaño de las gotículas que forman la emulsión

• Forman una barrera mecánica

• Si las partículas están cargadas pueden formar una barrera eléctrica.

• Importante que la partícula sólida esté humectada. Ángulo = 0 la partícula pasa a la fase oleosa

Ángulo = 180° pasa a la fase acuosa

Ángulo = 90° humectación ideal.

27. EMULGENTES. CLASIFICACIÓN

ANIÓN ACTIVOS: en contacto con el agua se disocian y la parte activas de la molécula va a ser el anión.

Jabones: se forman por saponificación o esterificación de un ácido graso y un catión.

Alcalinos: metales de Na, K, NH4+. Ácidos grasos como oleico, palmítico o esteárico. Por ejemplo: oleato sódico. Dan emulsiones de fase externa acuosa, son irritantes y no se pueden usar vía interna sólo vía tópica como bálsamos, pomadas y linimentos.

Alcalinotérreos: jabones metálicos. Cationes como Ca y Mg. Por ejemplo: linimento oleocalcáreo. Dan emulsiones de fase externa oleosa.

Orgánicos o aminados: por esterificación de un ácido graso con trietalonamida. Son tóxicos y no se usan por vía oral sino para cremas, pomadas y emulsiones. Por ejemplo: oleato de T.E.A

Sales alcalinas de los ácidos biliares: ésteres procedentes de ácidos que excreta la vesícula biliar: ácido cólico, glicólico, taurocólico unidos a un metal como en Na. Emulsionan grasas y acción colagoga. Dan emulsiones de fase externa acuosa.

Compuestos de azufre: fase externa acuosa.

Derivados del sulfúrico: alquil-sulfato alcalino que se forma por dos reacciones:

alcohol graso + ½ ácido sulfúrico

metal alcalino que reacción con ½ de sulfúrico. Por ejemplo: Texapan Z ( laurilsulfato sódico = mistol) es detergente, espumante y emulsionante, también es irritante.

Derivados sulfonados: alquilsulfanatos: por ejemplo: dowsato sódico (dioctilsulfosuccinato sódico). Se usa para hacer cápsulas que tienen efecto laxante.

Otros emulgentes anión activos:

Derivados de aa: N- acilsarcocinato: elaboración de dentífricos que es detergente y anticaries.

Derivados fosfóricos: para elaboración de emulsiones y microemulsiones

CATIÓN ACTIVOS: en agua se disocian y la parte de la molécula que tiene acción emulgente es el catión. Los de más aplicación son las sales de amonio cuaternario. Tienen propiedades emulgentes y desinfectantes o antisépticas, bactericidas. Se usan en colirios, gotas nasales, cremas y formas farmacéuticas de administración por vía oral. Son incompatibles con emulgentes anión activos, electrólitos, sustancias oxidantes y con los Span y Tween. Por ejemplo: bromuro de bentalconio y bromuro de cetrimonio.

ANFÓTEROS: su comportamiento está determinar por el pH del medio. Son compatibles con otros emulgentes y no son irritantes.

Lecitinas: a bajas concentraciones dan emulsiones de fase externa acuosa y a altas de fase externa oleosa. Se usan para administración por vía interna, nutrición parenteral o fitoterapia. Se forman por reacciones: ác. Graso + glicerina + ác. Fosfórico + colina = lecitina + colamina = cefalina

Derivados de betaína: alquilbetaínas y sulfobetaínas: son detergentes y emulgentes.

Proteínas (O/A)

Albúmina de huevo

Caseína: leche

Gelatina: hay sintética Phormagel

EMULGENTES NEUTROS

Alcoholes:

Alcoholes grasos superiores: emulsiones A/O. Por ejemplo en alcohol cetílico.

Alcoholes esterínicos: colesterol, lanolina (se utilizan sus derivados) y alcoholes de la lana.

Polietilenglicol: dan emulsiones O/A. Peden ser líquidos o sólidos dependiendo del grado de polimerización. Son solubilizantes, emulgentes y excipientes

Esteres:

Derivados acíclicos: monoestearato de glicerilo que da A/O

Derivados cíclicos:

Derivados de sorbitano: son los Span y dan emulsiones A/O Span 20: procede del ác. Laurico = monolaurato de sorbitano Span 80: procede del ác. Oleico = monoleato de sorbitano. Insolubles en agua

Derivados de polioxietilensorbitol: son los Tween. Dan emulsiones O/A Tween 20: monolaurato de polioxietilensorbitol Tween 80: monoleato de polioxietilensorbitol. Son los polisorbatos. Los Tween y Span son emulgentes con propiedades solubilizantes y también excipientes

Siliconas: son tanto emulgentes como emulgentes.

Dimeticonas: hidrorrepelentes

Fenildimeticonas: lubrificantes

Dimeticonas copoliol: emulgentes humectantes y lubrificantes

Ciclometiconas: excipientes.

VISCOSIZANTES

Polímeros hidrocarbonados ácidos: dan emulsiones O/A: goma a´rabiga y de tragacanto; pectinas; alginatos

Polímeros hidrocarbonados neutros: almidón. Dan emulsiones O/A

Derivados de celulosa: viscosizantes y tensioactivos. Metilcelulosa; carboximetilcelulosa.

Derivados acrílicos: carbopoles (forman geles); polivinilpirrolidona( viscosizante)

Emulgentes insolubles: bentonita; veegum; óxido de silicio. Forman geles tixotrópicos.

28. ELABORACIÓN DE EMULSIONES

MODUS OPERANDI

1° separar los componentes liposolubles e hidrosolubles

2° seleccionar el o los emulgentes

3° preparar cada una de las fases por separado

4° fundir la fase oleosa en orden decreciente del pto de fusión

5° homogeneizar la fase acuosa

6° fase acuosa sobre oleosa

7° los ppios activos y productos termolábiles al final

FACTORES DE EMULSIFICACIÓN

* Temperatura de fases

* orden y velocidad de adición

* viscosidad

TÉCNICAS DE EMULSIFICACIÓN

Método de inversión de fases

O/A: el emulgente se disuelve en la fase A. Adicionamos acuosa sobre oleosa y se forma un núcleo A/O pero según añadimos A hay un pto de inversión de fases y pasa a ser O/A

A/O: emulsión inicial O/A y final A/O

HOMOGENEIZACIÓN

Se hace por molinos coloidales. En fórmulas magistrales se utilizan morteros y agitadores de paletas.

A nivel Industrial:

• Agitadores electrónicos: aspan que giran.

• Agitadores de turbina: rotor (móvil) + estator ( fijo).

• Otros: volteo de frascos; electromagnéticos; agitación por vibración; emulsionadores ultrasónicos.

Homogeneizadores:

de válvula: regula el tamaño de partícula. Son discontinuos

rotatorios o molinos coloidales: continuos.

TEMPERATURA DE INVERSIÓN DE FASES TIF

La TIF depende de la emulsión y el tensioactivo. Es la temperatura a la cual la emulsión cambia de signo

La naturaleza de la fase oleosa, la concentración de emulgente y la temperatura modifican el HLB del emulgente.

PSEUDOEMULSIONES

Carecen de las propiedades fisicoquímicas de una emulsión verdadera. Viscosizantes: goma arábiga, gelatina, metilcelulosa y derivados; alginatos.

FORMAS DE INESTABILIDAD FÍSICAS DE LAS EMULSIONES.

Coalescemia: frecuente; irreversible; deficiencia en la película interfásica. Las gotículas de la fase interna se unen formando una gota más grande y se separa de la otra fase.

Cremado: en emulsiones O/A, movimiento ascendente de las partículas de la fase interna oleosa. Es reversible por agitación

Sedimentación: es raro

Floculación: agregación de varias partículas. Es reversible. Para prevenirla aumentamos la viscosidad y el potencial Z que aumenta la repulsión de partículas.

Inversión de fase: cambio del signo de la emulsión por un cambio de temperatura o electrolitos.

Separación de fases: si hay una separación total ya no tiene solución.

29. MICROEMULSIONES

Sistemas homogéneos liq/liq transparente y poco viscoso. Emulsión donde el tamaño de partícula es muy pequeño. Necesitamos mucho emulgente.

EMULSIÓN	MICROEMULSIÓN
Opaco	Transparente
0.15-100 micrometros	1000 veces menor
Por agitación	Formación espontánea
Inestable	estable

* Apariencia micelar

* Transparente, fluidas, extensibles y estables

* Se usa para vía parenteral y transdérmica

* Son vectores

COMPOSICIÓN.

Fase acuosa: agua, propilenglicol, soluciones salinas

Fase oleosa: aceites vegetales y ésteres de ácidos grasos.

Tensioactivos: iónicos o no iónicos

Cotensioactivos: alcoholes, glicoles, derivados de propilenglicol

ESTABILIDAD: estable gracias a los tensioactivos que presentan en grandes porciones. Por ejemplo el dioctilsulfosuccinato sódico; alcohol graso etoxilado (no iónico).

APLICACIONES: Solubilizantes, vectores farmacéuticos y cosméticos. Inyectables por vía parenteral. Son liposolubles. En parches (transdérmicos)

30. ENSAYOS EN SISTEMAS DISPERSOS (EMULSIONES)

Características organolépticas

Determinación del signo o sentido.

Método de dilución

Método de colorante:

Sudan III = rojo es lipófilo A/O

Azul de metileno = aojo hidrófilo O/A

Por conducción eléctrica.

Si pasa la corriente = O/A

si no pasa la corriente = A/O

Determinación del pH: por el pHmetro. Variaciones del pH nos indica inestabilidad.

Grado de dispersión

Tamaño: tipo de emulsión, cantidad de emulgente

Estimación por aspecto.

Examen directo al microscopio

Ensayos de estabilidad física:

Ensayos de envejecimiento acelerado

Resistencia a cambios térmicos

Ciclos de congelación y descongelación

Ensayos de centrífuga.

31.REOLOGÍA DE LOS SISTEMAS DISPERSOS

REOLOGÍA: ciencia que estudia las propiedades del flujo y de deformación de la materia. Se utiliza para determinar la estabilidad de ciertos sistemas semisólidos en distintas industrias.

LEY DE LA VISCOSIDAD DE NEWTON: la viscosidad está relacionada con la fuerza de deformación y la velocidad de deformación.

FLUIDOS NO NEWTONIANOS

Fluidos plásticos:

ideal

plástico tipo Casson:

Fluidos pseudo plástico

Fluidos dilatantes

TIXOTROPÍA: capacidad que presentan los fluidos cuando cesa la fuerza de deformación para volver a ese estado original.

REOPEXIA: cuando cesa la fuerza, el sistema se recupera de forma anómala, sufriendo un entrecruzamiento de los sistemas.

32. DERMOFARMACIA

COSMÉTICO: sustancia o preparado destinado a ser puesto en contacto con las diversas partes del cuerpo humano o con los dientes y las mucosas bucales con el fin exclusivo o principal de limpiarlos, perfumarlos, modificar su aspecto y/o corregir olores corporales y/o protegerles y mantenerlos en buen estado.

ACCIONES COSMETOLÓGICAS

• Limpiadora

• Hidratante

• Humectante

• Emoliente

• Protectora

• Modificadora

• Coadyuvantes

PH eudérmico = 5.5

ACCIÓN HIDRATANTE: aportar o restituir el agua de la piel. Piel deshidratada < 13% de agua p/p

ACCIÓN PROTECTORA: protección frente a radicales libres y frente a la acción fotoenvejecedora solar.

FORMA FARMACÉUTICA	FORMA COSMÉTICA
Concentración terapéutica del ppio activo	Concentración del ppio activo regulado por la ley
Aplicación hasta curación	Periodo indeterminado
Acción sistémica o local	Acción local
No prevalece la intención cosmética	Prevalece la intención cosmética
Todas vías de administración	Vía tópica

FORMAS DERMOFARMACÉUTICAS: soluciones; suspensiones; emulsiones; cremas; geles; cremigeles; microemulsiones; y nuevas formas como los vectores (microemulsiones, microcápsulas, microesferas, ceramidas, ciclodextrinas, cristales líquidos, emulsiones múltiples y microesponjas)

PARAFARMACIA: Dermofarmacia, higiene buco-dental, nutrición, homeopatía, plantas medicinales.