Diógenes reacciona contra el sistema pluralista de Empédocles y de Anaxágoras defendiendo un monismo físico y no lógico (al modo de los eleatas). 

La razón que le lleva a postular el monismo es la siguiente: la interacción entre substancias, absoluta y esencialmente distintas, es algo imposible. Para justificar tales dificultades de interacción utiliza ejemplos tomados del reino animal y vegetal lo que parece decirnos que sus opiniones sobre el mundo recibieron el influjo de su interés por los problemas fisiológicos. Sucede lo mismo que con Anaxágoras ya que muchas de sus teorías físicas parecen estar relacionadas con los problemas de nutrición.

En definitiva, Diógenes, niega la tesis pluralista de que todo procede de una mezcla originaria. Ello únicamente sería posible si los elementos de tal mezcla fueran de una sola clase y no de muchas diferentes (como sucede, por ejemplo, en Anaxágoras.)

Diógenes pensaba que el mundo y sus partes estaban ordenados por una inteligencia divina, de la mejor forma posible y que esta inteligencia, estaba presente de modo implícito en la sustancia originaria (aire). 

Gracias a ello el mundo no es un caos sino un cosmos en donde todo está distribuido según un plan tal como puede verse en la regularización de las estaciones del año (invierno-verano) y el pasar de los días (noche, día, buen tiempo, mal tiempo). 

Es la regularidad de los eventos naturales lo que impresionó a Diógenes y aquí se vio influenciado sin duda alguna por Heráclito el cual había puesto, como ejemplos de la regularidad y medida del mundo, estos mismos casos. 

Heráclito consideraba que todas las cosas eran gobernadas por el fuego y, por ello, sostuvo que dicho gobierno se realizaba de acuerdo con una norma natural objetiva (que materialmente podía ser considerada como el Logos o el fuego mismo) que estaría implícita en la constitución de las cosas mismas. Esta idea, al mismo tiempo, era el  desarrollo de la idea de Anaximandro acerca de que los intercambios naturales estaban gobernados por una ley natural de justicia. Por lo tanto, para Heráclito el fuego puro era inteligente, pero la regularidad de los sucesos naturales era llevada a cabo no tanto por el ejercicio deliberado de esta inteligencia sino más bien por la incorporación del Logos ( fuego ) en cada cosa obligándola a comportarse de un modo regular y según medida.

Diógenes, en cambio, atribuía cada suceso natural a la inteligencia de la forma pura de la sustancia básica (aire). Esta diferencia se debe, sin duda alguna, a la influencia de la Mente de Anaxágoras aunque, como ya hemos visto, en este físico del siglo V, el efecto de la Mente era meramente mecánico y no finalista tal como muy bien percibió Sócrates en el Fedón. En el caso de Diógenes de Apolonia

Diógenes pensaba que la sustancia básica de toda realidad es el aire.

Es el aire ya que todos los seres vivos pueden vivir gracias a la respiración del aire.

El aire es por tanto alma (principio vital), pero también  inteligencia. Esta prueba no es una idea original ya que, como hemos visto, la defendía también Anaxímenes.

Que la respiración es el principio vital se deduce del hecho de que la vida abandona al cuerpo cuando le abandona la respiración. Esta idea tampoco es original ya que se encuentra en algunos usos de Zimós y Psijé en Homero. Por otra parte, Anaxímenes fue tal vez el primero que estableció una conexión entre pneuma como sinónimo de aliento y de viento (aire).

Que el aire es también inteligencia se infiere de su divinidad, es decir, de ser un principio vital. Esta idea no es tampoco original ya que puede ser un desarrollo lógico de la idea de Heráclito acerca de que la sustancia inteligente (Logos-fuego) era inhalada mediante la respiración.

El aire es dios, gobierna todas las cosas, ejerce su poder sobre ellas y es inherente a ellas. Es eterno e inmortal. Todas las cosas sin excepción participan del aire. Esta idea  es, posiblemente, una intencionada corrección a la concepción de Anaxágoras, cuya Mente existía solo en los seres animados. Para Diógenes todo se compone de aire y el mundo inanimado se diferencia del animado únicamente en que algunos seres contienen aire caliente. Los cambios en el aire no se deben únicamente a la rarefacción o condensación (Anaxímenes) sino también a otros factores como la temperatura. De hecho el rasgo distintivo de la divinidad es la temperatura y no su densidad.

La inteligencia es aire caliente, más caliente que la atmósfera (aire colindante con el agua) pero más frío que el que circunda al sol (limítrofe del fuego). La temperatura del aire productor de la inteligencia registra ligeras modificaciones en número indefinido que son las que explican las variaciones innumerables en el campo de la percepción, la inteligencia y la vida. Un calor moderado es el rasgo caracterizador del aire-alma. Explica también la naturaleza del sueño y de la muerte sobre la base de la presencia o ausencia del aire en los seres vivos.

Las ideas anteriores le permitían a Diógenes establecer una diferencia entre mundo animado e inanimado (diferenciándose de Anaxágoras) y al mismo tiempo mantener una concepción monista de la naturaleza ya que, es una sola sustancia común (aire) la que está presente en todos esos seres. De todos modos, siempre nos podemos preguntar que es lo que hay de nuevo, en todo esto, por ejemplo, frente a Anaxímenes: éste había supuesto ya que tanto el alma como el mundo se componían de aire. Es lógico suponer también que si se le interrogará acerca de las diferencias existentes entre los seres de ese mundo, su respuesta se basaría en la mayor o menor concentración de aire en tales seres. Por otra parte, también Heráclito había afirmado que el fuego era en ciertas formas sustancia anímica que actúa no solo en los seres animados sino también en la totalidad del mundo como elemento rector.

La sustancia básica (aire) es la iniciadora de un vortice que dará lugar a la formación del cosmos. Esta idea se basa en Anaxágoras ya que era la Mente quien ponía la mezcla original en movimiento. Esta idea del vórtice estaba presente también en Anaximandro.

Lo denso se reúne en el centro mientras que lo menos denso se hacia los extremos. De ahí surgirían la tierra y los cuerpos celestes. Estas ideas (al menos las primeras) se encuentran presentes en el pensamiento presocrático ya desde los milesios.

Existen mundos innumerables. Esta idea está estrechamente relacionada con los atomistas y con su creencia de que el vació ilimitado los cuerpos nacen y perecen de modo continuo.

El mundo se está secando. Esta idea que atribuye Alejandro tanto a Diógenes como a Anaximandro.

Los cuerpos celestes son como de piedra pómez y resplandecientes. Esta similitud con la piedra pómez le permitía explicar la ligereza de los cuerpos celestes así como que estuvieran penetrados totalmente de fuego.

Impresionado por la caída del meteorito de Egospotamos, concluye (como Anaxágoras) que debe haber otros muchos cuerpos celestes semejantes girando invisibles en el cielo. Esta idea es muy posible que sea original suya.

El sol es una concentración de rayos procedentes del éter. Esta idea la toma de Empédocles.

La tierra es un círculo, un disco redondo es una idea ya presente en Anaxágoras y Leuicpo e incluso puede proceder de Anaxímenes.

Todas las sensaciones son producidas por el aire. El  aire exterior choca y se mezcla (o simplemente lo agita) con el aire que está dentro del órgano sensorial mismo o en le cerebro, hasta donde es llevado por los canales sanguíneos desde el órgano sensorial.

La claridad de la percepción depende de la sutileza del aire dentro del cuerpo y de la finura y de la derechura del canal de la sangre que transporta el aire.

Cuando el aire se mezcla con la sangre en la cabeza y cuando esta mezcla se pernea a través de todo el cuerpo surge la sensación de placer.

El pensamiento depende de la pureza y de la sequedad del aire. Simplicio nos informa que surge cuando el aire se mezcla con la sangre y penetra todo el cuerpo a través de sus canales. El pensamiento se distinguiría del placer por su pureza, sequedad y calor. Se podría comparar al pensamiento de Diógenes con la Mente de Anaxágoras ya que éste dice de ella que es la más pura y sutil de todas las substancias. También se le podría comparar con el alma-fuego de Heráclito.

Existen diferentes grados de inteligencia así como diferentes grados de intensidad vital. Tales diferencias tienen su base en el aire circundante (el que está próximo a suelo es húmedo y pesado, y, por esta razón, las plantas tienen un grado de vitalidad y de inteligencia muy bajo. No cabe duda de que esta idea es el origen de las observaciones de Sócrates en la Nubes de Aristófanes. Lo mismo sucedería con las aves que no son capaces de asimilar adecuadamente el aire puro que las circunda. Aristóteles criticó su teoría de que los peces respiraban una pequeña cantidad de aire en el agua, pero que el aire puro era excesivo para ellos.

El semen es aéreo, es decir, puesto que produce la vida lo lógico es que el aire, como sustancia, vital, se encuentre presente en él de modo esencial.

Además el semen es producido por la sangre que era también aérea y elemento transmisor de la sensación y del pensamiento.

Su descripción detallada de los canales de la sangre nos demuestra que Diógenes mostró gran interés por la fisiología y, del mismo modo que Empédocles, debió ser un médico interesado en el descubrimiento, no solo del macrocosmos sino también del microcosmos. En este sentido parece que mostró especial interés por la embriología intentando descubrir si el embrión era producto exclusivo de la contribución del elemento masculino o si procedía también del elemento femenino.