Calisto, tras un desafortunado encuentro con su amada Melibea, pide ayuda a su criado Sempronio, quien recurrió a la Celestina, una alcahueta dispuesta establecer amor entre ambos a cambio de dinero. Calisto dejó su vida en manos de la Celestina, que en la primera visita a Melibea consiguió que esta le diera un cordón y prometiera una oración para él. Mientras tanto, otro sirviente de Calisto llamado Pármeno intenta convencer a su amo de que la Celestina y Sempronio solo quieren conseguir dinero, y no ayudarle. Cuando la vieja se enteró de las intenciones de este otro criado, habló con él y le convenció para que formara parte del engaño a cambio del amor de Areusa. Esa noche Pármeno la pasó junto con Areusa y Sempronio con su amada Elicia, criada de Celestina.
La alcahueta, después de darle la buena nueva a Calisto, vuelve a casa de Melibea a por la oración prometida y, después de averiguar que ella está locamente enamorada de Calisto, concretó una cita para ambos en el huerto de Melibea. La Celestina se lo comunica a su señor, quien se lo agradece con una cadena de oro. Esa noche, Pármeno y Sempronio acompañan a su amo a la cita y tras concluir ésta, van a casa de Celestina a por su parte de la cadena. La vieja se niega a compartirla y los jóvenes deciden asesinarla. La justicia los capturó y quedaron degollados en la plaza.
Areusa y Elicia, apenadas por la muerte de sus amados, deciden vengarse con la muerte de Calisto. Tras enterarse de la hora y lugar de encuentro de los enamorados, le encomiendan el trabajo a Centurio, quien se lo dice a Traso el Cojo.
Estando una noche Calisto en la habitación de Melibea, se alarma debido a un alboroto formado en la calle por Traso el Cojo y sus compañeros. Al bajar por la escala que utilizaba para llegar hasta la habitación, se resbala y cae muriendo en el acto.
Después de esta muerte Melibea está convencida de no tener motivo para vivir, y se culpa de los otros fallecimientos. Sube a la torre donde le cuenta a su padre toda la aventura con Calisto y le pide que sea enterrada junto a él. Tras esto se tira al vacío.