Introducción:

La melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) es una neurohormona que podría denominarse “hormona de la oscuridad” que se sintetiza en la glándula pineal o epífisis. Sin embargo, la cantidad secretada disminuye con la edad por motivo de calcificación progresiva de la glándula pineal. Esta glándula en los humanos pesa alrededor de 150 mg. y ocupa la depresión entre el colículo superior y la parte posterior del cuerpo calloso. Aunque existen conexiones entre la glándula pineal y el cerebro, aquélla se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica y está inervada principalmente por los nervios simpáticos que vienen de los ganglios cervicales superiores.

Metabolismo y producción de la melatonina:

La melatonina es sintetizada desde la serotonina, la concentracion de este precursor primario en la glándula pineal durante el periodo luminoso es

superior a la de cualquier estructura del SNC. En la epífisis se encuentran todas las enzimas necesarias para sintetizar la serotonina desde el triptófano, así como dos enzimas requeridas para convertir la serotonina en melatonina. La enzima que limita la cantidad, serotonina N-acetiltransferasa, convierte la serotonina en N-acetilserotonina, que es convertido a melatonina por medio de la enzima 5-hidroxiindol-O-metiltransferasa, que utiliza como donante del grupo metil a la S-adenosil metionina.

Un rasgo único de la glándula pineal es que la síntesis y secreción de la melatonina está profundamente influida por el ciclo día-noche. El nivel máximo

de actividad de sus enzimas sintéticas se alcanza durante la oscuridad, por lo tanto el periodo de mayor secreción es por la noche.

La secreción de melatonina desde la glándula pineal queda inhibida por la luz brillante, por lo que la menor concentración de melatonina sérica se observa durante el día. Al comienzo de la noche, hay un incremento en la liberación de noradrenalina que activa los b-adrenoceptores de la glándula pineal para aumentar la formación de AMPc y con la activación de los a1-adrenoceptores se amplifica más la respuesta. Este segundo mensajero provoca la activación de la serotonina N-acetiltransferasa que va a incrementar la síntesis de melatonina.

Existen dos subtipos de receptores de melatonina, MT1 y MT2, ambos están acoplados a proteínas Gi/o. Por medio de la utilización de receptores recombinantes se ha observado que MT1, por su actuación por medio de proteínas G produce la inhibición de la adenilato ciclasa y, por otra parte, produce la activación de la Fosfolipasa C. Mientras que MT2, además d ela inhibición de la adenilato ciclasa produce la inhibición de la ruta de la guanidil ciclasa. Todo ello sucede una vez que la melatonina se una a sus receptores.

Por tanto, la glándula pineal funciona como un transductor neuroendocrino. En mamíferos, la información fotosensorial que entra por la retina influye en la actividad de sus proyecciones neuronales, que sirve finalmente para inhibir o estimular la secreción de serotonina. En animales aislados en oscuridad continua el ritmo circadiano de secreción de melatonina. La síntesis de melatonina se lleva a cabo desde un reloj endógeno, probablemente situado dentro del núcleo supraquiasmático del hipotálamo, habiendo sido entrenado normalmente en el ciclo día-noche.

Melatonina y la vejez

Introducción:

Esta sustancia había sido identificada hacía muchos años en la sangre de diversos peces y anfibios, y su acción más contrastada era producir un aclaramiento de la piel (una acción opuesta a la de la hormona estimulante de los melanocitos, MSH), aunque también estaba relacionada con determinados procesos estacionales, como la reproducción. En este punto, el estudio de la melatonina quedaba, por tanto, restringido a unos cuantos grupos de investigadores dedicados a resolver afanosamente el papel de esta sustancia en la fisiología de los denominados vertebrados inferiores. Este panorama cambió en el momento que se descubrió que la melatonina también se encontraba en el resto de los vertebrados, incluido el hombre, y que sus acciones se extendían mucho más allá del aclaramiento de la piel. Una de sus más destacadas e interesantes funciones es su acción natural citoprotectora, previniendo en muchos casos los fenómenos de daño o muerte celular y, por tanto, actuando como una sustancia antienvejecimiento.

El envejecimiento implica una disminución en la resistencia y un aumento de la fragilidad celular, que con el tiempo se manifiesta en de determinadas enfermedades que pueden encontrarse de molo más común durante el envejecimiento. Basándose en muy diversos estudios puede especularse que la caída en la producción de melatonina con la edad podría estar con el envejecimiento y el inicio de las enfermedades de la vejez. La teoría principal del envejecimiento es el acúmulo del daño por radicales libres durante la senescencia. A su vez, el envejecimiento también deteriora la función pineal, lo que decrece la producción de la melatonina con la edad. Por otra parte, la reducción de la melatonina con la edad promueve envejecimiento al reducir la función neuroendócrina y la eficiencia del sistema inmune. La melatonina mantiene la longevidad mediante la función inmune y el prevenir el deterioro de la fisiología tiroidea que aparece con la edad. Se ha visto que la administración de melatonina en el agua de bebida a ratones aumenta significativamente su supervivencia y los mantiene en un estado de más juventud.

En la especie humana existen grandes variaciones en la producción de melatonina a lo largo de la vida además de las variaciones diarias ya mencionadas, siendo los niveles más altos en la infancia, para después decaer linealmente con la edad de modo que bajan su secreción poco a poco hacia la pubertad y, finalmente, disminuyendo de modo considerable en la vida adulta.

Los experimentos con animales y con cultivos celulares sugieren que la melatonina puede tener efectos beneficiosos sobre ciertos aspectos del envejecimiento y enfermedades asociadas al mismo. Mientras la mayoría del cerebro no sufre una pérdida generalizada de células, algunas estructuras, como la glándula pineal, pierde células linealmente con la edad, además de darse cambios en los receptores.

Podrían destacarse como de especial interés los posibles efectos de la melatonina sobre el sistema nervioso central ya que presenta una naturaleza no tóxica y una afinidad lipofílica por la que pueden atravesar muy fácilmente la barrera hematoencefálica. Por tanto, la melatonina puede ser una molécula efectiva e importante en el sistema de defensa antioxidante en el cerebro. La asociación entre la melatonina y el proceso del envejecimiento tiene numerosas facetas. Actualmente se dedican numerosos estudios para tratar de averiguar si, como ocurre en el timo, la melatonina podría inhibir la muerte celular que ocurre en enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento como pueden ser el Alzheimer o el Parkinson. Como antioxidante y eliminador de radicales libres, se ha comprobado que la melatonina retrasa la pérdida celular en las enfermedades en las que intervienen los radicales libres, como son, por ejemplo las enfermedades anteriormente mencionadas de Alzheimer y de Parkinson. El péptido amiloide-beta, importante componente neural de la enfermedad de Alzheimer, genera radicales libres que destruyen las neuronas, conduciendo a la demencia. Por medio de la utilización de la melatonina, se ha demostrado por diversos autores, en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer, que la melatonina reduce notablemente la toxicidad de este péptido amiloide-beta y preserva la función neuronal. En trabajos en los que se administró melatonina a pacientes de la enfermedad de Alzheimer se atenuó la progresión de la enfermedad y se lograron mejoras en los procesos mentales de los pacientes. En el Parkinsonismo experimental se han comprobado efectos beneficiosos similares de la melatonina. Así, la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del cerebro debida a drogas como MPTP, que generan radicales libres con la subsiguiente muerte de neuronas que contienen dopamina, se atenúa si se administran junto a melatonina.

El que la producción de melatonina asociada con la edad sea o no responsable de algunos de los síntomas del envejecimiento está aún pendiente de demostración, aunque se han notificado mejorías importantes en la calidad de vida de personas de edad avanzada, tras la administración exógena de esta hormona. En cualquier caso, se está trabajando en la obtención de más datos experimentales para poder clarificar los posibles lugares y mecanismos de acción, así como estudios clínicos para identificar los posibles efectos secundarios que podría acarrear un tratamiento prolongado con melatonina, especialmente en personas enfermas y ancianos.

Mecanismos de acción:

La melatonina es un poderoso antioxidante que actúa, por tanto, protegiendo las células y los tejidos frente al daño causado por radicales reactivos. Respecto a la producción circadiana de melatonina y esta relación con el daño de los radicales libres nos podría hacer dudar sobre si la melatonina, al ser tan buen depurador de radicales libres, debería presentar niveles elevados durante las 24 horas y no mostrar únicamente un pico de expresión en la oscuridad, pero esto puede quedar claro con la siguiente idea: debido a que tanto la luz ultravioleta del sol, como la actividad metabólica generan un gran número de radicales libres en la piel, al menos en animales diurnos, durante la actividad diurna se produce una alta concentración de radicales libres. Pero estos radicales libres tienen también funciones necesarias dentro de la célula. Por tanto, en condiciones normales, los bajos niveles diurnos de melatonina pueden ser suficientes para logruar una protección celular en conjunción con otros antioxidantes. Es decir, unos altos niveles de melatonina por el día podrían alterar esas funciones necesarias de los radicales libres.

Además, comparado con otros antioxidantes como el gluatión, la vitamina E o el ácido ascórbico, la melatonina parece tener mayor eficacia protegiendo a las células frente al estrés oxidativo. La melatonina preserva macromoléculas como pueden ser el ácido desoxirribonucleico, proteínas o lípidos, del daño oxidativo en numerosas condiciones experimentales dañinas para la célula. También tiene un efecto inhibiendo la síntesis de DNA (efecto antiproliferativo) en determinadas células tumorales in vitro. Por otra parte, se ha demostrado que inhibe la muerte celular (apoptosis) en el timo.

Todos los procesos fisiológicos dependen de la capacidad de las células para recibir nutrientes y eliminar productos de deshecho al compartimento extracelular. Para contrarrestar la acumulación de bioproductos citotóxicos derivados de las reacciones oxidativas necesarias para la vida, los organismos vivos han desarrollado los llamados Procesos Determinantes Específicos de Longevidad (PDEL), que actúan para posponer la patología intrínseca del envejecimiento. Entre otros procesos, además de la inducción de la superóxido dismutasa, forman parte de los PDEL la inducción enzimática existente en, alrededor de 50 enzimas, que ocurre durante el envejecimiento, entre esas alteraciones se encuentra la disminución lineal durante la senescencia de la enzima pineal N-acetiltransferasa, y, como consecuencia, la disminución de melatonina.

La actividad depuradora intracelular incluye la producción (quizá bajo control genético) de varios antioxidantes en respuesta a las reacciones oxidativas. Los procesos anteriormente mencionados incluyen las reacciones de destoxificación, reparación del ADN, y antioxidantes naturales, depuradores de radicales libres, enzimas y sistemas de degradación proteica. Estos sistemas son suficientes para proporcionar protección celular, pero no para producir efectos tóxicos por su propia actividad antioxidante.

La influencia de la melatonina sobre el envejecimiento puede afrontarse por medio de dos procesos endógenos:

Proceso de Biosenescencia del Desarrollo: relacionado con maduración sexual y procesos hormonales. Los factores de crecimiento y cambios hormonales pueden lentamente dañar las células nerviosas, causando una situación de disdiferenciación a lo largo de la edad.

Proceso de Biosenescencia de Efecto Continuo o de proenvejecimiento, que se encuentra asociado con el gasto energético metabólico, pero independiente del desarrollo.

La glándula pineal tiene una débil capacidad regenerativa debido a su origen neuronal, además de la mencionada pérdida lineal de células. La división celular es infrecuente en la vida posnatal y los pinealocitos que se destruyen no pueden ser reemplazados. El envejecimiento lleva a un estado de fracaso pineal en sí mismo,junto a otros factores como atrofia vascular pueden aceleran este proceso y, por tanto, la disminución en la producción de la melatonina. La actividad de la glándula pineal se manifiesta por el uso que esta hace de serotonina como precursor utilizado para la síntesis de melatonina.

Inherente al funcionamiento del organismo es la formación de radicales oxígeno potencialmente tóxicos. Cuando los sistemas fisiológicos se saturan, ya sea por producción excesiva de radicales (radiaciones ionizantes, radiación ultravioleta, tóxicos, drogas), o por descenso de la capacidad de los sistemas endógenos antioxidantes (alteración enzimática, defectos y problemas asociados con el envejecimiento), la neutralización de los radicales libres involucra otros sistemas celulares como las membranas (peroxidación lipídica), ácidos nucleicos y proteínas, lo que, en última instancia, lleva a la muerte celular.

La melatonina, hormona derivada del triptófano vía serotonina, que se creía producida exclusivamente por la glándula pineal, se sabe hoy día que se produce por otras estructuras que tienen toda la maquinaria enzimática necesaria para su síntesis, y que curiosamente, son tejidos en los cuales los radicales libres se encuentran en abundancia tales como la retina, el tracto gastrointestinal, los pulmones, hígado piel, los linfocitos y, por supuesto, el cerebro. Se cree también tejidos pueden sintetizar esta hormona, para su uso en los mecanismos de protección celular local.

In vitro, la melatonina es especialmente eficiente como depurador del altamente tóxico hidroxilo, es mejor que otros conocidos antioxidantes para depurarlo. La concentración de melatonina requerida para depurar el 50% (IC50) de los radicales × OH producidos en una solución de agua oxigenada expuesta a luz ultravioleta, fue de 21 m M, mientras que el IC50 para el glutation fue de 123 m M, y para el manitol de 283 M. Es decir, in vitro la melatonina es 5 veces mejor que el glutation y 15 veces mejor que el manitol. Los análogos naturales de la melatonina fueron mucho menos efectivos que ella misma como como antioxidantes. En muchos otros sistemas in vitro la melatonina, sin excepción, demostró ser muy efectivo antioxidante.

Cuando la melatonina detoxifica los hidroxilo, se transforma en un radical cation de muy baja toxicidad. En el proceso se convierte a N-acetil-N-formil-5-metoxikinurenamina. Considerando la eficiencia de la melatonina como antioxidante, existe la posibilidad es que el organismo la recicle de forma similar a como lo hace con la vitamina E.

Algunos de estos efectos transcurren por medio de un receptor nuclear, mientras que otros actúan de modo independiente de receptor. En todos los sistemas in vitro donde se comparó la efectividad de la melatonina y otros antioxidantes conocidos, la melatonina ha demostrado ser más efectiva en neutralizar radicales libres que los otros antioxidantes conocidos.

En estudios in vitro, la melatonina actúa también como un eficaz antioxidante, depurando los radicales peroxilo generados durante la peroxidación lipídica; en este caso, es dos veces más potente que la vitamina E. Existen estudios en los que se muestra que la generación de radicales libres inducida por el carcinógeno safrol (300 mg/kg de peso) dañan gravemente al ADN y es casi totalmente bloqueada por la melatonina (0.2 mg/kg de peso); el efecto de la melatonina se consigue con una dosis 1 500 veces menor que la del carcinógeno.

El daño al ADN producido por generación de radicales libres de otros orígenes, como las radiaciones ionizantes, se reduce si previamente se administra melatonina, siendo en este caso unas veinte veces más potente que el DMSO, un conocido agente protector frente a dichas radiaciones.

Las proteínas citosólicas son también protegidas por la melatonina frente a los radicales libres, y en situaciones experimentales de depleción de glutation la melatonina suple la falta de este compuesto. Con respecto a la peroxidación lipídica, la melatonina es dos veces más potente que el trolox (una forma hidrosoluble de la vitamina E) para depurar LOO, un radical activamente reducido por dicha vitamina E.

Respecto a las acciones in vivo de la melatonina podría decirse que los estudios realizados demostraron hasta la fecha, que la melatonina ofrece protección antioxidante a una gran variedad de macromoléculas proteínas y lípidos, incluyendo ADN. Además, esta protección se encuentra en el núcleo, citosol y en la membrana celular. In vivo, la melatonina protege al ADN del daño oxidativo en una gran variedad de modelos, tales como al carcinógeno safrol. En otro estudio, dando el carcinógeno safrol por la noche y el día, se comprobó que el daño del ADN fue mucho menor cuando el tóxico se administra por la noche, cuando se produce el pico de melatonina. En animales pinealectomizados, que pierden la principal fuente de melatonina, el daño del ADN fue mucho mayor. No hubo protección de ningún tipo frente al safrol. El resultado indica que los niveles fisiológicos de melatonina son suficientes para combatir el daño oxidativo debido a carcinógenos como el safrol o similares.

En otro modelo, se expusieron linfocitos humanos a radiación ionizante gamma (150 cGy, usando Cesio como fuente de radiación). La presencia de melatonina en el medio de incubación de los linfocitos redujo el daño cromosomial de forma dosis-dependiente.

La melatonina es un excelente inhibidor de la peroxidación lipídica y así, la peroxidación lipídica inducida in vivo por muy diferentes drogas, por ejemplo con el paraquat (potente herbicida) o con lipopolisacáridos bacterianos, es prevenida por la melatonina. El paraquat es especialmente tóxico en los pulmones e hígado, la administración de esta droga a ratas (20-70 mg/kg de peso), provoca un significativo aumento de la peroxidación lipídica en esos tejidos, efecto totalmente bloqueado por la administración de melatonina (10 mgAcg).Con todos los resultados anteriormente citados se puede observar que la melatonina ejerce su protección antioxidante en todos los compartimientos subcelulares y, por tanto, está directamente relacionada con el “antienvejecimiento”.

Existe una gran variedad de alteraciones neurodegenerativas que aparecen con la edad, casi totalmente basadas en la destrucción por radicales libres del tejido neuronal. En el caso del cerebro, se considera que, a pesar de la alta vulnerabilidad para ser atacado por muchos oxidantes, el sistema antioxidante cerebral está poco desarrollado. Para estudiar el efecto protector de la melatonina a nivel del SNC, se han usado varios modelos como el del kainato. Este compuesto produce una peroxidación lipídica muy significativa, que no aparece cuando la melatonina está presente. El efecto protector de esta se extiende también a la toxicidad dependiente del receptor NMDA.

Conclusión:

Considerando la multiplicidad de acciones de la melatonina contra el ataque oxidativo, el indol parece ser un componente significativo de este antioxidante endógeno, tanto en los organismos muy primitivos, tales como las algas unicelulares y protozoos, como en los invertebrados y vertebrados. Después de todo, hay que destacar que la melatonina es un compuesto natural, producido por todos los organismos, tanto animales como vegetales, fácil de administrar, rápidamente absorbido, rápidamente metabolizado, y barato de producir. Sus características farmacocinéticas hacen que su uso no presente adicción ni tolerancia, ya que tiene una vida media de unos veinte minutos en la circulación, lo que hace que desaparezca rápidamente del organismo.

Respecto a la información anteriormene señalada, entenderse que el patrón rítmico de melatonina es esencial para el funcionamiento normal del organismo. Cuando este ritmo se deteriora, el envejecimiento y las alteraciones asociadas a él son el resultado. Si la melatonina proporciona un retraso significativo de las consecuencias del envejecimiento, podría representar un hallazgo muy importante y sobre todo en el momento actual en el que una de las panaceas por alcanzar es la “eterna juventud” o, por lo menos, lograr una mayor esperanza y calidad de vida y, parece, que la melatonina puede ayudar en gran modo a acercarnos más a estos objetivos.

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Glándula pineal:

La glándula pineal es un órgano en forma de cono cuyo peso suele oscilar entre los 100 y los 180 gramos y que está asentado en el surco formado por los dos tubérculos cuadrigéminos superiores. Procede en su inicio embrionario del epéndimo del techo del tercer ventrículo. La glándula pineal tiene dos tipos celulares:

Células neuroectodérmicas (las del propio techo del diencéfalo), que serán origen a las células parenquimatosas.

Células mesenquimáticas (células de piamadre) darán origen a las células que forman el tejido conectivo que dará la cápsula que envuelve la glándula pineal. Este tejido conectivo divide la glándula endiferentes espacios denominados lobulillos.

Se encuentra unida al epitálamo por un pedúnculo pero no participa de la inervación directa de él, sino que la obtiene de los ganglios simpáticos cervicales; asimismo, la corriente simpática que recibe es regulada por impulsos que nacen en los números supraquiasmáticos (estructuras que están situadas sobre el quiasma óptico).Esto determina que los cambios de luz exterior ejerzan influencia en la glándula a través del quiasma citado, ya que éste está inervado por una vía nerviosa directa.

Debido a esto, las modificaciones lumínicas influyen en la actividad de la glándula pineal (sobre todo en su producción endógena), lo cual pone de relieve que hay un oscilador interior que determina los ritmos intrínsecos.Esta glándula contiene una extensa variedad de sustancias neurotransmisoras como adrenalina, serotonina, hista-mina, melatonina, dopamina, octopamina y somatostatina (el factor liberador de la tirotropina), las cuales son péptidos hipotalámicos, y un péptido único que es la vasotocina, análoga a la vasopresina y a la oxitocina. Prácticamente la totalidad de estos compuestos permanecen en el cuerpo glandular, a excepción de la melatonina, que es enviada directamente al torrente sanguíneo y que es considerada como una verdadera secreción interna de la pineal. Con excepción de esta capacidad, de las demás, no se le conoce función específica alguna a la glándula, aunque su estudio resulta de gran importancia por la aparición frecuente en ella de calcificaciones y tumores; como los nódulos calcificados que se forman en una base de sustancia básica secretada por los pinealocitos; este proceso se inicia en la segunda infancia y va aumentando cada vez más a partir del segundo decenio de la vida (comprobado por diagnóstico radiológico).

La calcificación no tiene efecto conocido sobre la función pineal, como se deduce de que las enzimas características de la glándula que conservan concentraciones normales durante toda la vida. Fuera de las calcificaciones, son raras las enfermedades del órgano. Sin embargo, se han señalado algunos casos de hipoplasia y aplasia. Menos del 1% de las neoplasias intracraneales lo constituyen los tumores de la pineal que, como característica, se observan casi siempre en personas de corta edad.

El término pinealoma manifiesta un tumor de células parenquimatosas de la glándula pineal, que se identifica como pineoblastoma o pineocitoma según su grado de diferenciación. En tanto, al tumor más común sería mejor calificarlo como germinoma, porque al parecer nace de células germinativas; de éstos los que proceden de la glándula pineal suelen infiltrar el tercer ventrículo y el suelo del hipotálamo, y producir una triada característica: diabetes insípida, hipogonadismo y atrofia del nervio óptico.

Los tumores de la pineal rara vez son extirpables en el lapso en que surgen los signos clínicos; no obstante, el germinoma es radiosensible y se ha observado supervivencia duradera en el paciente.

Por lo regular los investigadores recomiendan el trépano con fines diagnósticos, pero puede intentarse la eliminación de la neoplasia si ésta tiene una localización adecuada o si es radiorresistente.

La unión melatonina-receptor

desencadena la inhibición de la

adenilato ciclasa.(AC)

Receptor de melatonina está

acoplado a proteinas Gi/o

AMPc + PPi

ATP

GTP

ATP

AMPc + PPi

GDP

Melatonina

Espacio intracelular

Espacio extracelular