MECANISMOS DE LA COAGULACIÓN

La Hemostasis puede ser considerada como el proceso por medio del cual se detiene la pérdida sanguínea, a partir de una estructura vascular lesionada. De todos los pasos implicados en la formación de coágulos la función de las plaquetas es esencial, al adherirse a las regiones subendoteliales de los vasos lesionados y formar un tapón hemostático primario (Fig.1).

Al producirse la lesión de un vaso sanguíneo se libera ADP, se exponen fibras de colágeno y substancias de la membrana basal; dichos fenómenos activan las plaquetas y estas a su vez estimulan localmente la activación de los factores de la coagulación, produciendo un coágulo de fibrina que refuerza el agregado plaquetario previamente formado. Por último, a medida que se produce curación de la herida original, tanto el tapón primario como el trombo de fibrina son degradados, restaurándose la integridad y permeabilidad vasculares.

De acuerdo con los conocimientos actuales, la lesión endotelial, cualquiera sea su etiología (trauma directo, inflamación, infección, etcétera), es uno de los mecanismos fisiopatológicos más importantes en la activación de la cascada de la coagulación.

Fig. 1) Ilustración de los procesos básicos implicados en la hemostasis normal. La actividad de las plaquetas es esencial

para la formación de trombos y coágulos de fibrina.

DEFICIENCIA DE VITAMINA K EN LA COAGULACION DE LA SANGRE

R

CH3

Estructura de la vitamina K

La vitamina K o Naftoquinona es una vitamina liposoluble, con propiedades antihemorrágicas y es esencial para la formación de la protrombina (factor II) y de otros tres factores: proconvertina (factor VII), factor antihemofílico B (factor IX) y factor Stuart (factor X), mediando en la síntesis del componente gamma-carboxiglutamilo esencial para el correcto funcionamiento de estos factores. La vitamina K esta en altas concentraciones en los alimentos vegetales de hojas verdes, así como en productos lácteos y carnes en donde, se absorbe en el intestino delgado y se almacena en el hígado, además es absorbida y sintetizada por la flora endógena que habita en el intestino delgado, pero no en el colon. En esta última víscera se absorbe en forma pasiva, la vitamina K2 de origen bacteriano (menaquinona) y la mayor parte de la vitamina K1 que encontramos en la dieta proviene de los vegetales verdes (filoquinonas). Después de su absorción y transporte la vitamina K en presencia de O2 y CO2 se convierte, en los microsomas hepáticos, en un epóxido activo y actúa como cofactor de la carboxilación de los residuos de ácido glutamico que contienen las proteínas del complejo protrombínico.

Fig 2) La vitamina K se convierte en un epóxido en los microsomas hepáticos. El epóxido es la forma activa, y vuelve a ser reducido y a formar vitamina K por la acción de una reductasa de la membrana de los hepatocitos. La warfarina bloquea la acción de esa reductasa e inhibe

competitivamente los efectos de la vitamina K.

La vitamina K reducida, puede ser utilizada de nuevo en la reacción de la carboxilasa. Debido a que la vitamina puede ser reciclada de forma eficaz, los requerimientos dietéticos diarios son muy bajos.

Encontramos tres causas de déficit de vitamina K: una mala nutrición, la mala absorción intestinal y pérdida de los sitios de almacenamiento debido a una enfermedad hepatocelular. Para medir el déficit de vitamina K en la sangre se mide el tiempo de protrombina ( TP) en una fase una prueba que determina los niveles plasmáticos y la actividad de los factores I; II; V; VII y X midiendo el tiempo de formación del coagulo en el tubo de ensayo.

Al ocurrir un déficit de vitamina K, descienden los niveles en el plasma de todas las proteínas y del complejo protombínico ( Factores II, IX, X; de las proteína C y S). Estas dos proteínas poseen propiedades anticoagulantes, la proteína C es activada por la trombina, que actúa sobre los factores VII y X, inhibiendo eficazmente la fijación de Xa a las plaquetas y la conversión de protrombina en trombina. La proteína S, actúa como cofactor en esta reacción.

La administración parentenal de 10 mg de vitamina K restablece los niveles en el hígado y permite una síntesis. Las Hemorragias pueden tratarse con plasma fresco o si no se conoce la causa del déficit se inyecta mensualmente.

LA PROTROMBINA: UNA PROTEÍNA ESENCIAL PARA LA COAGULACIÓN

El Mecanismo de la coagulación sanguínea comprende una compleja serie de reacciones bioquímicas que involucran a numerosas proteínas plasmaticas conocidas genéricamente como factores de coagulación y que normalmente circulan en un estado de inactividad.

La coagulación de la sangre es un fenómeno complejo y se inicia cuando la sangre encuentra una superficie rugosa, como un tejido desgarrado. Esto estimula una cadena de reacciones químicas que dan como resultado la activación de una sustancia denominada tromboplastina. La tromboplastina actúa convirtiendo a la enzima protrombina, en una proteína plasmática que es sintetizada en el hígado y se designa como factor individual de la coagulación con el numero romano II; es del tipo zimogéno que requiere de la vitamina K y con una duración de vida en el plasma mas o menos entre 2 y 3 días. La protrombina en su forma activa se denomina trombina, esta enzima proteolitica es capaz de clivar el fibrinógeno plasmático para formar un coágulo insoluble de fibrina.(Fig. 3)

Como vemos en respuesta a una lesión vascular se desencadena una cascada de reacciones en las cuales las diferentes factores se activan unos a otros como en serie. Para la realización de esta serie de reacciones, se llevan a cabo varios pasos enzimáticos donde son requeridas las plaquetas y otros factores normalmente presentes en el torrente sanguíneo.

Las moléculas de fibrina se agrupan formando una red insoluble que atrapa los glóbulos rojos y plaquetas para formar un coagulo. El coagulo se contrae, juntando los bordes de la herida. Cuando se extrae sangre del cuerpo y se coloca en un tubo de vidrio, esta se coagula. El coagulo se contrae dejando un liquido claro que es el suero.

Los factores individuales de la coagulación son convencionalmente designados con números romanos, y las formas activadas se acompañan con la letra "a". (Anexo 1).

El termino de cascada implica que el mecanismo de coagulación se comporta como un sistema biológico amplificador en el cual la activación de una mínima cantidad de factores de coagulación en una fase inicial de la cascada conduce a la formación de una cantidad sustancial del producto final que es la fibrina.

Fig. 3) Esquema de la secuencia de eventos que permite la formación de polímeros de fibrina.

Este potencial de amplificación es ilustrado por el hecho de que es posible generar una suficiente cantidad de trombina a partir de la protrombina presente en dos (2) ml de sangre como para coagular la totalidad del volumen circundante. Por consiguiente es necesaria la existencia de mecanismos protectores que impidan que este proceso se generalice y que mantengan la fluidez de la sangre circulante. Uno de los procesos más importantes, es el mecanismo por el cual el proceso de la coagulación es localizado a nivel del sitio de la lesión vascular.

LA CONVERSION DE LA PROTROMBINA

La protrombina (factor II) es convertida en una enzima activa, trombina (factor II a) mediante un proceso de activación complejo en el que participan el factor Xa , el factor Va y los iones de calcio, fijados conjuntamente con fosfolípidos sobre la membrana plasmática de la plaqueta. (Anexo 2) El factor V es un polipéptido de cadena única que encontramos presente en el plasma y sobre las plaquetas. Al igual que el factor VIII es activado mediante una protéolisis limitada por la protrombina, pero el factor V no posee actividad enzimática, intrínseca. La unión del factor Xa y de la protrombina es facilitada por sus sitios fijadores de calcio mediante el ácido carboxiglutámico.

La protrombina (factor II) es una glucoproteína de cadena única con un PM de 70.000. Se han definido tres dominios diferentes: fragmento 1, fragmento 2, y pretrombina 2 (Anexo 3). El fragmento 1 contiene la región carboxiglutamica fijadora de calcio y el fragmento 2 contiene un sitio de fijación para el factor V. El clivaje mediante el factor Xa separa en primer lugar a la protrombina 2 del fragmento 2, pero los dos fragmentos de clivaje permanecen unidos hasta que un segundo clivaje separa la unión entre las dos cadenas peptídicas de la trombina. La trombina propiamente dicha es capaz de clivar a la protrombina entre los fragmentos 1 y 2, lo que disminuye su propia génesis.

HIPOPROTROMBINEMIA DEL RECIEN NACIDO

Al haber deficiencias de vitamina K, hay una deficiente carboxilación de los factores II, VII, IX y X y la proteína C. Las moléculas no carboxiladas circulan normalmente pero son ineficaces en el proceso de la coagulación. Estas proteínas son llamadas "proteínas inducidas por la ausencia de vitamina K". Al estar estas proteínas no funcionales remplazando a los factores de coagulación hay aparición de hemorragias. Los recién nacidos sanos muestran bajas concentraciones plasmáticas de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, por unos pocos días después del nacimiento. Mientras obtienen una dieta rica en esta vitamina y su flora intestinal se normaliza. Posteriormente sus niveles se normalizan hasta llegar a los de un adulto. En los lactantes prematuros se pueden dar hemorragias. Pueden sangrar desde el muñón umbilical, el intestino o a nivel de sitios traumáticos durante el parto. En estos casos hay un TP y un TPP prolongado. Este trastorno se da porque hay una síntesis defectuosa de los factores de la coagulación por parte del hígado inmaduro. Puede prevenirse mediante la administración intramuscular de vitamina K1 (filoquinona), que debe administrarse rutinariamente a los niños prematuros en el momento del nacimiento. Aquellos lactantes alimentados con leche materna que no reciban profilaxis con vitamina K al nacer, presentan un riesgo elevado de sufrir de hemorragias intracraneales, ya que por un lado las concentraciones de vitamina K en la leche humana son muy bajas y su flora intestinal es muy limitada, porque el amamantamiento hace que carezcan de microorganismos que sinteticen la vitamina k.

La administración profiláctica de K1 no tiene efectos tóxicos, mientras que si se le administra menadiona K3 al recién nacido, puede provocarle anemia hemolítica e hiperbilirrubinemia.(Anexo 4).

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• www.iladiba.com

• www.merck.com

• www.medline.com

ANEXO 2

LA CONVERSIÓN DE LA PROTROMBINA

(COMPLEJO PROTROMBÍNICO)

Xa

Ca

P´lipido

V

II IIa

Protrombina Trombina

PONTIFICIA UNIVERIDAD JAVERIANA

HIPOPROTROMBINEMIA DEL RECIEN NACIDO

SANTAFE DE BOGOTA D.C.

2000

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Teniendo en cuenta que la vitamina K es necesaria para la biosíntesis hepática del factor II (protrombina) y que influye en la coagulación sanguínea; fue de gran interés para mi llegar a conocer como interviene la protrombina en el proceso de la coagulación y como el déficit de esta proteína me ocasiona trastornos como la hipoprotrombinemia en el recién nacido.