3 Lípidos y sustancias lipoides.

Definición y clasificación.

Es un conjunto heterogéneo de sustancias, también llamadas grasas, con la característica común de ser insolubles en agua. En la jerga bioquímica, sin embargo, se suele llamar lípido únicamente a la unión de un alcohol y uno o varios ácidos grasos, y se denomina el resto como sustancias lipoides. Siguiendo esta denominación, los lípidos son sustancias muy diversas y con muchos fines distintos, tanto estructurales como de reserva de energía. Esta última función la llevan a cabo con gran eficacia, porque dado que no se hidratan como los azúcares, y son moléculas fundamentalmente apolares, se logra un empaquetamiento muy denso y eficaz, y como además están mucho más reducidos que los azúcares, se puede concentrar una enorme cantidad de energía en relativamente poco espacio. Los animales utilizan los lípidos como reserva energética, pero sólo a largo plazo, reservando la inmediatez para el glucógeno a pesar de las ventajas de las grasas en lo que al rendimiento se refiere. Este hecho es comprensible teniendo en cuenta que, para utilizar esa energía, hay que movilizar los lípidos desde el sitio de almacenaje hasta donde se necesite, y ya hemos dicho que son insolubles por lo que transportarlos cuesta energía. Además al hidrolizarse generan productos ácidos que comprometen la supervivencia del individuo al bajar enormemente el pH, y se pueden generar accidental o deliberadamente sustancias llamadas cuerpos cetónicos, de bajo peso molecular y que difunden fácilmente y bajan el pH allí donde van. Una persona no puede sobrevivir más de tres días sin tomar azúcares porque sobreviene el coma metabólico. El caso de niños enfermos que dejan de comer o vomitan, y tienen que utilizar los lípidos como fuente de energía, se dice que huelen a acetona porque ésta es un derivado de los cuerpos cetónicos. Por eso los lípidos se acumulan y mantienen controlados en un tejido especial, el adiposo, cuyas células, los adipocitos, son muy grandes y acumulan una sola gota enorme de lípidos que ocupa casi todo su volumen, reduciendo la parte citoplasmática y toda la maquinaria metabólica a poco menos que una esquina cerca del núcleo. La distribución del tejido adiposo no es uniforme, sino que se acumula en determinadas zonas del cuerpo, que además dependen del sexo y están bajo regulación hormonal.

Las plantas no suelen acumular lípidos más que en sus semillas. Resulta sorprendente cómo poder disponer de azúcares en abundancia, porque se los fabrica uno, evita tener que controlar una reserva energética basada en lípidos, aunque sean más efectivos. Sin embargo, dado que las semillas deben ser pequeñas para una buena dispersión, se hace necesaria la reserva de energía para la germinación en forma de lípidos. Al germinar, las plantas necesitan celulosa para el tallo, pero no tienen azúcares de reserva en las semillas, pero las plantas son capaces de fabricar azúcares a partir de lípidos a través del ciclo del glioxilato, cosa que no pueden hacer los animales porque carecen de una enzima clave, es decir, son capaces de hacer el proceso inverso al almacenamiento del excedente de azúcares en forma de lípidos, que es lo que ocurre en los animales. Son los nuevos azúcares fabricados, y no los lípidos los que proporcionan la energía necesaria para el desarrollo hasta que la planta comienza a realizar la fotosíntesis.

La función estructural de los lípidos es de extrema importancia, dado que todos los tipos de lípidos (tanto los así referidos como las sustancias lipoides) forman o pueden formar parte de las membranas biológicas, como se verá más adelante, y se necesitan en grandes cantidades. Además algunos lípidos son vitaminas (K, F), de las llamadas liposolubles, o tienen una función hormonal.

Ácidos grasos.

Son, junto con un alcohol, los componentes fundamentales de los lípidos. La mayoría son ácidos monocarboxílicos lineales y saturados, entre 4 y 32 átomos de carbono, aunque los más frecuentes sin duda son los de 16 y 18. También hay algunos cíclicos, pero son muy raros. Todos los ácidos grasos sintetizados como tales tienen un número par de átomos de carbono, dado que el proceso de síntesis y degradación se basa en unir o hidrolizar unidades de dos carbonos en forma de radicales acetilo, más concretamente como acetil-coenzima A (AcCoA). Este proceso de síntesis genera la serie natural de ácidos grasos, que son los siguientes:

• De cadena corta que son volátiles y pestilentes, producto último de fermentaciones:

• Butírico C4.

• Caproico C6.

• Caprílico C8.

• Cáprico C10.

• De cadena media que son los más abundantes:

• Láurico C12.

• Mirístico C14.

• Palmítico C16.

• Esteárico C18.

• De cadena larga entre C20 y C32.

Los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono (propiónico C3, valérico C5, pelargónico C9) provienen de la desaminación o transaminación de determinados aminoácidos. Cuando no se puede degradar un ácido graso de número impar de átomos de carbono se producen enfermedades muy graves llamadas acidemias, porque bajan el pH de la sangre. Aunque todos suelen ser moléculas lineales, algunos raros están ramificados con grupos metilo en el penúltimo (familia iso) o antepenúltimo (familia anteiso) carbono, y también provienen de aminoácidos, pero esta vez ramificados. Además, pueden estar insaturados, que generalmente denotará un origen vegetal, más que animal. Cuanto mayor sea el grado de saturación, menor lo será el de fluidez, y de este modo se distinguen entre aceites vegetales o grasas animales porque en cada reino predomina un tipo u otro de ácido graso en los lípidos de reserva. De estos lípidos se pueden hacer series de derivados que reciben nombres propios según donde esté la insaturación:

• Una insaturación:

• Palmitoleico C169.

• Oleico C189.

• Nervónico C2415.

• Dos insaturaciones: Linoleico C189,12

• Tres insaturaciones: Linolénico C189,12,15.

• Cuatro insaturaciones: Araquidónico con varios isómeros.

Hay que resaltar que las insaturaciones, en caso de ser múltiples, nunca están conjugadas, sino a una distancia mínima de tres carbonos y siempre en cis. Además son siempre fijas y cada una tiene una papel fisiológico determinado. Además algunos ácidos grasos tienen funciones adicionales a la carboxílica, generalmente un alcohol (sabínico C14 y junipérico C16, ambos con un OH terminal, y cerebrónico C24 y oxinervónico C2415, ambos con un OH en C).

Alcoholes.

Esta segunda parte de los lípidos es más variada que la anterior. Puede haber alcoholes no aminados o aminados:

• No aminados:

• Glicerol. Da lugar a los triglicéridos o triacilgliceroles, que son muy importantes. Se obtiene de la dihidroxiacetona o el gliceraldehído, y cuando se calienta de deshidrata formando acroleína y produciendo un olor fuerte y picante que se huele al quemar grasa o manteca.

• Derivados de azúcares, generalmente de glucosa o galactosa. Se incluye el polialcohol ciclado inositol aunque no sea derivado de azúcares, y el isómero más corriente es el mio-inositol, con los sustituyentes 1, 2, 3 y 5 hacia arriba, y los 4 y 6 hacia abajo. Está presente en todos los tipos celulares y es muy importante en el metabolismo intermediario de la célula.

• Alifáticos. De cadena lineal.

• Aminados:

• Derivados de la serina, que se descarboxila y da colamina o etanolamina, que luego se metila tres veces enzimáticamente dando colina. Los papeles adicionales de los aminoácidos fuera de las rutas de síntesis de proteínas son muy corrientes.

• Esfingosina, que es un alcohol graso y da lugar a los esfingolípidos. Tiene derivados llamados dihidroesfingosina y fitoesfingosina que pertenecen a la misma familia.

• Ácido siálico, que además de estar en las glucoproteínas se encuentra en lípidos del sistema nervioso.

Prostaglandinas.

Son sustancias lipoides derivados de ácidos grasos de 20C y que existen como tales libres, sin unirse a alcoholes. Concretamente hay tres familias, cada una de ellas derivada de un ácido graso distinto que se diferencia en la posición de determinadas insaturaciones. Se descubrieron en la próstata, pero están presentes y se sintetizan en todas las células. Tienen función hormonal, aunque no son hormonas porque no se sintetizan en un tejido concreto ni van por el torrente sanguíneo ni tienen una diana concreta, sino más bien tienen efectos sobre las células adyacentes o incluso sobre la propia célula que los fabrica, que puede ser cualquiera. El efecto es extremadamente complicado pero muy específico para cada prostaglandina y tejido, porque depende del tejido donde actúen, la cantidad y el estado fisiológico de la célula diana, pudiendo provocar efectos totalmente opuestos. No es tan sencillo como una hormona corriente. Se conoce que, más que actuar ellas mismas de hormonas, lo que hacen es regular la función de las hormonas en la célula blanco. Además por sí solas regulan la lipolisis, son antiinflamatorias, regulan el riego sanguíneo, la contracción muscular y la transmisión sináptica. Hasta tal punto llega a ser ambigua la función de las prostaglandinas que la misma molécula actúa en la contracción muscular del útero en el parto (combinada con oxitocina) y además actúa como anticonceptivo en otras circunstancias. Por esto y su importancia médica suponen uno de los campos de investigación en más auge hoy día.

Las tres familias (PG1, PG2 y PG3) derivan del ácido 8,11,14-eicosatrienoico, del ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico, que es el araquidónico y el más importante, y del ácido 5,8,11,14,17-eicosapentanoico, respectivamente, y además hay seis subfamilias dependiendo del modo en que el anillo queda ciclado, y se permiten todas las combinaciones (PGA1, PGB3, PGE2, etc.). La semejanza estructural de las moléculas de partida, así como de los productos finales de las rutas metabólicas hacen de las prostaglandinas una de las sustancias más difíciles de diferenciar en el laboratorio. Las tres comparten un ciclo, una función carboxílica y una función alcohol en el mismo lugar, además del número de átomos de carbono.

Derivados de prostaglandinas.

Hay varios derivados de prostaglandinas. Como ejemplo sirvan los tromboxanos y las prostaciclinas, ambas derivadas del ácido araquidónico y de la misma ruta hasta un metabolito de encrucijada, formado por la oxidación del araquidonato por la enzima ciclooxigenasa para dar un endoperóxido cíclico. Los tromboxanos aumentan la agregación plaquetaria, la presión sanguínea y la contracción arterial, que es justo lo contrario que hacen las prostaciclinas. Es decir, dos moléculas provenientes de la misma ruta y con estructura parecida tienen funciones radicalmente opuestas. Más peligro no se puede. Clínicamente se utilizan los tromboxanos para tratar infartos.

Los vasos sanguíneos están siempre sufriendo agresiones que dañan el endotelio, tales como descamación y pequeñas roturas. Contra estos problemas, que serían inadmisibles, actúan las plaquetas, que son células anucleadas capaces de agregarse unas sobre otras y en el lugar del daño, mediante el cambio de su potencial de membrana. Sin embargo el tapón puede llegar a ocupar toda la luz del vaso, formándose un trombo y el consiguiente infarto del tejido que queda sin irrigar. Por eso tiene que haber un equilibrio muy finamente regulado entre la agregación plaquetaria y la disgregación del coágulo, que es donde intervienen los tromboxanos y las prostaciclinas. Desde hace mucho tiempo se receta aspirina para los pacientes con enfermedades coronarias o que han sufrido alguna trombosis, sin saber por qué, pero ahora se conoce que la aspirina interviene en el metabolismo hepático inhibiendo la síntesis de tromboxanos, y favoreciendo la de prostaciclinas, con lo que se llega a la expresión popular de que la aspirina “licúa” la sangre, aunque por supuesto no tiene nada que ver, porque lo que realmente hace es evitar la formación de coágulos y por tanto de trombos. La nicotina, por otro lado, interviene inhibiendo la síntesis de prostaciclinas, con lo que los fumadores tienen una gran probabilidad de formar trombos en cualquier parte del cuerpo, y por lo tanto también en el corazón, por lo que tienen más probabilidades de sufrir infartos de miocardio que las personas no fumadoras. Esto se debe a que, de modo análogo a como ocurre con la aspirina, la inhibición de la síntesis de un producto lleva a la producción aumentada del otro, dado que ambos comparten gran parte de la ruta metabólica y se obtienen de un mismo precursor.

Lípidos.

Los lípidos, en su sentido más bioquímico de ácidos grasos más alcoholes, pueden clasificarse según la siguiente tabla:

• Simples, formados únicamente por ácidos grasos y alcoholes:

• Céridos.

• Estólidos.

• Estéridos.

• Glicéridos.

• Complejos:

• Derivados de glicerina, siempre compuestos de glicerol, dos ácidos grasos y un resto variado unido mediante un enlace fosfodiéster.

• Fosfatidilcolina.

• Fosfatidiletanolamina.

• Fosfatidilserina.

• Fosfatidilinositol.

• Fosfatidilglicerol.

• Éter-fosfátidos.

• Acetal-fosfátidos.

• Derivados de la esfingosina, que es un alcohol graso aminado al que se unen un ácido graso y un resto funcional.

• Esfingomielinas.

• Fitoesfingósidos.

• Cerebrósidos.

• Psicósidos.

• Gangliósidos.

Los tres últimos se engloban en el grupo de los glucolípidos, mientras que el resto pertenecen al de los fosfolípidos porque llevan un éster con fosfato. Hay que resaltar que muy a menudo se comete el error de llamar fosfolípidos a los derivados de glicerina, y glucolípidos a los derivados de la esfingosina, pero son sistemas de clasificación totalmente distintos y no deben mezclarse.

Lípidos simples.

Céridos.

Son las llamadas ceras, que son de origen tanto vegetal como animal, aunque más de este último. Sirven como estructuras de protección frente a la desecación o la hidratación a la intemperie en hojas, panales, plumas, etc. porque son sólidas y altamente impermeables, con lo que tampoco son metabolizables como fuente de energía.

Se forman al esterificar un ácido graso de cadena media o larga con un alcohol graso de aproximadamente el mismo número de átomos de carbono (18 a 20). La molécula que resulta es muy larga, con lo que el punto de fusión de la cera será muy alto, de ahí su solidez.

Estólidos.

Son el equivalente vegetal a los céridos, que son preferentemente animales. Están presentes sobre todo en las coníferas y dan el brillo apagado natural de los frutos y las hojas, pero no tan brillante como el que se añade a las manzanas, por ejemplo, untándolas con quitina desacetilada para quitarle la dureza. Son muy poco solubles y extremadamente resistentes, porque son cadenas muy largas de ácidos grasos hidroxilados en su último carbono, como el sabínico (C14; de Sabina) y el junipérico (C16; de Juniperus), y todos unidos mediante enlaces éster.

Estéridos.

Son un grupo extremadamente amplio e importante de ésteres de ácidos grasos unidos al alcohol graso derivado del CPPHF. Son tan importantes que se tratan aparte.

Glicéridos.

También llamados acilgliceroles. Consistentes en la unión de uno a tres ácidos grasos a una molécula de glicerol, constituyen la mayor reserva energética en los animales y en las semillas de vegetales, no teniendo ninguna función estructural. También se llaman residuo saponificable, y su clasificación dependerá de la cantidad y calidad de los ácidos grasos que estén unidos. De este modo, se pueden clasificar en:

• Simples, si sólo tienen un tipo de ácido graso.

• Mixtos, si tienen ácidos grasos de varios tipos.

Además pueden ser glicéridos totales si tienen los tres ácidos grasos, o bien parciales si tienen dos o uno solo de los ácidos grasos que pueden esterificarse a una molécula de glicerol. En cada caso se llaman tri-, di- o monoacilglicerol, respectivamente. La combinación más corriente es un triacilglicerol mixto, cuando se utiliza como reserva de energía, aunque la trioleína es el glicérido más corriente en el aceite de oliva, y es simple. Durante la alimentación se incorporan triacilgliceroles, también llamados grasas neutras porque no tienen ácidos grasos libres, que se van hidrolizando en la digestión y se incorporan en el intestino como mono- y diacilgliceroles, que inmediatamente se reesterifican y forman quilomicrones que van a parar al hígado para desde ahí repartirse por el cuerpo unidos a lipoproteínas.

Las propiedades de la molécula, así como las propiedades macroscópicas de la grasa, sobre todo su punto de fusión, dependen de la calidad de los ácidos grasos esterificados. Una molécula de triacilglicerol (triglicérido en el lenguaje coloquial) está totalmente expandida en suspensión, pero puede adoptar la forma de un diapasón de modo que se pueda producir un empaquetamiento máximo, al introducir las cadenas hidrocarbonadas de cada molécula entre las de la siguiente, formando una estructura muy ordenada de carácter cristalino. Sin embargo, y a pesar del alto grado de empaquetamiento de las grasas, a nadie se le escapa que las de los vegetales son líquidas, mientras que las de los animales son sólidas, e incluso duras. Esto se debe a que los vegetales utilizan muchos más ácidos grasos insaturados en sus triglicéridos, cosa que en los animales no ocurre prácticamente nunca. La insaturación impide que la cadena hidrocarbonada sea totalmente recta, con lo que el empaquetamiento no es tan bueno como en los animales porque hay muy pocas estructuras de diapasón. Esta mayor desorganización de las grasas vegetales hace bajar el punto de fusión porque se establecen menos enlaces de Van der Waals, y por tanto son líquidas a temperatura ambiente y se llaman aceites. Precisamente por la abundancia de insaturaciones, los aceites sufren mucho más a menudo que las grasas el proceso de enranciamiento, que químicamente consiste en la oxidación de los dobles enlaces con oxígeno, dando epóxidos, peróxidos y molóxidos. Cuando un aceite está rancio huele y sabe de manera característica debido a que estas sustancias que son producto de la oxidación se rompen dando aldehídos, que tienen olor desagradable. Para evitar este proceso a escala industrial, se tienen que poner antioxidantes a alimentos que contengan ácidos grasos insaturados, y estos aditivos sí pueden llegar a ser peligrosos. Este proceso de oxidación está muy relacionado, si no es que es él mismo, con el envejecimiento celular. Los lípidos insaturados que constituyen parte de la membrana plasmática de toda célula, que no son acilgliceroles, y están sujetos a un constante ataque por parte de los radicales libres que se producen en la respiración. Sus resultados pueden llevar a la carcinogénesis o la degeneración celular. La célula evita este proceso con antioxidantes naturales, que para nosotros son vitaminas, tales como la vitamina C o la F, además de oxidando urea a ácido úrico, pero estos procesos de regeneración van decayendo con la edad.

Los glicéridos se pueden caracterizar mediante tres índices:

• Índice de yodo, que refleja el número de dobles enlaces.

• Índice de saponificación en presencia de sosa, que depende de la longitud de la cadena.

• Índice de acidez, que depende del número de ácidos grasos libres.

Para separar los glicéridos se utiliza la cromatografía en capa fina.

Hay derivados de los glicéridos que a veces se confunden con los lípidos complejos, como son los éter-diacilgliceroles y los glucosildiacilgliceroles, en los que se sustituye un enlace éster por un éter, y un ácido graso por un azúcar, respectivamente. Los primeros se confunden con los glicéridos normales, y los segundos con los lípidos complejos formadores de membranas en plantas y en el sistema nervioso central.

Lípidos complejos.

Son un grupo amplio de moléculas muy anfipáticas, que por esto y su estructura forman espontáneamente en disolución membranas biológicas. Nunca tienen función de reserva, sino estructural, y en la célula presentan una distribución y compartimentalización complejas entre los distintos orgánulos subcelulares. Su estructura se puede dividir en una cabeza polar hidrófila y una cola apolar hidrófoba.

Membranas biológicas.

Los lípidos complejos forman membranas biológicas de igual modo en todos los organismos vivos. En el laboratorio es posible, mediante experimentos de sonicación, fabricar micelas y vesículas de muy diversos tamaños, desde liposomas hasta bicapas de tamaño celular. Si en el medio se disuelve previamente algo, como fármacos o colorantes, es muy fácil incluirlo en liposomas para su extracción y transporte. La proliferación de cremas cosméticas con liposomas ha dado lugar a la picaresca, al vender un producto con contenedores de algo, pero no dicen de qué.

El modelo de mosaico fluido, propuesto por Singer y Nicholson en 1971 y plenamente demostrado, propone una membrana celular compuesta por una bicapa lipídica, en la que las colas apolares de los lípidos se concentren en el interior, y las cabezas polares se encaren al agua circundante. Cada una de las caras de la bicapa se une tanto al citoesqueleto como a la matriz extracelular por puntos determinados. Los lípidos así dispuestos no están fijos, sino que se mantienen unidos por fuerzas de van der Waals e interacciones hidrofóbicas (que siguen sin ser fuerzas propiamente dichas), pero se les permite una cierta difusión lateral y movimientos de flexión y de rotación, tanto de la molécula como de los enlaces simples entre cada átomo. El modelo considera la translocación entre cada hoja de la bicapa como algo extremadamente difícil pero no imposible, y este movimiento de hecho se ha visto a ritmos tan lentos que casi son imperceptibles, a pesar de la enorme barrera termodinámica que supone para la cabeza polar atravesar un medio tan absolutamente hidrófobo como el interior de la bicapa lipídica. La bicapa es el soporte para las proteínas integrales, que están incluidas en la membrana, y que también pueden difundir lateralmente como los lípidos, aunque a una velocidad mucho menor, y son éstas y no la parte lipídica la que da la funcionalidad a las membranas biológicas. La relación de proteínas frente a lípidos depende de la función para la que esté diseñada la célula o el orgánulo del que se trate, pasando desde 1:3 en la mielina, que lo único que necesita es aislar eléctricamente, hasta 3:1 en la mitocondria, que aglutina todas las funciones del metabolismo energético, exceptuando algunas como la glucolisis.

La fluidez de la membrana celular es de importancia vital para la célula, por lo que es necesario regularla. Aquí hay una de las diferencias más importantes entre procariotas y eucariotas. Los primeros, además de las mitocondrias y los cloroplastos, regulan la fluidez de sus membranas variando la proporción de ácidos grasos saturados e insaturados de sus lípidos de membrana. Los segundos, por el contrario, utilizan los esteroles como freno a la movilidad de los fosfo- y glucolípidos para disminuir la fluidez a altas temperaturas, pero para impedir la formación de estructuras cristalinas debido a la agregación de los ácidos grasos a bajas temperaturas, con lo que funciona como un tampón de fluidez. Además se sabe que la composición de la bicapa lipídica no es simétrica, es decir, no hay los mismos lípidos ni proteínas en el lado interior que en el lado exterior, porque se realizan distintas funciones en cada lado, y mantenerlas separadas es vital para la célula. Aún más extraño es que los lípidos con distintos ácidos grasos se disponen “a parches” formando dominios de fluidez, y no uniformemente en cada lado de la bicapa. Este fenómeno no se sabe a qué se debe, ni si se trata de transiciones fluido-gel o fluido-menos fluido, pero sí se sabe que determinadas proteínas sólo se colocan en un dominio determinado, y no en otro según la afinidad hacia los ácidos grasos del dominio. Además se puede regular la actividad de la proteína variando los lípidos que están a su alrededor.

Derivados del glicerol.

Todos responden a la fórmula acil1acil2fosfatidilRglicerol, en la que acil1 y acil2 suelen ser dos ácidos grasos distintos, generalmente uno saturado y otro insaturado, unidos a dos hidroxilos contiguos del glicerol, y R es el radical que define la categoría y está unido mediante un enlace fosfodiéster al tercer hidroxilo del glicerol. La cabeza polar es la constituida por R. Cuando la R es un átomo de hidrógeno, la molécula se llama ácido fosfatídico, y como tal no tiene función, sino que es el resultado de una degradación parcial, como se verá más adelante. De esta nomenclatura se derivan los nombres antiguos de fosfátidos.

Fosfatidilcolina.

Es el más anfipático y mejor formador de membranas, quizás por eso es el menos específico de tipo celular. Se encuentra sobre todo en membranas vegetales y animales, pero hay pocos en bacterias. El nombre común es el de lecitina, que se usa modificada industrialmente para emulsionar alimentos extremadamente apolares, tales como el cacao, para que sean más fáciles de ingerir y de saborear.

El radical R es la colina, que es un derivado descarboxilado y trimetilado en N de la serina, con lo que tiene carga positiva porque se crea un hidroxietiltrimetilamonio, que se une mediante su hidroxilo terminal al fosfato, y éste a su vez al glicerol. La molécula se puede hidrolizar en medio alcalino suave, separándose los ácidos grasos del resto, y si el tratamiento es más violento, se separa la colina del fosfato y éste se une al glicerol formando un puente fosfodiéster cíclico entre los hidroxilos 1 y 2, pero uno de los dos se rompe espontáneamente y se genera una mezcla de - y -glicerolfosfato, según tengan el fosfato en posición 1 ó 2, respectivamente.

En medio fisiológico la degradación se lleva a cabo mediante fosfolipasas o lecitinasas, que también se utilizan en la degradación de todos los demás derivados del glicerol. Hay cuatro posibles sitios de rotura, para los que hay una fosfolipasa específica:

• Fosfolipasa A1: Corta siempre el acilo más alejado del fosfato.

• Fosfolipasa A2: Corta el acilo en posición 2. Junto con la anterior se conoce como complejo fosfolipasa B.

• Fosfolipasa C: Corta la unión entre el glicerol y el fosfato.

• Fosfolipasa D: Corta la unión entre el fosfato y el radical correspondiente; en este caso sería la colina.

La función fisiológica de las fosfolipasas, que también sirven para cortar lípidos simples con función de reserva, no es sólo la de degradar o liberar ácidos grasos para su uso, sino que tienen un papel muy importante en la transducción de señales al interior celular, porque los grupos R liberados actúan como segundos mensajeros de una señal hormonal, por ejemplo. Además los animales venenosos como las serpientes suelen incluir fosfolipasas en sus venenos junto con el factor de difusión para poder romper los lípidos de membrana y así permitir que la toxina entre más fácilmente en la célula.

Fosfatidiletanolamina.

También llamada fosfatidilcolamina y cefalina. Tiene una estructura parecida a la anterior, pero con la salvedad de que el grupo R no está trimetilado y sólo es un derivado descarboxilado de la serina. Esto provoca que sea menos polar que la fosfatidilcolina, porque la etanolamina no tiene carga como la colina, pero sigue siendo un buen formador de membranas, y también está muy ampliamente distribuido aunque abunda más en el cerebro (de ahí el nombre).

Fosfatidilserina.

El grupo R es una serina, sin modificar, y también se pueden llamar serín-fosfátidos. Son los fosfolípidos más abundantes en el cerebro aunque también están en todas las células, y los ácidos grasos dentro de cada molécula suelen ser oleico y esteárico como acil1 y acil2 en la fórmula global, respectivamente. Como la serina es un aminoácido, la fosfatidilserina da positivo a la reacción de revelado con ninhidrina, como si fuera una proteína.

Fosfatidilinositol.

También llamados inositol-fosfátidos, El grupo R es una molécula de mio-inositol unida por su C1. Como el inositol no es polar, estas moléculas no son muy anfipáticas ni buenas formadoras de membranas y su misión es casi únicamente servir como transductores de señales y liberar diversas formas de inositol como segundos mensajeros. La necesidad de segundos mensajeros radica en que la mayoría de las hormonas (excepto las esteroídicas) y los neurotransmisores son demasiado polares o grandes como para atravesar la membrana celular, que supondría una barrera termodinámica muy grande, y provocar dentro el efecto para el que se han liberado. Por esto todas las células disponen de una enorme batería de receptores para casi cualquier cosa que venga del exterior en la superficie de su membrana. Estos receptores son proteínas integrales que atraviesan la membrana de parte a parte, y que a la unión a su ligando correspondiente en el lado exterior, que es el primer mensajero (una hormona, por ejemplo), sufren un cambio de conformación que provoca la activación de una función determinada en el lado citoplasmático que comienza una cascada compleja de reacciones encadenadas y que acaban por cambiar o modular el estado fisiológico de la célula. En el caso de la transducción de señales mediante la liberación de inositol-fosfato (IP) (que es el producto de la fosfolipasa C) se activa en el receptor una función fosfolipasa C y los lípidos de su alrededor, que están estratégicamente dispuestos en un dominio concreto en torno al receptor, como se ha visto antes, comienzan a hidrolizarse y a liberar IP y determinados ácidos grasos en diversas formas. Las moléculas que funcionan como segundos mensajeros sólo están en la cara citoplasmática de la membrana, y eso incluye el fosfatidilinositol. Hay muchos tipos de fosfatidilinositol, cada uno capaz de liberar un IP como segundo mensajero con función distinta a la de otro tipo y específica dentro de la célula:

• IP, que es la estructura básica fosforilada en C1.

• IP2, con un grupo fosfato en C4 del inositol.

• IP3, con grupos fosfato en C4 y C5.

• Un derivado de función desconocida, en el que una molécula de inositol está compartida por tres diacilglicerolfosfatos, y además la unión entre el fosfato y el inositol se realiza mediante enlaces fosfodiéster cíclicos entre las posiciones 1-2, 3-4 y 5-6. Éste es sólo un ejemplo, porque hay muchos.

Una función conocida del fosfatidilinositol como segundo mensajero no implica, curiosamente, el inositol, sino que como el segundo resto acilo suele ser ácido araquidónico, al liberarlo se activa la producción de prostaglandinas y sus derivados, según el tipo celular y el estado fisiológico de la célula.

Fosfatidilglicerol.

También llamados cardiolipinas, porque se encontraron primeramente en el músculo cardiaco. Esto se debe a la gran cantidad de mitocondrias que allí hay, y este lípido se encuentra en la membrana interna de estos orgánulos, además de en la de las bacterias, donde tiene la misión de regular la fluidez de la membrana como el colesterol en las membranas eucariotas.

Básicamente son un polímero de ácido fosfatídico, en el que las moléculas de diacilglicerolfosfato se unen entre sí mediante enlaces fosfodiéster (1-3), es decir, un mismo átomo de carbono no soporta enlaces con dos fosfatos, porque entonces el enlace sería (1-1). Pueden llegar a ser tan grandes que son antigénicos y se utilizan médicamente para detectar enfermedades como la sífilis.

Plasmalógenos.

Es una fosfatidiletanolamina o fosfatidilserina en la que una de las posiciones que debería formar un éster con un ácido graso, está ocupada por un éter con un aldehído en forma enol. Se llaman así porque dan la reacción del plasmal, típica de aldehídos.

Éter-fosfátidos.

La estructura es la de una fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina a la que se ha unido un alcohol graso en lugar de un ácido graso en la posición más alejada del fosfato.

Derivados de la esfingosina.

La esfingosina es un alcohol graso de 18 átomos de carbono aminado en posición 2 e hidroxilado en las posiciones 1 y 3, y que tiene un doble enlace entre C4 y C5. Al amino en 2 se une un ácido graso mediante un enlace amida, y los grupos R se unen al primer hidroxilo, mientras que la cola hidrófoba hace las veces del segundo grupo acilo que se unía al glicerol, anclándose en la membrana. La semejanza estructural con los derivados del glicerol permite su inclusión en las membranas lipídicas.

Ceramida.

Es simplemente la unión de un ácido graso a la esfingosina. Es el antecesor y el precursor de todas las demás moléculas y abunda en los eritrocitos y las células nerviosas y de la glía. De todos modos son buenos formadores de membrana por sí solos.

Esfingomielina.

Es componente importante del cerebro, donde constituye el 20% de la sustancia blanca, también llamada mielina. Químicamente es una ceramida a la que se ha unido fosfocolina, y por esto entra a formar parte de los fosfolípidos junto con todos los derivados del glicerol. Además los ácidos grasos que pueden encontrarse esterificados sólo son prácticamente lignocérico (C24) o bien nervónico (C2415), ambos mucho más largos que los que se encuentran en los derivados del glicerol. Dada la vital importancia de esta molécula, cualquier fallo en el metabolismo, tanto de síntesis como de degradación, provoca enfermedades o síndromes igualmente importantes como la enfermedad de Nieman-Pick.

Fitoesfingósidos.

Son los derivados vegetales de la fitoesfingosina, que es el equivalente vegetal de la esfingosina animal y además tienen una estructura parecida a la de la esfingomielina, con los mismos sustituyentes y todo.

Cerebrósidos.

Se encuentran en los ganglios del sistema nervioso y constituyen la parte principal de la sustancia blanca en el cerebro, que tiene ese color por la ausencia de proteínas (la sustancia gris son cuerpos neuronales que tienen ese color por la abundancia de proteínas), y que realmente forman el aislamiento de los axones de las neuronas, porque los lípidos no conducen la electricidad. Su estructura es la de la ceramida a la que se ha unido un oligosacárido mediante un enlace glucosídico en C1 y nunca con ácido siálico, y que siempre tiene un grupo acilo de 24C.

Los azúcares que pueden incluirse en los cerebrósidos son:

• Glucosa.

• Galactosa, donde se ve la importancia de este azúcar en la composición del tejido nervioso, y la necesidad de ingerirlo en la dieta durante la etapa de desarrollo neuronal posterior al parto.

• L-fucosa (Fuc).

Además los ácidos grasos que pueden entrar a formar parte de un cerebrósido son tan característicos y las moléculas resultantes tan importantes que tienen nombre propio. Son los siguientes:

• Lignocérico (C24), que forma la ceramina.

• Cerebrónico (C24 y OH en ), que forma la cerebrona.

• Nervónico (C2415), que forma la nervona.

• Oxinervónico (C2415 y OH en ), que forma la oxinervona.

Los antígenos del grupo AB0, que se encuentran en la superficie de los glóbulos rojos son cerebrósidos con fucosa, que no se encuentra más que aquí y no en el sistema nervioso. El antígeno 0 es Fuc-Gal*-NAGalA-Gal-Glc-O-ceramida, al que se añade una NAGalA o bien una Gal al residuo señalado para dar los antígenos A y B, respectivamente.

Los cerebrósidos se acumulan en enfermedades como la de Fabry y muchas otras, que generalmente cursan con retraso mental.

Psicósidos.

Son lisoderivados de los cerebrósidos, con lo que tienen el grupo amino libre. Un lisoderivado es un derivado de algo al que se ha quitado un ácido graso. El azúcar casi siempre es galactosa sulfatada, constituyendo en este caso los galactolípidos tan importantes que se mencionaban en la parte de glúcidos.

Gangliósidos.

Se encuentran en la sustancia gris del cerebro, y siempre tienen el oligosacárido complejo Gal(1!3)NAGalA(1!4)Gal*(1!4)Glc-O-ceramida unido, al que además se une un resto Sia(2!3), que se llama ácido N-acetilneuramínico por razones obvias, a la galactosa señalada. También aquí cobra la galactosa una importancia vital.

Se pueden distinguir tres tipos de gangliósidos: GM1, GM2 y GM3, según tengan el oligosacárido completo, les falte el último o bien los dos últimos restos, respectivamente. Huelga decir que un fallo enzimático en cualquiera de las rutas en las que intervienen estas sustancias provoca una enfermedad realmente grave porque son vitales para el desarrollo temprano del sistema nervioso. Las enfermedades que provocan los esfingolípidos mal sintetizados o cuyo metabolismo es defectuoso son tan importantes que reciben el nombre conjunto de esfingolipidosis.

Isoprenoides.

Son sustancias lipoides, generalmente de origen vegetal y derivados del isopreno, de fórmula 2-metil-1,3-butadieno. Muchos de los aceites volátiles y olorosos de los vegetales pertenecen a esta categoría, y siempre se han extraído y comercializado como la quintaesencia para fabricar perfumes. Además muchas de las vitaminas liposolubles también son isoprenoides.

El isopreno no se encuentra tal y como se ha definido aquí en los sistemas biológicos sino que se encuentra en su forma activada, descubierta por Ruzicka y que sirvió de base para su teoría isoprénica, que es el isopentenilpirofosfato (IPPP). Esta molécula se forma a partir de tres moléculas de acetil-CoA y tras unos pasos de interconversiones químicas. Como el IPPP es una molécula de cinco átomos de carbono, todos los derivados de ella, los terpenos, tendrán un número de carbonos múltiplo de cinco, que es una de las características de estas moléculas que trajo de cabeza a los químicos del siglo pasado porque el IPPP tiene una versatilidad muy grande de polimerización cabeza-cola o cola-cola.

Los derivados son muchos y muy variados, y además con funciones muy diversas, entre las que se incluyen muchas vitaminas liposolubles:

• IPPP (C5): Derivados preterpénicos, caucho y gutapercha.

• Dos moléculas de IPPP unidas cabeza-cola forman geranil-PP (C10), que originan los monoterpenos.

• Un geranil-PP y un IPPP forman farnesil-PP (C15), que es el precursor de los sesquiterpenos y las ubiquinonas.

• Dos moléculas de geranil-PP forman geranilgeranil-PP (C20), que es el precursor de los diterpenos y los retinoles.

• Dos moléculas de farnesil-PP forman el escualeno (C30), que es el precursor de los triterpenos y los esteroides (CPPHF).

• Dos moléculas de geranilgeranil-PP unidas cola con cola forman el fiteno (C40), que es el precursor de los tetraterpenos y los carotenoides.

Los isoprenoides son sustancias coloreadas debido a la presencia de dobles enlaces conjugados, que derivan del doble enlace en el IPPP, y como tales se utilizan en la comunicación interespecífica, sobre todo de los vegetales con los animales, y tienen una importancia significativa en el proceso de captación de luz en la fotosíntesis, absorbiendo longitudes de onda cercanas al ultravioleta y dando colores que van desde el amarillo al rojo.

Derivados preterpénicos.

Surgen de la unión de un IPPP a una molécula variable, lo que es una estrategia metabólica para señalizar y transportar metabolitos importantes o que deben estar bajo control, de modo parecido a la unión a un azúcar para hacer glucósidos. La molécula que no es el IPPP queda enmascarada en una molécula más grande. También abundan más en vegetales que en animales, donde suelan ser sustancias muy activas y con cualidades sensoriales como olor, sabor, etc. En los animales aparecen los derivados preterpénicos como neurotransmisores. Por eso la mayoría de las drogas alucinógenas son de origen vegetal y son derivados preterpénicos, al abundar en las plantas estas moléculas que ejercen de agonistas de los neurotransmisores y tienen efectos psicotrópicos. Tal es el caso del ácido lisérgico, llamado LSD, que es un IPPP unido a la triptamina, que es un derivado descarboxilado del triptófano y que se parece enormemente a la serotonina, que es el neurotransmisor más importante en las vías emotivas.

Los derivados preterpénicos se usan en la farmacología como medicamentos para tratar determinados trastornos mentales, además de para transportar los fármacos a los que se hayan acomplejado, porque son capaces de enmascararlos.

Caucho.

Es un polímero directo del IPPP, que puede llegar a tener un peso molecular de hasta 300000 dalton. Se sintetiza en los vegetales como defensa frente a los golpes que rompen la corteza, al ser un líquido que polimeriza inmediatamente en contacto con el aire. Un polímero del IPPP, pero con los enlaces en cis, y no en trans, es la gutapercha.

Monoterpenos.

Derivan de la unión de dos IPPP, por tanto tienen diez átomos de carbono. La mayoría son vegetales y constituyen las resinas y la parte volátil de los aceites y extractos de plantas, llamada la quintaesencia o esencia, a secas. Precisamente por esto se llevan utilizando desde hace mucho tiempo en la elaboración de perfumes, y antiguamente también se elaboraban medicamentos o brebajes con ellos; sin ir más lejos, las inhalaciones de menta, que lleva mentano, todavía se utilizan hoy.

Hay muchos y de diversos tipos, y como todos huelen porque dan los olores característicos de los vegetales, las flores y las frutas (utilizados como feromonas), se utilizan en la industria como aditivos para dar olor a limón (limoneno), a pino (pinano), etc. Pueden ser tanto cíclicos (los anteriores además del carano o el alcanfor) como acíclicos (mirceno o geraniol), y su conservación es esencial para que un alimento embotellado mantenga sus cualidades organolépticas, por lo que evitar su oxidación es crucial, sobre todo la de la naranjina, que da el olor de la naranja recién exprimida, pero que al minuto se oxida y entonces el zumo huele y sabe a zumo de bote. Hay cantidades enormes de dinero detrás de evitar este proceso, pero mientras tanto se añaden antioxidantes a los zumos, y éstos no son aditivos de los buenos.

Diterpenos.

Son sustancias menos volátiles que las anteriores (C20), pero también suelen tener origen vegetal. Son derivados de la unión de dos monoterpenos, y hay que destacar el fitol (lineal monoinsaturado y con un hidroxilo terminal), como integrante de las vitaminas E y K y de las clorofilas, y que actúa como molécula que interviene en la captación de luz en la fotosíntesis, y el retinol, que es la vitamina A y tiene una función cíclica en un extremo (cabeza), un hidroxilo terminal y dobles enlaces conjugados.

Vitamina A.

Es una molécula muy activa que interviene en muchos procesos, algunos todavía oscuros, pero se sabe que es un elemento esencial para la vista y que es antixeroftálmica (xeroftalmia: sequedad de la conjuntiva y opacidad de la córnea). Es una molécula de retinol que sufre cambios puntuales en el proceso de la visión. Como los terpenoides absorben luz en determinadas longitudes de onda, el retinol cambia su configuración al ser activado por un fotón. Las posibles fórmulas de la vitamina A son las siguientes:

• Retineno: Todos los dobles enlaces de la cola en configuración trans y el hidroxilo terminal oxidado a aldehído (todo-trans retinal).

• Retinal: Como el retineno, pero el doble enlace en posición C11 está en configuración cis, formándose un codo en la molécula (11-cis retinal).

• Retinol: Como el retineno, pero sin estar oxidada la función terminal. Hay dos posibilidades según el número de dobles enlaces en el anillo:

• Retinol A1: Anillo corriente con un solo doble enlace en C5.

• Retinol A2: Anillo con un doble enlace más en C3, conjugado con el anterior. Se encuentra en determinadas especies de reptiles.

La vitamina A se encuentra en forma de retinal al comienzo del proceso de la visión. Éste está unido mediante una base de Schiff a una lisina de la glucoproteína integral opsina, de unos 38000 dalton de peso molecular y con una estructura de siete hélices  transmembrana que deja un canal iónico que está tapado por el retinal. Este complejo, llamado rodopsina, se encuentra en las membranas de los discos membranosos del interior de los conos y los bastones, que son las neuronas modificadas responsables de la visión en color y nocturna, respectivamente. Al absorber un fotón de la longitud de onda adecuada, el retinal cambia a retineno, que ocupa mucho más espacio que el retinal porque es lineal y no tiene un codo, y obliga a la opsina a cambiar de conformación y abrir el canal iónico. Sin embargo esta configuración no es estable porque es muy energética, y la perturbación molecular generada en la transición cis-trans se transmite por resonancia a lo largo del retineno hasta que llega al enlace con la lisina y provoca la ruptura de la base de Schiff, porque el retineno no cabe ahí dentro. De este modo, la incidencia de un fotón sobre el retinal provoca la ruptura de la rodopsina y la liberación la opsina y una molécula de retineno, además de permitir el paso de iones desde la luz de los discos membranosos al citoplasma del bastón o cono.

Después de que la rodopsina se ha fotodesintegrado, hay que volver a sintetizarla y para ello los animales utilizan dos vías diferentes, pero que se pueden dar a la vez en determinadas especies. La primera y más directa es mediante la acción de una isomerasa y un ciclo redox mediado por NAD+/NADH. La enzima es capaz de isomerizar retineno a retinal, o también retinol a 11-cis retinol. El retinol se obtiene de la reducción del retineno, y el 11-cis retinol se oxida a retinal mediante una reductasa y el ciclo redox antes mencionado. La segunda posibilidad para recuperar el retinal consiste en la condensación del retineno con fosfoetanolamina procedente de un lípido complejo para formar una pequeña base de Schiff, que vuelve a ser desintegrada por otro fotón, regenerando la fosfoetanolamina y liberando retinal. En ambos casos el retinal regenerado se combina con opsina para volver a dar rodopsina.

Los conos y los bastones son neuronas muy modificadas, pero que como tales basan la transmisión de señales eléctricas en la despolarización puntual de su membrana, por lo que ésta tiene que ser impermeable en reposo. Sin embargo, y a diferencia de las demás neuronas, la membrana de los conos y los bastones es permeable a los iones en la oscuridad, es decir, en reposo, por lo que su potencial de membrana es cercano a cero y están constantemente emitiendo señales de inhibición a la siguiente neurona. Cuando un fotón incide en uno de ellos y provoca la cascada de reacciones antes descritas, la liberación de los iones contenidos en la luz de los discos membranosos, que son cationes Ca2+, va acompañado de la hidrólisis de GTP para producir GMP cíclico (a través de proteínas G), que actúa como segundo mensajero y cierra los canales de sodio de la membrana plasmática, con lo que la membrana se hiperpolariza. Este cambio provoca que se dejen de emitir señales a la siguiente neurona, por el mecanismo normal de cualquier célula de este tipo, pero como las señales eran de inhibición, es ahora cuando se emite una señal que no parte del cono o del bastón, sino de la neurona a la que normalmente inhibe, y esta señal llega al cerebro y es lo que nosotros consideramos como visión.

La visión en color es un privilegio que muy pocos animales tienen, y se debe a la síntesis de tres opsinas diferentes que varían el máximo de absorción del retinal. La falta de alguna de estas opsinas provoca daltonismo o ceguera a determinados colores. Las longitudes de onda de cada color son:

• Azul: 445 nm.

• Verde: 535 nm.

• Rojo: 570 nm.

La vitamina A se puede llegar a acumular porque es un problema inherente a los lípidos, que son insolubles. De este modo puede pasar que una acumulación de vitamina A no pueda ser eliminada ni disuelta, y puede llegar a dañarse el nervio óptico y provocar su degeneración.

Triterpenos.

Son moléculas largas de treinta átomos de carbono, y constituyen la parte insaponificable de los aceites de pescado (aceite de hígado de bacalao) y vegetales. El escualeno pertenece a esta categoría y es muy importante como precursor del colesterol, la vitamina D y los esteroides.

Tetraterpenos.

Son tanto vegetales (carotenos) como animales (xantofilas). Forman moléculas muy largas (C40) derivadas del licopeno (lineal, insaturado), que es la unión doblemente simétrica cola con cola de dos diterpenos. La molécula que resulta tiene entonces dos cabezas, cíclicas o no, que pueden ser de tres tipos distintos y además pueden aparecer mezcladas en una misma molécula, formando las llamadas mezclas complejas. Las cabezas pueden ser del tipo  (abierto),  o  (cerrados), y según estén combinadas se obtienen las siguientes moléculas:

• Licopeno: - caroteno. Da color rojo al tomate.

• -caroteno: - caroteno. Da color naranja a la zanahoria y es el precursor de la vitamina A, que se obtiene partiendo la molécula en dos mitades.

• -caroteno: - caroteno. Color amarillento.

• -caroteno: - caroteno.

Dada la gran cantidad de enlaces conjugados, estas moléculas forman básicamente los complejos antena de captación de luz en los fotosistemas de las hojas.

Las xantofilas son derivados cíclicos hidroxilados de los carotenos en posición 3 del ciclo y se encuentran únicamente en animales y otros organismos no vegetales como pigmentos y también en centros de transferencia de electrones. Forman parte de la concha de los crustáceos y la luteína amarilla del cuerpo lúteo. Los crustáceos frescos tienen color verdoso porque la xantofila se encuentra acomplejada con proteínas, que al desnaturalizarse en la cocción por encima de los 100 ºC la liberan y aparece el color rojo típico del marisco cocido.

Quinonas de interés biológico.

Son sistemas redox constituidos por un sistema quinona/hidroquinona unido a una cadena isoprenoide que permita su anclaje en la membrana. Generalmente intercambian dos protones y dos electrones, y cada una tiene un potencial redox característico. Son muy activos en las cadenas de transporte de electrones respiratoria y fotosintética.

Ubiquinonas.

Como su nombre indica, son ubicuas y están en todas las células, formando parte de las cadenas de transporte respiratoria mitocondrial. Su fórmula oxidada es la siguiente: 2,3-dimetoxi-5-metil-6-poliisoprenilbenzoquinona, donde el “poli” puede ir desde cinco hasta nueve monómeros de isopreno.

Plastoquinona.

Ésta se encuentra en las cadenas electrónicas fotosintéticas de los cloroplastos. Su fórmula es 2,3-dimetil-6-nanoisoprenilbenzoquinona.

Tocoferoles.

Estas moléculas son las vitaminas E, que puede ser de varios tipos según cómo se sustituyan los radicales del anillo bencénico. Se encuentra siempre unida al fitol para anclarse en la membrana y su función es bastante desconocida, pero se sabe que su carencia está relacionada con procesos de esterilidad en machos y que es un excelente antioxidante que captura los radicales libres procedentes de las reacciones de degradación de lípidos de membrana, por lo que está implicado en el proceso de envejecimiento y es anticancerígeno. Como característica cabe destacar que sólo intercambia un electrón, sin protón ni nada, y además se incorpora en un sitio concreto del anillo bencénico. Los diferentes tipos naturales de tocoferoles son los siguientes:

• : R1 -CH3; R2 -CH3; R3 -CH3.

• : R1 -CH3; R2 -H; R3 -CH3.

• : R1 -H; R2 -CH3; R3 -CH3.

Las vitaminas E se encuentran en los vegetales como la lechuga, los cereales y los frutos secos.

Vitamina K.

Aunque es una vitamina porque nosotros no podemos sintetizarla, no necesitamos un aporte diario como en el caso de las otras, porque la fabrican unas bacterias simbiontes del intestino. Sí sería conveniente tomar complementos de vitamina K después de un tratamiento con antibióticos, porque éstos no son específicos y eliminan las bacterias indiscriminadamente, incluidas las simbiontes.

Esta vitamina interviene en las reacciones de coagulación, concretamente en la formación de los factores VII, IX y X como coenzima de reacciones redox que llevan a la síntesis de protrombina y trombina. Se encuentra de manera natural en los vegetales y puede presentar cuatro formas naturales según los sustituyentes de un carbono:

• K1: Fitol.

• K2: Cadena hidrocarbonada de 35 átomos de carbono.

• K3: -H.

• K4: -OH.

Sin embargo hay muchos más de síntesis artificial, que además suelan sustituir algún átomo de carbono por uno de nitrógeno. Los agentes anticoagulantes como el dicumarol y la dicumarina son antagonistas de la vitamina K y se utilizan como venenos y matarratas, de modo que las ratas mueren de hemorragias internas.

Esteroides.

Aunque realmente son todos derivados del escualeno, que es un triterpeno, su importancia hace necesario un epígrafe dedicado exclusivamente a estas moléculas. El primer intermediario se sintetiza únicamente en el hígado de animales superiores, donde el escualeno forma en unos cuantos pasos enzimáticamente sencillos, pero químicamente muy complicados, una molécula compuesta de cuatro anillos y un radical hidroxilo: el colesterol.

El primer paso consiste en la oxidación del escualeno mediante la escualeno monooxigenasa para formar un escualeno 2,3 epóxido. Éste adquiere una conformación espacial característica que acerca determinados átomos a otros y en unos pocos pasos permite cerrar los cuatro anillos típicos de los esteroides mediante un mecanismo de corrimiento electrónico, y formar una molécula cíclica con una insaturación en C12 (del anterior escualeno), que es el núcleo de CPPHF. Además se consigue reducir el epóxido a hidroxilo, formándose lanosterol. Esta molécula pierde tres metilos, quedando una molécula de 27C y que cambia la numeración de los átomos (el doble enlace del anillo pasa a estar en C8), llamada zimosterol, con un hidroxilo en C3 y una cola en C17, que son casi constantes para todos los derivados esteroídicos. Luego el zimosterol se deshidrogena, es decir, se oxida el enlace simple en C5 y la insaturación en C8 pasa a C7 para dar 7-deshidrodesmosterol, que puede entrar en dos rutas distintas, pero no en el mismo órgano, para formar desmosterol por reducción de la insaturación en C7, o bien 7-deshidrocolesterol mediante la reducción del doble enlace que permanecía de la cola del anterior escualeno en C24. Ambas vías convergen en la formación de colesterol, ya sea mediante la reducción del doble enlace en C24, en el primer caso, o bien mediante la reducción en C7 en el segundo. Es decir, para llegar a formar colesterol partiendo del 7-deshidrodesmosterol hay que hidrogenar las insaturaciones en C7 y C24 en dos pasos distintos pero intercambiables según en qué órganos.

Los esteroides se dividen en: esteroles, ácidos biliares, cardiotónicos y saponinas (ya vistos en el bloque de los azúcares) y hormonas esteroídicas.

Ciclopentanoperhidrofenantreno.

El CPPHF es el núcleo de todos los esteroides. Consta de cuatro anillos: tres hexacíclicos y uno pentacíclico, que están nombrados de la A a la D. Los anillos se disponen de tal modo que existen seis centros de asimetría en las uniones entre anillos:

• C5 y C10 en la unión A-B.

• C8 y C9 en la unión B-C.

• C13 y C14 en la unión C-D.

Casi todos los esteroides añaden al núcleo de CPPHF una cadena lateral variable en C17, un hidroxilo en C3 mediante el que sufren reacciones de esterificación, dos metilos en C10 y C13 y un doble enlace en C5 o en otro sitio, que dan reacciones de hidrogenación y halogenación. Además los anillos de seis átomos pueden tomar conformaciones en silla o bote, y disponerse unos respecto a otros en cis o en trans, con lo que se pueden llegar a formar más de quinientos conformómeros distintos del CPPHF, pero en la naturaleza tal cantidad de isómeros es inaceptable porque serían imposibles de manejar, por lo que sólo hay anillos en silla y las uniones son siempre en trans, excepto en la unión A-B, cuya configuración define dos series:

• A-B cis: Serie allo. Familia del coprostano. La molécula no es plana y los sustituyentes en C5 y C10 se encuentran en configuración , lo que significa que salen hacia arriba, como los anómeros  y  de los azúcares, y por tanto están en cis también uno respecto del otro.

• A-B trans: Serie normal mayoritaria. Familia del collestano. La molécula es casi plana, porque el ángulo entre los dos anillos ya no está tan marcado. El C5 está en configuración  y en trans respecto a C10. Es decir, el metilo en C10 no varía su orientación y siempre está en  (hacia arriba).

Esteroles.

Únicamente se definen porque tienen un anillo de CPPHF, y se podrían considerar los esteroides más básicos, por cuanto son los primeros en las líneas de síntesis de los demás derivados. Son moléculas de alto peso molecular, extremadamente hidrófobas y que forman cristales muy duros. Normalmente se transportan esterificados a ácidos grasos y se pueden dividir en zoo-, fito- y micosteroles según su origen.

Colesterol.

Descubierto por Chevreux en 1803 en la vesícula biliar, y primitivamente llamado colesterina, es utilizado por los animales, pero no por las plantas para controlar la fluidez de la membrana celular, al impedir la libre difusión a altas temperaturas y la cristalización de la bicapa a muy bajas temperaturas. Esto lo consigue porque incluye el núcleo cíclico en la bicapa, que obstaculiza el desplazamiento de las moléculas de lípido, pero que también les impide apilarse porque ocupa mucho espacio. En ese sentido podría considerarse un tampón de fluidez. El colesterol es el precursor de los ácidos biliares y de las hormonas esteroídicas.

La mala prensa que tiene el colesterol está en gran medida inmotivada y amplificada por parte de los medios de comunicación social. Realmente es una molécula esencial para la vida y se pueden llegar a contar gramos en todo el cuerpo, principalmente y de manera directa por lo mencionado antes, pero también como precursor importante de muchas otras moléculas. El problema del colesterol es el común a todos los lípidos: es muy insoluble. Por eso todos los lípidos se transportan en la sangre mediante proteínas especiales llamadas lipoproteínas. Además otra característica del metabolismo del colesterol y de los esteroides en general es que no se fabrican si no es realmente necesario porque cuesta mucha energía, sino que se reciclan, por lo que la misma molécula de colesterol está yendo y viniendo constantemente del hígado a los tejidos periféricos, y el exceso ingerido en la dieta no se elimina porque las rutas de degradación son pocas y lentas o no las hay en absoluto, por lo dicho antes, y entonces se almacena. Aunque todas las lipoproteínas transportan colesterol, las más específicas son la LDL (del inglés low density lipoprotein: lipoproteína de baja densidad), que lo distribuye a los tejidos periféricos, y la HDL (high density lipoprotein: lipoproteína de alta densidad), que recoge el colesterol para devolverlo al hígado y reciclarlo o eliminarlo. EL colesterol transportado en esta última es el llamado colesterol “bueno” por los médicos, aunque la molécula es exactamente igual a la del colesterol “malo”, transportado por las LDL.

Cuando hay un exceso de colesterol circulante, ya sea a través de la dieta o por una falta de lipoproteína, las moléculas sobrantes precipitan y cristalizan sobre la pared de los vasos, formando las llamadas placas de ateroma, que se calcifican y provocan la rigidificación y posterior fragilidad del vaso, con lo que puede llegar a obstruirse o romperse, provocando infartos u otros traumas vasculares graves de modo similar a lo que ocurriría si no se regulara el equilibrio de las prostaciclinas y los tromboxanos. Bajar el nivel de colesterol en sangre es muy complicado, por su particular mecanismo de reciclaje, como se ha visto antes, pero se ha demostrado que para subir el colesterol “bueno” y bajar el “malo” sirve el deporte, por un método que aún no se conoce, y el alcohol, curiosamente porque el metabolismo del alcohol produce acetil-coenzima A, que va directo a la síntesis de colesterol y la aumenta, pero sin embargo también sube las HDL.

Lanosterol.

Es el primer metabolito en la síntesis de colesterol. Sirve como método de impermeabilización y protección de proteínas como la queratina de la lana o la fibroína de la seda. Industrialmente se esterifica con ácido esteárico, palmítico u oleico y se vende la mezcla como lanolina, que es un suavizante hidratante porque se disuelve en los lípidos de la piel pero retiene el agua impidiéndole salir.

Vitaminas D.

Tienen varios orígenes. Derivan directamente del 7-deshidrocolesterol, que por efecto de la radiación ultravioleta se abre en el anillo B entre las posiciones C9 y C10, creándose un radical metileno (un metilo unido por un doble enlace a la cadena principal) en C10 proveniente del metilo que tenía el 7-deshidrocolesterol en esa posición. Esta nueva molécula se llama D3-colecalciferol, y es una de las formas de la vitamina D. Aunque es una vitamina, para nosotros es muy fácil sintetizarla, únicamente exponiendo la piel al sol, porque todos los esteroles tienen afinidad a disolverse en los lípidos de la dermis, por lo que se dice que tienen tropismo por la piel. Podemos tomar vitamina D de origen vegetal, pero no es necesario siempre que haya luz natural. En los países nórdicos, donde la piel no suele ver el sol durante mucho tiempo, sí que es necesario para evitar el raquitismo en los niños (malformación de los huesos) y la osteomalacia en los adultos (desmineralización grave de los huesos) porque tiene una función muy importante como reguladora de la osificación y de la calcemia. Por esto se dice que la vitamina D es antirraquítica.

Hay otras provitaminas D además del 7-deshidrocolesterol, y la mayoría son de origen vegetal o bacteriano. Hay que destacar unas que son componentes del aceite de cereales, como son el ergosterol, que añade un metilo en C24 y una insaturación en C22, y el -sitosterol, que añade un radical propilo en C24 y no tiene el doble enlace en C7. Todas las modificaciones partiendo de la base de la provitamina D en mamíferos que es el 7-deshidrocolesterol, pero siempre se rompe el núcleo del mismo modo y por el mismo sitio.

Aunque la vitamina D sintetizada por acción de la luz solar sobre la piel tiene de por sí actividad biológica no se utiliza directamente en el metabolismo, sino que se hidroxila en el hígado para formar 25-hidroxicolecalciferol, que llega al riñón donde se almacena en forma inactiva de 24,25-dihidroxicolecalciferol, para posteriormente fabricar rápidamente 1,25-dihidroxicolecalciferol en el momento que sea necesario. Ésta es la forma fisiológicamente activa de la vitamina D, que tiene funciones tan importantes y tan específicas, y está sometida a un control tan riguroso y fino como las hormonas, por lo que en algunos libros se llama hormona (u hormonas) D. Estas vitaminas activas se integran en el control hormonal de la calcemia y la fosforemia junto con la calcitonina y la hormona paratiroidea (PTH). El calcio es un metabolito esencial que se encuentra en el agua, los huevos y los lácteos. Se almacena en el hueso y se utiliza como segundo mensajero en muchas de las reacciones celulares, por lo que se hace necesario un control exacto de lo que entra y lo que sale, que se calcula en una media de 20 mmol/día y no debe presentar saldo positivo ni negativo.

Cuando las glándulas paratiroides detectan una caída en la concentración de calcio en la sangre, que está siempre fija en 2,5 mM, inhiben la liberación de calcitonina y liberan la PTH, que al llegar al riñón hace que éste fabrique vitaminas D activadas del modo que se ha visto antes. La PTH por sí sola promueve la desmineralización del hueso para liberar calcio, y junto con la vitamina D mejora la reabsorción de calcio en el riñón y favorece la excreción de fosfato. Además la vitamina D mejora la absorción del calcio en el intestino. Por otro lado, si se detecta en las glándulas paratiroides una subida en la concentración de calcio, se libera calcitonina que inhibe la reabsorción renal y favorece la calcificación, que junto con la falta de producción de PTH, y por tanto de vitamina D activa, la absorción intestinal se reduce a niveles basales, con lo que se retira calcio del torrente sanguíneo y el nivel vuelve a ser el normal. Hay que decir que el mecanismo de señales hormonales, que ya se ha visto que es aplicable a la vitamina D activa, no incluye segundos mensajeros y receptores de membrana como sería el caso de las hormonas proteicas (recordar el inositol y las fosfolipasas como receptores), sino que la vitamina D activa, así como las hormonas esteroídicas, son capaces de atravesar las membranas celulares, unirse a su receptor móvil soluble del citoplasma, y llegar al núcleo y ejercer allí su función directamente al nivel de la transcripción como si fuera un factor más.

Una función adicional de la vitamina D activa es que aumenta la actividad de la enzima fitasa, que se encarga de liberar el calcio quelado por el IP liberado en un proceso anterior de bajada de la calcemia. Hay que recordar que el IP se liberaba por la acción de una fosfolipasa C unida a un receptor, que en este caso debe ser de calcitonina, y entre sus muchas misiones está la de reducir los niveles de calcio, precisamente atrapándolo entre sus hidroxilos.

El problema que presenta la vitamina D, como el resto de vitaminas liposolubles, es que se acumula como si fuera colesterol, pero dando placas incluso más duras y peligrosas, porque suelen acumularse en el riñón, que es su sitio de almacenaje.

Ácidos biliares.

Son derivados directos del colesterol, de síntesis hepática y exclusivos de mamíferos. Son los mejores emulsionantes de grasas porque son tensioactivos, y se utilizan para solubilizar las que se ingieren en la dieta. Se liberan de la vesícula biliar, donde se acumulan después de su síntesis en el hígado, y llegan al tracto intestinal a la salida del estómago para que las grasas lleguen emulsionadas y manejables al intestino, listas para su absorción. El hígado no sólo responde a la cantidad, sino también a la calidad de los lípidos que pasan al intestino, liberando la dosis correcta en cada ocasión. Después de su absorción en el intestino, los ácidos biliares entran en el sistema porta hepático para su reciclaje. No se desperdicia una sola molécula, y la circulación que se produce se llama enterohepática. Además de esta función puramente química, tiene una importante función fisiológica, que es activar las lipasas secretadas en el intestino por el páncreas, que responde a la presencia de los ácidos biliares segregándolas.

Los ácidos biliares son lo únicos representantes de la familia del coprostano, con la configuración A-B cis y ninguno tiene insaturaciones en el núcleo de CPPHF. Partiendo del colesterol (familia del collestano) se forma 7-hidroxicolesterol, que pierde posteriormente la insaturación en C5 y pasa a coprostán-3,7-diol, ya de la familia del coprostano, obviamente. Éste se hidroxila y produce coprostán-3,7,12-triol, que junto con el anterior se oxida totalmente a carboxilo en la posición C24 para dar ácido cólico y quenodesoxicólico, respectivamente, y que además pueden perder el hidroxilo en C7 y formar ácido desoxicólico y litocólico, respectivamente. Estos cuatro son los ácidos biliares, y el mayoritario es al ácido cólico, pero estas moléculas no se encuentran en forma ácida, sino formando sales biliares, mediante la unión a dos aminas distintas:

• Al aminoácido glicina, formando ácidos glicocólicos (el otro nombre de la glicina es glicocola).

• A la taurina (sulfatidiletanamina), que no es un aminoácido proteinogenético, dando ácidos taurocólicos.

Esta amidación para formar las sales biliares no tiene otro objeto que aumentar la ya de por sí elevada anfipaticidad de los ácidos biliares para mejorar el efecto detergente, mediante la posibilidad de crear amonios además de los carboxilos.

Ya se ha explicado el sistema de reciclaje que tiene el hígado para no tener que fabricar esteroides, que cuestan mucho energéticamente hablando. Sin embargo, también se ha explicado el peligro que un exceso de colesterol supone por la alta probabilidad que tiene de formar placas en los vasos sanguíneos, cuando está en exceso respecto a su transportador natural. Pues ese ciclo de reciclaje que hace prácticamente imposible bajar los niveles de colesterol en la sangre se puede romper por los ácidos biliares, si se rompe la circulación enterohepática. Esto se logra incluyendo una gran proporción de fibra en la dieta, que tiene la capacidad de adsorber y arrastrar a lo largo del tracto intestinal numerosas sustancias (evita la acumulación y evita en gran medida el cáncer de colon porque no se generan toxinas en las heces), entre las que se encuentran las grasas, con lo que los ácidos biliares también se verán arrastrados y no se podrán reutilizar. Por esto el hígado utilizará las reservas de colesterol para fabricar más ácidos biliares, con lo que se irá eliminando paulatinamente de la circulación y se logrará rebajar a niveles aceptables los niveles de LDL, que es lo que se busca. Mucho más a largo plazo, pero esto me lo imagino yo, se podría incluso adelgazar al tener que fabricar el colesterol que se va acabando, porque el colesterol deriva directamente del acetil-coenzima A, que se produce en la degradación d ácidos grasos.

Hormonas esteroídicas.

Clasificación.

Son derivados directos del colesterol, y forman un grupo amplio y muy importante, en el que se incluyen los corticoesteroides y las hormonas sexuales. Se sintetizan en sitios muy distintos y tienen funcione muy concretas, como buenas hormonas, pero los precursores suelen ser otras hormonas esteroídicas fabricadas en otro órgano y con funciones radicalmente distintas. Por eso el metabolismo de cada una de estas hormonas interfiere o es la base para el de otra que no tiene nada que ver en su función, y por eso además se parecen tanto unas a otras y es asombrosa la especificidad que deben tener los receptores de cada una para no equivocarse, aunque a veces ocurre y se provocan las dichas interferencias.

Estas hormonas se pueden clasificar en dos familias:

• Corticoesteroides: Sintetizados en la corteza de las cápsulas suprarrenales y que tienen funciones de regulación de la concentración de azúcares y minerales en la sangre. Hay dos tipos de corticoesteroides:

• Glucocorticoides: Regulan los niveles de glucosa en la sangre junto a la insulina y el glucagón. Ejemplos de esta clase son el cortisol y la cortisona.

• Mineralocorticoides: Regulan la concentración de determinados iones en la sangre. Dos ejemplos son la aldosterona y la corticosterona.

• Hormonas sexuales: Se sintetizan en las gónadas, la placenta y el cuerpo lúteo del ovario. Regulan la aparición de los caracteres sexuales secundarios y el ciclo menstrual en los mamíferos.

• Andrógenos: Se sintetizan en los testículos. Son la testosterona y la androsterona.

• Hormonas femeninas: Se sintetizan en diversos órganos. Aquí hay que distinguir dos clases:

• Progestágenos: Que son la progesterona y el pregnandiol.

• Estrógenos: Entre los que se incluyen el estradiol, la estrona y el estriol.

El modo de acción de las hormonas esteroídicas es el ya comentado para la vitamina D activa. No todos los tipos celulares tienen todos los receptores posibles, sino que se especializan en unos cuantos. Además una característica de la mayoría de las hormonas, esteroídicas o no, es que funcionan cíclicamente como relojes biológicos. Los patrones pueden ser desde horarios a mensuales o anuales, cada uno siguiendo un ritmo circadiano propio pero interrelacionado con todos los demás. Todos los efectos de cada hormona se regulan también por estos ciclos, con lo que las emociones, sensaciones, etc., también siguen ciclos.

Síntesis.

Una característica común a todas las hormonas de este tipo es que tienen una cadena muy corta en C17, llegando a ser hasta sólo un simple hidroxilo. El punto de partida es el colesterol, el que en una serie de pasos acorta la cadena unida en C17 hasta quedar sólo con un radical 1-oxoetilo (un etanal unido al núcleo de CPPHF mediante la función carbonílica en C1) para dar pregnenolona. Ésta oxida el hidroxilo en C3 para dar una función cetona (oxo) y el doble enlace se pasa a la posición C4, en lugar de C5 y se forma progesterona, que es el primer progestágeno y base de todas las demás hormonas esteroídicas, como el pregnandiol, que deriva directamente por reducción de los grupos cetónicos en C3 y C18 y del doble enlace en C4.

Partiendo de la progesterona, el ciclo puede hidroxilarse en posición C17 y formar 17--hidroxiprogesterona (la  indica que el hidroxilo se añade por debajo del plano de la molécula, como ocurría con el sustituyente en C5 en la familia del collestano), y ambas pueden, en el orden en que se han descrito, hidroxilarse en C21 (el último carbono del radical en C17) para formar cortexona y 17--hidroxicortexona, y a su vez hidroxilarse nuevamente en C11 para formar corticosterona y cortisol, respectivamente. Éste último puede oxidar el hidroxilo recién añadido a cetona y formar cortisona, mientras que la anterior oxida el metilo en C18 (entre los anillos C y D) a metanal para formar aldosterona. Estas seis últimas son derivadas directas de la progesterona, pero son corticoesteroides y no progestágenos, como su predecesor. Hay muchos más corticoesteroides, unos cuarenta, y todos ellos se parecen unos a otros como dos gotas de agua, pero tienen funciones fisiológicas específicas.

Retomando la 17--hidroxiprogesterona, se puede eliminar el radical 1-oxoetilo en C17 como etanal (acetaldehído) y oxidar el hidroxilo que queda a cetona para formar androstendiona. De ésta se obtiene la androsterona mediante la reducción de la cetona en C3 a hidroxilo y del doble enlace en C4, y luego la testosterona mediante la reducción de la cetona en C17. Éstas eran los andrógenos (hormonas sexuales masculinas), de las que se derivan todos los estrógenos (hormonas sexuales femeninas). El primero de ellos, la estrona, se consigue tomando la testosterona y oxidando el hidroxilo en C3 a cetona, reduciendo la cetona en C17 a hidroxilo y haciendo del anillo A una estructura bencénica. Luego la estrona reduce nuevamente la cetona en C17 a hidroxilo para dar estradiol, que se vuelve a hidroxilar en C16 para dar estriol.

Todos los animales de la misma especie tienen de todas las hormonas esteroídicas, incluyendo las sexuales, por lo que los caracteres sexuales, tanto primarios como secundarios, así como las pautas de comportamiento propias de cada sexo vienen determinadas por la proporción, más que por la ausencia o presencia de determinadas hormonas. En cualquier órgano implicado en el metabolismo de este tipo de hormonas se produce siempre una mínima o sustancial cantidad de hormonas parecidas pero de una clase distinta, ya sea porque los sistemas enzimáticos se equivocan (ocurre, aunque poco) o porque son un metabolito intermediario necesario para la obtención de la hormona necesaria en ese momento.

Corticoesteroides.

Son hormonas sintetizadas en la corteza de las glándulas suprarrenales, también llamadas adrenales. Se encargan de mantener y corregir los niveles séricos de glucosa y diversos iones en la sangre. Se aprecia cierto paralelismo entre estas hormonas y la vitamina D activa, que se integra en la regulación de la calcemia. Además tienen muchos efectos colaterales en la regulación del metabolismo proteico.

Glucocorticoides.

Regulan el metabolismo glucídico manteniendo el nivel de glucosa en la sangre junto a las hormonas pancreáticas insulina y glucagón, que tiene que ser en torno a los 100 mg/ml ±10. Estas hormonas actúan en momentos en los que no hay ingestión de alimentos, al contrario que las anteriores, favoreciendo la gluconeogénesis a partir de intermediarios en el catabolismo de aminoácidos. Por tanto la estimulación continuada con glucocorticoides disminuye la cantidad de proteínas porque pasan a través de ciclos anfibólicos como el de Krebs a formar parte de la glucosa circulante.

Estas hormonas también se utilizan para mantener una situación de tensión y necesidad de energía rápida después de una primera descarga de adrenalina. Esta hormona, también sintetizada por las cápsulas suprarrenales, moviliza las reservas de glucógeno para que los músculos puedan utilizar una gran cantidad de glucosa en la primera fase de una huida. Posteriormente los glucocorticoides mantienen esa situación durante más tiempo, pero por un mecanismo completamente distinto que es el que se ha explicado antes, y además también mantienen la vasoconstricción y la alta frecuencia cardíaca para que la sangre fluya más rápidamente.

Los glucocorticoides son unos excelentes antiinflamatorios porque inhiben la enzima prostaglandina sintetasa (la que formaba el epóxido de escualeno), y además son inmunodepresores porque inhiben la síntesis de anticuerpos. Estas dos cualidades se utilizan desde hace mucho para tratar clínicamente las inflamaciones y evitar el rechazo en los transplantes, pero son difíciles de controlar. Además son antihistamínicos (inhiben la liberación de histamina por parte de los mastocitos porque estabilizan la membrana de los gránulos de secreción) y regeneradores de la piel, con la particularidad de que aparece vello donde no debe.

Mineralocorticoides.

Regulan las concentraciones de los iones que no son calcio, principalmente de sodio y potasio, mediante su nivel de reabsorción en los túbulos renales. El mecanismo es bastante parecido al de la vitamina D activa, y como ésta responden a una hormona trópica (que produce la formación de nuevas hormonas), la ACTH (hormona adrenocorticotrópica: que estimula la corteza adrenal). Esta hormona está sintetizada en el lóbulo anterior de la hipófisis, es decir, está bajo control directo del sistema nervioso central (SNC), porque una regulación tan importante es peligroso dedicarla a un órgano secundario que no sea el cerebro. La falta de regulación provoca un tipo de diabetes que es mortal en muy poco tiempo.

Hormonas sexuales.

Mantienen los caracteres primarios y son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.

Andrógenos.

Son las hormonas sexuales masculinas y se sintetizan en los testículos derivadas del androstano. Además de los efectos propios de las hormonas sexuales, intervienen en el metabolismo de proteínas de modo contrario a los glucocorticoides, es decir, aumentan el anabolismo proteico, por lo que se dice que son anabolizantes. Este efecto se consigue al inhibir el catabolismo de aminoácidos y promover la retención de nitrógeno, y el efecto natural es que los machos son más fuertes y tienen más músculo que las hembras porque la proporción en la que están frente a los estrógenos es mayor en ellos. Además los andrógenos tienen una síntesis constante a lo largo de la vida, lo que es raro en una hormona y es la causa de que los hombres no tengan ciclos como las mujeres.

Los efectos secundarios de los andrógenos se utilizan fraudulentamente en el deporte de elite, precisamente porque forman masa muscular, pudiendo en las mujeres darse el fenómeno de la masculinización, en el que se pierde el ciclo y puede llegar a haber un cambio en el comportamiento sexual. El problema es que es muy difícil diferenciar los andrógenos exógenos de los endógenos, porque además puede aumentar la cantidad de andrógenos naturalmente al aumentar la masa muscular (para aumentarla, diría yo), con lo que la masculinización puede ser natural y estar provocada sólo por el entrenamiento.

Otro uso fraudulento de estas hormonas es el engorde artificial de ganado, que está prohibido en la Unión Europea, pero no en los Estados Unidos. La peligrosidad de esta práctica radica en que las hormonas sexuales, como todos los esteroides, están hechas para durar y reciclarse porque son estructuras muy caras de fabricar. Por esto no hay mecanismos eficaces de degradación, y las hormonas que se ingieren con la carne pasan al torrente sanguíneo y a los órganos e interfieren con el metabolismo y las funciones normales, pudiendo llegar a provocar los efectos secundarios como la inmunosupresión que se dan al utilizar masivamente alguna de estas hormonas.

Estrógenos y progestágenos.

Son las hormonas femeninas; las primeras son las responsables de la aparición de los caracteres sexuales, y las segundas son las responsables del mantenimiento del embarazo. Conjuntamente regulan el ciclo menstrual, que generalmente dura veintiocho días y prepara la pared del útero para una posible fecundación. Las hormonas principales son la progesterona y el estradiol, que están controladas por las hormonas trópicas LH (luteinizante: que promueve la formación del cuerpo lúteo), LTH (luteotrópica: que estimula el cuerpo lúteo) y FSH (foliculoestimulante), todas producidas en la hipófisis anterior.

Estas hormonas siguen unos patrones de liberación que tienen un pico de concentración justamente en el día decimocuarto del ciclo, que es el mismo día que se produce la ovulación al estimular la FSH el folículo maduro. También ese mismo día aumenta enormemente la concentración de estradiol producido por el folículo, que ha ido subiendo poco a poco en los anteriores días. Lo que queda del folículo se transforma en cuerpo lúteo por acción de la LH, y empieza a sintetizar enormes cantidades de progesterona, estimulado por la LTH. Esta síntesis de progesterona, y en menor medida de estradiol, ejercen un efecto de retroalimentación negativa sobre la hipófisis de modo que deje de sintetizar las hormonas trópicas y se pare el ciclo. Si en ese momento se produjera la fecundación, la situación se radicalizaría por la liberación de una inmensa cantidad de estrógenos y progestágenos de modo que pueda llevarse a cabo el embarazo, pero si no hay fecundación, la concentración de progesterona descendería y entonces se permitiría la continuación del ciclo. La regulación de cada hormona condiciona y está condicionada por la de las demás, con lo que el sistema está muy finamente regulado.

Este efecto de inhibición del ciclo en los embarazos mediado por la progesterona se utiliza médicamente como método anticonceptivo oral, de modo que se mantengan artificialmente unos altos niveles de progesterona para no producir la ovulación y producir una situación de pseudo embarazo. Actualmente se utilizan derivados esteroídicos, generalmente de origen vegetal (cacto) que son análogos de la progesterona. Unos ejemplos son la nor-progesterona, en la que se elimina el metilo en C10, y el evonid, que es como la anterior pero sustituyendo el radical en C17 por un etinilo (un etino unido al C17).