H04A1. INHIBIDORES DE LA RESORCIÓN ÓSEA

L

a calcitonina y los bisfosfonatos son medicamentos muy diferentes bajo el punto de vista químico y farmacológico, pero tienen en común inhibir (por mecanismos distintos) la acción de los osteoclastos, disminuyendo así la resorción ósea. Por consiguiente las aplicaciones terapéuticas son parecidas y en muchos casos la eficacia es equivalente. Hay tres aplicaciones terapéuticas fundamentales de los inhibidores de la resorción ósea: osteoporosis, enfermedad de Paget e hipercalcemia.

H04A1A. Calcitonina

Cualquiera que sea la especie animal de procedencia, es un polipéptido de 32 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos difiere de una especie a otra. Todas las calcitoninas se obtienen actualmente por síntesis.

Se encuentran comercializadas tres calcitoninas diferentes: humana, de salmón y un derivado de calcitonina de anguila llamada elcatonina, mucho menos difundida y experimentada pero que en principio puede considerarse equivalente a la de salmón.

Las calcitoninas humanas y de salmón se diferencian en 16 aminoácidos, pero la acción farmacológica es idéntica. La calcitonina de salmón es más potente que la humana y tiene mayor duración de acción. Sin embargo el uso repetido puede inducir la producción de anticuerpos, que en algunos casos llegan a inactivar el medicamento. La calcitonina humana no tiene este problema y puede a veces ser efectivas en casos donde la de salmón no lo es debido a los anticuerpos.

La introducción de presentaciones para vía intranasal (no disponibles para calcitonina humana) han reducido considerablemente el inconveniente tradicional de estos medicamentos: la vía exclusivamente inyectable. También minimiza ciertos efectos secundarios, como las náuseas.

H04A1B. Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son análogos estructurales a los pirofosfatos que forman la estructura mineral del hueso. Se absorben (y quedan depositados) sobre los cristales de hidroxiapatito, impidiendo su resorción al inhibir la acción de los osteoclastos.

Sin embargo no es un grupo homogéneo de fármacos, porque no se conoce bien el mecanismo de inhibición de los osteoclastos y parece que hay diferencias en el mecanismo de acción de los distintos medicamentos. La acción "in vitro" se correlaciona mal con los resultados terapéuticos.

Por lo tanto, podemos considerarlos como un grupo de sustancias químicamente semejantes, pero que difieren bastante en posología, en resultados prácticos y en los efectos secundarios sobre el hueso, y donde la experiencia clínica no es fácilmente extrapolable de un compuesto a otro.

En España hay seis disponibles: el clodronato disódico, orientado al tratamiento de la hipercalcemia y calificado como especialidad de diagnóstico hospitalario (uso hospitalario el inyectable); el etidronato disódico como especialidad de prescripción normal que puede usarse en todos los usos de los bisfosfonatos salvo la hipercalcemia, porque no existe preparación por vía inyectable y el alendronato sódico, también comercializado sólo por vía oral, y exclusivamente para el tratamiento de la osteoporosis, de momento; el pamidronato, autorizado en hipercalcemia, metástasis óseas y enfermedad de Paget, el tiludronato, acido indicado exclusivamente en la Enfermedad de Paget y el ibandonato, ácido aprobado en hipercalcemia inducida por un tumor. Aunque no hay justificación farmacológica ni clínica para esta diferencia, lo cierto es que simplifica la selección de medicamentos sin distorsionar excesivamente la lógica. El etidronato disódico no es el mejor de los bisfosfonatos, pero es indudablemente el más experimentado. El clodronato es 10 veces más potente pero la difusión internacional y la experiencia de uso es considerablemente menor.

El alendronato es 1.000 veces más potente que el etidronato, bastante menos propenso a producir osteomalacia y es objeto de un extenso programa de investigación. Posiblemente termine siendo el medicamento de elección en este grupo.

TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA

Los tratamientos se indican sin perjuicio de intentar identificar y corregir, si es posible, la causa de la hipercalcemia.

tabla I. TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PAGET

Los medicamentos de este grupo constituyen el tratamiento básico de la enfermedad, aparte de usar antiinflamatorios (grupo M01A) para el alivio del dolor.

La eficacia terapéutica de la calcitonina y el etidronato disódico es muy parecida (remisión de la sintomatología en un 90% de los pacientes, con disminución de los parámetros bioquímicos del orden del 50%).

Hasta la introducción de las formas intranasales, la calcitonina ha tenido el inconveniente de la administración exclusivamente inyectable. Otros posibles problemas son la pérdida de eficacia en tratamientos largos por inducir la producción de anticuerpos (15-20% de incidencia) y que la enfermedad reaparece con bastante rapidez al suspender el tratamiento.

Los bisfosfonatos son más cómodos por la administración oral y la duración de la remisión es mayor. El inconveniente (al menos con el etidronato disódico, el más usado) es que interfieren en la remineralización, produciendo osteomalacia. Por ello el tratamiento ha de ser limitado en dosis y tiempo. El etidronato disódico se administra a dosis de 5 mg/kg/día durante no más de seis meses. Si se sube a 10 mg/kg/día no debe administrarse más de tres meses. No deben darse dosis superiores a 20 mg/kg/día.

El alendronato no está aún autorizado en España para la enfermedad de Paget, pero a dosis de 40 mg/día durante seis meses produce resultados superiores al etidronato o a la calcitonina: la reducción de las anormalidades bioquímicas es del orden del 75-80% sin evidencia de osteomalacia. Sin embargo de momento los tratamientos se limitan a seis meses; el efecto sobre la remineralización a plazos más largos está por determinar.

Lo usual con los bisfosfonatos es administrar durante seis meses y dejar de tratar otros seis (o más, si no reaparece la sintomatología). Si los síntomas reaparecen antes de los seis meses, usar calcitonina en el intervalo.

tratamiento de la osteoporosis

El tratamiento de la osteoporosis dista de ser satisfactorio. Hay dos circunstancias que contribuyen a ello:

• Los tratamientos orientados a retrasar la resorción ósea son mucho más efectivos que los destinados a promover la remineralización. Esto significa que los tratamientos deben ser preventivos, empezando antes que la destrucción de la estructura ósea sea irreversible.

• La dificultad de identificar factores de riesgo. Datos epidemiológicos indican que el riesgo relativo de fractura aumenta en 2-3 veces por cada desviación estándar que disminuya la densidad ósea respecto a la media. Pero los equipos precisos de medición no están muy extendidos (la técnica mejor es la absorciometría de rayos X de energía dual). No se hacen medidas sistemáticas de la población ni está claro que estén justificadas. La osteoporosis se ha diagnosticado tradicionalmente con la primera fractura.

La combinación de los factores citados tiene dos consecuencias desfavorables. La primera es que conduce a tratamientos preventivos sin que sea fácil identificar con precisión los grupos de riesgo. La terapia estrogénica, el tratamiento más experimentado y posiblemente el más eficaz, puede servir para ilustrar la situación: para conseguir la máxima efectividad hay que comenzar lo antes posible tras la menopausia, antes de que se produzca pérdida excesiva de masa mineral (acelerada en los primeros años de la postmenopausia). Esto significa comenzar un tratamiento a los 50-60 años de edad para prevenir un cuadro que suele evidenciarse a los 70-80 años, sin que pueda suspenderse porque los beneficios en términos de conservación de masa ósea se pierden rápidamente al cesar la administración. Puede verse tanto el interés de la identificación precisa de los posibles pacientes, y también la importancia de la relación beneficio/riesgo del tratamiento elegido.

El escaso conocimiento del aspecto beneficio/riesgo de los tratamientos es la segunda consecuencia desfavorable de la situación. El desconocimiento se debe fundamentalmente a que, salvo a grandes rasgos, es difícil de correlacionar la densidad mineral con el riesgo de fracturas. Esto significa que para definir un tratamiento como eficaz no basta con demostrar diferencias significativas en la densidad ósea (relativamente sencillo con los métodos actuales), sino diferencias en la incidencia de fracturas, lo cual requiere ensayos muy largos con gran cantidad de pacientes.

Por esta razón, la evidencia real de eficacia terapéutica de tratamientos tan usuales como los estrógenos o la calcitonina no han podido obtenerse hasta fechas muy recientes, y la evidencia de naturaleza epidemiológica es mucho más abundante que la basada en ensayos clínicos controlados. Relacionado con esto nos encontramos que la mayoría de los ensayos se realizan en el período inmediatamente posterior a la menopausia, y no en el grupo de edad donde suelen producirse la mayoría de las fracturas (más de 70 años). Tampoco hay en estos momentos estudios comparativos de eficacia entre distintos medicamentos.

Por contra, se está progresando en el diagnóstico pre-factura de la osteoporosis. Ha tenido gran influencia la clasificación de la OMS basada en la densidad ósea, que define la osteoporosis como la densidad ósea inferior en 2,5 desviaciones estándard a la de un adulto joven.

La medida de marcadores bioquímicos está en la infancia pero puede ser una vía futura de identificar mejor los grupos de riesgo.

En cualquier caso, actualmente se identifican como factores de riesgo para la osteoporosis en mujeres posmenospausicas los siguientes:

• Genéticos.

• Ambientales: Tabaquismo, abuso de alcohol, inactividad física, bajo consumo de calcio en la dieta, escasa exposición al sol.

• Estado menstrual: Menopausia precoz (antes de los 45 años), amenorreas previas (anorexia nerviosa, hiperprolactinemia, etc).

• Medicamentos: Glucocorticoides (7,5 mg/día de prednisona durante más de 6 meses), antiepilépticos (fenitoína, etc), terapias de restauración hormonal excesivas (tiroxina, hidrocortisona, etc), anticoagulantes (warfarina, heparina, etc).

• Enfermedades endocrinas: Hiperparatiroidismo primario, tirotoxicosis, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison.

• Enfermedades hematológicas: Mieloma múltiple, mastocitosis sistémica, linfomas, leucemias, anemia perniciosa.

• Enfermedades reumáticas: Artritis reumatoride, espondilitis anquilosante.

• Enfermedades gastrointestinales: Síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, gastrectomía, etc), enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis biliar primaria, etc).

Teniendo en cuenta todos estos condicionantes, se pueden describir los principales tratamientos de la osteoporosis.

Estrógenos (Ver grupo G03C): Retrasan la desmineralización. El mecanismo no se conoce bien, pero se cree que es una reacción directa sobre el hueso porque se han descubierto receptores de estrógenos en los osteoblastos.

La terapia de reemplazamiento estrogénico es el más experimentado de los tratamientos de las osteoporosis, y el que tiene mayores pruebas de eficacia. Produce una diferencia significativa de la densidad ósea en favor de los pacientes tratados y la evidencia indica que ello se traduce en una disminución del 35-60% en la incidencia de fracturas en tratamientos de más de cinco años de duración. Los mejores resultados se obtienen en la prevención de las fracturas espinales, en tanto que las fracturas de las localizaciones óseas extraespinales son algo menos protegidas por el tratamiento estrogénico.

Se usan las pautas posológicas detalladas en la Tabla II. Se recomienda comenzar lo antes posible en la postmenopausia porque la pérdida de masa ósea es acelerada en los primeros años, pero hay evidencia reciente que muestra acción protectora de los estrógenos en casos de osteoporosis ya establecida y con fractura previa. De todas formas la introducción de alternativas eficaces ha conducido a replantear la vieja cuestión del riesgo de cáncer de mama con los tratamientos prolongados. Hay una tendencia a limitar la duración de la terapia de sustitución estrogénica a 10-12 años, y usar después otros medicamentos, caso necesario.

Los estrógenos por vía transdémica (un parche de 50 o de 100 mcg al día) tienen el mismo efecto que por vía oral en la osteoporosis. Las ventajas e inconvenientes figuran en el cuadro I, pero hay que resaltar que no hay que contar con el efecto protector cardiovascular, que es un beneficio añadido de la terapia vía oral.

Uno de los problemas potencialmente importantes del uso prolongado de estrógenos es su capacidad de estimular la proliferación del endometrio, incrementando el riesgo de cáncer de endometrio. Dado que los progestágenos son capaces de limitar esta condición, se recomienda su asociación en las mujeres con útero intacto.

cuadro ii. tratamientos sustitutivos combinados de estrogenos

Moduladores de receptores estrogénicos (Ver grupo G03J1A): Retrasan la desmineralización. Son fármacos que interaccionan con el receptor estrogénico, desarrollando efectos agonistas o antagonistas, dependiendo del tejido y del contexto fisiológico. Producen efectos estrogénicos típicos sobre el hueso, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, producen efectos antiestrogénicos, aunque esto se traduce en un efecto uterotrófico de escasa entidad.

El primero de este tipo de fármacos en ser comercializado ha sido raloxifeno. Estudios realizados a 24 meses muestran incrementos del 1,2-2% en la densidad ósea total corporal, con elevaciones del 1,3 al 2,4% en las localizaciones de espina lumbar y de cadera. También produce modificaciones en los marcadores biológicos del ciclo óseo similares a los obtenidos con estrógenos. Produce efectos favorables sobre los lípidos plasmáticos, aunque menos marcados que los conseguidos con estrógenos, especialmente en lo que se refiere a HDL. No induce activación del endometrio ni parece estar relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de mama.

Calcitonina: Retrasa la desmineralización. Es una hormona que interviene en la regulación natural del metabolismo óseo del calcio y su acción principal es la inhibición de los osteoclastos.

La eficacia de la calcitonina en la conservación de la masa ósea es parecida a la de los estrógenos y los efectos indeseables a largo plazo son menores. El hecho de que alivia el dolor de origen óseo es una ventaja adicional para algunos pacientes.

Un obstáculo muy importante para ser utilizada eficazmente era la necesidad de administrar por vía inyectable en régimen continuado. Por esta razón, y por consideraciones económicas, la experiencia en la prevención de osteoporosis es bastante limitada, pese al extenso uso que se hace del medicamento en este país. Hasta 1992 no ha existido ninguna prueba clínica que confirmase que la acción sobre la densidad ósea se traduce en disminución del riesgo de fracturas. Los nuevos estudios han sido posibles por la introducción de formulaciones para la administración intranasal, que facilitan en gran medida la administración continuada. Sin embargo, hay datos que cuestionan la eficacia de la calcitonina intranasal en la prevención de la pérdida ósea en mujeres con menopausia reciente.

Las dosis son de 100 UI de calcitonina de salmón (o 0,5 mg de calcitonina humana) diaria o alterna, por vía IM o SC. La vía intranasal es claramente preferible pero, por problemas de disponibilidad, se requieren dosis de 200 UI al día. Se suele administrar un suplemento de calcio para evitar hiperparatiroidismo secundario.

Calcio (Ver grupo A12A1A): Retrasa la desmineralización, probablemente porque el aumento de la calcemia inhibe la secreción de hormona paratiroidea.

La opinión sobre la utilidad de los suplementos de calcio está cambiando. Del escepticismo de hace pocos años (fundamentado en que numerosos ensayos no terminaban de demostrar la eficacia protectora) se ha pasado a una actitud favorable basada en nueva evidencia clínica y en la reinterpretación de los resultados anteriores.

Un criterio básico en la nueva interpretación es minimizar la importancia de los datos de los primeros cinco años de la postmenopausia, porque el calcio no puede contrarrestar la descalcificación acelerada debida a la falta de estrógenos. Los resultados en este período sugieren una falta de eficacia que no es totalmente real.

Pasado el período inicial postmenopáusico, los datos indican que el aporte regular de calcio retrasa significativamente la velocidad de descalcificación. Un ensayo ha mostrado además una reducción del 30% en la incidencia de fracturas de cadera en pacientes sometidos a un régimen diario de 1200 mg de fosfato tricálcico y 800 UI de vitamina D. La importancia relativa del calcio y la vitamina D en el resultado se desconoce, pero se asume que el papel principal de la vitamina D es facilitar la absorción del calcio. De hecho, varios estudios utilizando vitamina D o calcitriol (forma hormonalmente activa de la vitamina D), sin suplementos de calcio, no produjo ningún efecto sobre la incidencia de fracturas óseas.

Por las razones mencionadas se está dando importancia a los suplementos de calcio, que eran ya en cualquier caso un tratamiento tradicional y casi obligado de la osteoporosis por no haber demasiadas alternativas y parecer intuitivamente correcto. La dosis óptima no ha sido establecida. Las recomendaciones actuales son del orden de 1500 mg diarios, junto con 400-800 UI de vitamina D. Es mejor administrarla en varias dosis junto con las comidas, usando preparados efervescentes o solubles para facilitar la absorción, que en ancianos suele estar disminuida.

Bisfosfonatos: Retrasan la desmineralización. Son variaciones químicas de los pirofosfatos que constituyen la estructura mineral del hueso. Los bisfosfonatos son mas resistentes a la hidrólisis enzimática que los pirofosfatos. A las dosis usadas en osteoporosis no se incorporan a la estructura ósea, sino que se absorben sobre los cristales de hidroxiapatio y una vez allí inhiben la acción de los osteoclastos.

Los bisfosfonatos se usaron inicialmente en la enfermedad de Paget, pero los buenos resultados en osteoporosis les han convertido en otro de los tratamientos básicos. El primero en demostrar eficacia, en términos de aumento de la densidad ósea y disminución de la incidencia de nuevas fracturas, fue el etidronato disódico pero tiene el inconveniente de que en uso continuado termina interfiriendo con la remineralización y produciendo osteomalacia. Por este motivo los tratamientos han de ser intermitentes (400 mg/día durante dos semanas, que se repiten cada tres meses, manteniendo un aporte de calcio en el intervalo).

El alendronato es un bisfosfonato de introducción más reciente y seleccionado específicamente por tener propiedades adecuadas para el tratamiento de la osteoporosis. La ventaja principal es que puede administrarse en régimen continuo porque no afecta desfavorablemente la mineralización.

Dosis de 10 mg diarios de alendronato producen aumento de la densidad ósea a nivel espinal lumbar en un 9% y a nivel del cuello del fémur en un 6%, después de tratamientos de tres años, disminuyendo de forma significativa de la incidencia de fracturas (en un 50%, en elc aso de las fracturas vertebrales). Además, el alendronato ha demostrado una clara eficacia en el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

Un inconveniente general de los bisfosfonatos es que se absorben mal. Procurar administrarlos en ayunas. El alendronato debe tomarse de pie y con un vaso de agua para prevenir posibles casos de esofagitis.

Fluoruro sódico: Induce el aumento de densidad mineral ósea, posiblemente por estímulo de osteoblastos.

El fluoruro sódico fue el primer agente que demostró la capacidad de producir aumento persistente de la densidad ósea, sobre todo en hueso trabecular.

Sigue habiendo reservas sobre su empleo por la posibilidad de que al hueso formado sea menos resistente que el normal. Un estudio de hace algunos años mostraba que el aumento de densidad ósea no se traduce en la reducción de fracturas vertebrales, y más importante, que la incidencia de fracturas no vertebrales sufre un aumento significativo. Se produjeron más efectos secundarios que con otros tratamientos (dolor y sinovitis en extremidades inferiores, molestias gastrointestinales con posible hemorragia).

Un ensayo posterior, usando dosis más bajas y una formulación de liberación retardada, produjo resultados mejores tanto en eficacia terapéutica como en tolerancia. La eficacia de los fluoruros parece depender mucho de la dosis y de un aporte adecuado de calcio.

El fluoruro sódico produce irritación gástrica, que puede ser reducida si el fármaco se administra conjuntamente con suplementos de calcio. También puede producir fracturas de estrés, una condición también conocida como síndrome doloroso de las extremidades inferiores.

Por consiguiente, hasta que las condiciones de utilización de los fluoruros no estén bien definidas, no puede recomendarse su uso generalizado.

CUADRO III. CARACTERÍSTICAS COMPARADAS DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS