TEMA 4 Mendelismo

1.- Experimentos de Mendel

Primera ley

Al cruzar dos líneas puras distintas, de guisantes que producían semillas amarillas y otra que las producía verdes, comprobó que la primera generación filial es uniforme, son todos iguales y muestra uno de los caracteres paternos (semillas amarillas), y es indiferente del sentido del cruce, ocurría tanto si polinizaba las flores de variedad amarilla con polen de la variedad verde como si polinizaba las flores de variedad verde con polen de la variedad amarilla.

AA x aa

!

Aa (100%)

Segunda ley

La cruzar los individuos de la primera generación filial (F1) entre sí, los individuos de la segunda generación filial (F2) no son todos iguales sino que obtuvo amarillas y verdes en una proporción 3:1, es decir ¼ de los individuos de la segunda generación filial presentan el carácter que había desaparecido en la primer generación filial.

Aa x Aa

!

Aa AA aa

3 : 1

Prueba del retrocruzamiento

Al cruzar un individuo de la primera generación filial con uno cuyo carácter no aparece en la primera generación filial, la mitad de los descendientes presentan el carácter de la primera generación filial y la otra mitad el que desaparece en la primera generación filial.

Aa x aa

!

Aa aa

1:1

Experimento sobre dos caracteres

AABB x aabb

!

AaBb x AaBa

Conclusiones

• Al cruzar dos líneas puras (o monohíbridas), cada rasgo viene determinado por dos factores

• Cada progenitor aporta uno de los factores (hay uno paterno y uno materno), por tanto sus contribuciones son iguales.

• El rasgo del progenitor que aparece en la primera generación filial es el dominante y el que permanece oculto es el recesivo.

• Mendel distingue entre lo que se observa, a lo que llama fenotipo y el conjunto de factores hereditarios del individuo a lo que llama genotipo.

2.- Leyes de Mendel

Primera ley o de la uniformidad y reciprocidad

Al cruzar dos líneas puras, que difieren en un determinado carácter, la primera generación filial, F1, mostrará individuos iguales, uniformes, que manifiestan uno de los caracteres de los progenitores, independientemente del sentido del cruce.

Segunda ley o de la segregación y de la pureza de los gametos

Los caracteres hereditarios están controlados por pares de factores hereditarios, los cuales se separan durante la formación de gametos de manera independiente. De modo que el carácter que había quedado enmascarado en la primera generación filial reaparece en la segunda en una proporción de 3:1.

Tercera ley o de la combinación independiente o de libre combinación de los factores

Los distintos factores hereditarios se segregan de manera independiente y simultánea. En la segunda generación filial se observa que los caracteres se distribuyen al azar de todas las maneras posibles.

3.- Conceptos

Locus

(pl. loci) posición concreta que ocupa un gen en un cromosoma. Es un concepto topográfico. En un diploide un gen aparece en dos loci homólogos e idénticos, uno en cada homólogo.

Alelo

Cada una de las formas alternativas de un gen, son por ello secuencias de nucleótidos con diferencias. Los alelos dan lugar a fenotipos distintos. Cada alelo se sitúa en un locus, los alelo varían por mutación y dan ligar a fenotipos distintos.

Serie alélica

Se dice que tenemos una serie alélica cuando existen en población más de dos alelos por gen aunque un individuo sólo pueda tener dos (es el fenómeno de alelismo múltiple).

Homocigosis

Situación por la cual los dos alelos que tiene un individuo de un gen que rige un determinado carácter son iguales

Heterocigosis

Situación por la cual uno de los dos alelos que tiene un individuo de un gen que rige un determinado carácter es distinto del alelo del gen del homólogo.

Situación por la cual en un locus concreto hay un alelo y en cromosoma homólogo en el mismo locus hay un alelo distinto.

Dominancia

Condición por la cual un alelo se expresa tanto en homocigosis como en heterocigosis.

Recesividad

Condición por la cual un alelo se expresa sólo en homocigosis. Dominancia y recesividad son dos conceptos relacionados con el fenotipo.

Fenotipo

Manifestación externa y aparente de la constitución génica, del genotipo, en de un individuo.

Genotipo

Se refiere a la constitución génica de un individuo, puede referirse a un carácter o a varios.

4.- Herencia autosómica dominante

Un gen situado en un autosoma, se expresa tanto en homocigosis como en heterocigosis.

Criterios para reconocerla:

• El sexo del progenitor no influye, afecta tanto a hombres como mujeres.

• Los individuos no afectados no transmiten el carácter.

• El carácter no salta generaciones, aparece en todas.

• Todos los afectados deben tener al menos un padre afectado excepto si el gen tiene una alta tasa de mutación y si a partir de padres sanos hay descendientes afectados, se denominan, mutaciones de novo.

• Un individuo afectado tiene 50% de probabilidades de transmitir el rasgo.

• Dos tipos afectos pueden tener hijos no afectos.

Consecuencias clínicas:

• Síndrome de Marfán

• Acondroplasia

• Enfermedad de Huntington

• Braquidactilia

• Hipercolesterolemia familiar

• Piebaldismo

5.- Herencia autosómica recesiva

Un gen situado en un autosoma, se expresa sólo en homocigosis.

Criterios para reconocerla:

• El sexo del progenitor no influye

• El carácter puede no aparecen en algunas generaciones.

• De dos homocigóticos, se espera 100% de descendientes afectos.

• De dos heterocigóticos, se espera 25% de descendientes afectos.

• Si la enfermedad es rara, la mayoría de los no afectados no serán portadores (AA) y la mayoría de los que porte es alelo será heterocigótico (Aa).

• Es frecuente en situaciones de endogamia.

Consecuencias clínicas:

• Albinismo

• Fibrosis cística

• Fenilcetonuria

• Enfermedad de Tay-Sachs

• Xeroderma pigmentario

• Anemia de células falciformes

TEMA 5 HERENCIA LIGADA AL SEXO

1.- Herencia ligada a X u hologénica dominante.

La herencia hologénica se refiere a genes situados en loci de la región no homóloga de los cromosomas X e Y.

En la dominante, el carácter se expresa en hembras en homo y heterocigosis y en varones en hemicigosis (se expresan siempre).

Criterios para reconocerla:

• El carácter no aparece por igual en varones y hembras, apareciendo con doble frecuencia en hembras.

• El varón afectado lo transmite al 100% de las hijas y a ningún hijo.

• La mujer heterocigótica lo trasmite al 50% de l@s hij@s.

• La mujer homocigótica lo trasmite al 100% de la descendencia.

• Lo más característico para distinguirlo son los varones afectados y sus hijos.

Consecuencias clínicas:

• Hipofosfatemia o raquitismo resistente a vitamina D

2.- Herencia ligada a X u hologénica recesiva.

La herencia hologénica se refiere a genes situados en loci de la región no homóloga de los cromosomas X e Y.

En la recesiva, el carácter se expresa en hembras en homocigosis y en varones en hemicigosis (se expresan siempre).

Criterios para reconocerla:

• La aparición del carácter es muy rara en hembras, casi exclusivamente se da en varones.

• El carácter se transmite en su mayoría por mujeres portadoras del abuelo al nieto.

• Es muy raro que el varón afecto lo trasmita a sus hijos varones.

Consecuencias clínicas:

• Daltonismo

• Hemofilia

• Distrofias musculares de Duchenne (DMD) y Becker (DMB)

• Ictiosis

• Síndrome de feminización testicular

3.- Herencia ligada a Y u holándrica

Genes presentes en Y y sólo en Y, se excluyen aquellos presentes en la región homóloga en X.

Se encontraban caracteres exclusivos de varones que se transmitían a hombres de generación en generación. En un principio se encontraban casos, pero no los genes.

Ejemplos son: el carácter de la oreja pilosa y del antígeno H-Y que condiciona el desarrollo del individuo como varón.

4.- Herencia ligada a X e Y o seudoautosómica

Genes presentes en la región homóloga de los cromosomas sexuales.

Siguen los patrones autosómicos, y en la clínica no se pueden diferenciar, aunque se pueden diferenciar cartografiando el gen.

5.- Determinación sexual

En especies que se reproducen por reproducción sexual se forman gametos en las gónadas de los individuos. En las gónadas pueden producirse los dos tipos de gametos, individuos hermafroditas, o bien cada individuo tiene un solo tipo de gónada y por tanto produce un solo tipo de gametos, son gonocóricos.

Que sea masculino o femenino no siempre tiene que ver sólo con el tipo de gametos que forma, además existen otro tipo de características somáticas y psíquicas que diferencian un sexo del otro, entonces existe dimorfismo sexual.

Según los factores y mecanismos que determinan el sexo, la determinación del sexo puede ser

Genética

• Cromosomas sexuales:

• Sistema XX - XY -

• Sistema ZW - ZZ - (aves, reptiles y mariposas)

• Sistema XO - XX - (en algunos insectos)

• Sistema compuesto hay presencia simultánea de varios X e Y, el sexo depende de la cantidad de cada uno de ellos.

• Cantidad total de cromosomas en insectos sociales, p. Ej. Abejas : machos monoploides, hembras diploides.

Fenotípica:

• Temperatura de incubación.

Existía la duda de si el sexo masculino venía determinado por la falta de un X o la presencia de Y. Los síndromes de Klinefelter y Turner desvelaron en parte ese problema (Hombres 47 XXY / Mujeres 45, XO). Para un desarrollo normal es necesario que se dé XX o XY.

En la meiosis se segregan los cromosomas sexuales, por ello se esperan varones y hembras en proporción 1:1. En el nacimiento se constatan 105 por cada 100 . Sin embargo no se poseen datos en el momento de la fecundación. En adultos esta desigualdad se pierde e incluso se inclina a favor de las mujeres (1:1 a los 20 - 25 años, a partir de esa edad mayor proporción de mujeres) esto se debe a que el número de accidentes en varones es mayor y a que hay genes recesivos en el X que sólo afectan a hombres, entre otras causas.

6.- Diferenciación sexual

Diferenciación es la expresión fenotípica de la constitución genética.

La diferenciación sexual depende de:

• Los cromosomas sexuales

• Interacción de genes en el embrión

• Si hay más de un embrión simultáneamente en el útero

• Interacciones con el medio externo.

El sexo cromosómico puede ser diferente del fenotípico: distinto o intermedio.

En le primer mes de desarrollo en embrión es sexualmente neutro:

• Genitales externos indiferenciados

• En el interior del embrión se pueden observar los conductos reproductivos de Müller (femeninos) y de Wolff (masculinos)

De la cuarta a la sexta semana, la diferenciación va más allá de la cromosómica

• En el Y del varón se encuentra el gen SRY (o FDT), que inicia una cascada de sucesos que inician el desarrollo testicular: La testosterona produce el desarrollo de los conductos de Wolff que dan lugar al epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales. La HIM (hormona inhibidora de Müller) inhibe el desarrollo de los conductos de Müller.

• En los X de la hembra no hay gen SRY, la ausencia de estimulación produce el desarrollo del ovario. En la octava semana: en ausencia de testosterona los conductos de Wolff degeneran y en ausencia de HIM se diferencian los de Müller, que darán lugar a las trompas de Falopio, al útero y parte de la vagina.

• En la sexta semana se constata el sexo gonadal

A partir de la sexta semana comienza el desarrollo del sexo fenotípico:

• En :La testosterona junto con derivado de ella la DHT (Dihidrotestosterona) produce la diferenciación de los genitales externos (pene, escroto, tubérculo genital)

• En : Al no existir testosterona, no se produce DHT y se desarrollan los genitales internos (clítoris, labios mayores y menores)

El proceso es: Sexo cromosómico sexo gonadal Sexo fenotípico. Para que el desarrollo sexual culmine de forma normal en varón necesita que existan un X y un Y, y otros genes de autosomas. La hembra requiere XX y, aunque no está claro, genes en autosomas.

Consecuencias clínicas:

• Hermafroditas

• Síndrome de feminización testicular

• Pseudohermafroditas

7.- Compensación de la dosis. Hipótesis de Lyon

Las hembras, al tener dos cromosomas X frente a uno solo en machos, deberían tener el doble de cantidad de productos sintetizados a partir del cromosoma X, pero al medir concentraciones, vemos que son iguales en ambos sexos.

• Müller (1930) Concluyó que debía existir algún mecanismo que regulara la expresión de los genes del cromosoma X, para que no existieran diferencias en productos sintetizados.

• Experimentos en Drosophila descubrieron un gen compensador, que en dosis única produce hiperactividad del cromosoma X. En mamíferos no se encontró un gen equivalente.

• Smith (1940) observó que en el núcleo de algunas células hay un cuerpo heterocromático.

• Barr y Bertran observaron que el cuerpo heterocromatínico era exclusivo de hembras y le denominaron corpúsculo de Barr que esta formado por cromatina sexual.

• Taylor (1960) observó que de los dos X de las hembras, uno se replicaba a la vez que los autosomas, mientras que el otro lo hace más tarde dentro de la fase S; en machos el X se replica sincrónicamente con los autosomas.

• Lyon enuncia su hipótesis: La teoría de la inactivación del cromosoma X o lyonización: En las células de las hembras, uno de los dos cromosomas X está inactivado y se va a organizar como heterocromatina, ocurriendo la inactivación en las primeras etapas del desarrollo embrionario (día 16 en la mujer), esta inactivación ocurre al azar, inactivándose en unas el X materno y en otras el paterno. Esta inactivación es además permanente excepto en las células germinales. Además todas las células provenientes de la misma célula tendrán el mismo X (materno o paterno inactivado). Las consecuencias de la hipótesis de Lyon son: 1) la inactivación aleatoria del cromosoma X consigue el mismo grado de actividad en ambos sexos y 2) Las hembras, desde el punto de vista funcional son mosaicos.

• Hoy en día, se conocen segmentos del X que no se inactiva, como el brazo corto (que es homólogo al corto distal del Y y donde ocurre la sinapsis), donde se encuentra el locus para la esteroide sulfatasa. No se conoce el mecanismo real de la inactivación del cromosoma X, pero se sabe que está relacionado con la metilación de las citosinas (aunque no se sabe si es causa o consecuencia). In vitro, se ha conseguido reactivar parcialmente cromosomas X al aplicar agentes desmetilantes.

8.- Herencia limitada por el sexo

Hace referencia a los genes que sólo se expresan en uno de los dos sexos, independientemente de que se encuentren en auto o en gonosomas; tiene que ver con la expresión. Sirvan como ejemplo el desarrollo del las glándulas mamarias o el vello en al cara.

9.- Herencia influida por el sexo

Hace referencia a genes que se expresan en ambos sexos pero con frecuencia distinta. Sirvan como ejemplos el de la gota, el de la calvicie, de del labio leporino, el del paladar hendido.

Tema 6 Variaciones en las leyes de Mendel

Parte I: Ligamiento

1.- Ligamiento: Acoplamiento y repulsión

• En 1908 Bateson, Sanders y Punnett, experimentaron con guisantes: el color de los pétalos y la forma del grano de polen. Al efectuar cruzamientos las proporciones en la descendencia no concuerdan con la 3ª ley de Mendel: en el fenotipo de la descendencia las combinaciones iguales a las parentales son más frecuentes que las nuevas combinaciones. Acuñaron conceptos de acoplamiento y repulsión: alelos que se atraen y se repelen, se separan.

• Según la teoría cromosómica de la herencia, los genes están situados linealmente en los cromosomas y los que están en el mismo cromosoma se transmiten juntos, pero con la recombinación genética en meiosis estos caracteres se pueden separar y dejar de transmitirse juntos. Cuando dos loci están situados en el mismo cromosoma, son sintéticos y los genes que se encuentran en estos loci se dice que están ligados.

• Hoy en día los conceptos de acoplamiento y repulsión se refieren a heterocigóticos.

Acoplamiento:

En un heterocigótico, dos genes ligados siempre están: la forma dominante en un cromosoma y la recesiva en el otro. Se dice que hay configuración cis o acoplamiento

(ligamiento de dos genes dominantes o recesivos)

Repulsión:

En un heterocigótico, dos genes ligados siempre están: la forma dominante de uno y la recesiva del otro en un cromosoma y la recesiva en el otro y a la inversa en el otro. Se dice que tiene configuración trans o que hay repulsión. (ligamiento de un gen dominante y un recesivo)

El entrecruzamiento depende de la distancia: si dos loci están muy juntos se transmitirán casi siempre como un bloque y los fenotipos de la descendencia serán iguales a los de los padres y p = 0, mientras que si están muy alejados se transmiten como si pertenecieran a dos cromosomas distintos y p = 1, si no están tan alejados 0 < p < 1 (p: fracción de recombinación).

2.- Recombinaciones inter e intracromosómicas

Al cruzarlos además de obtener las combinaciones parentales obtenemos nuevas combinaciones debida a la meiosis, estos individuos de se denominan recombinantes

La recombinación meiótica es cualquier proceso meiótico por el cual se forma un producto haploide cuyo genotipo difiere del de los dos genotipos haploides que formaron la célula meiótica diploide.

3.- Interferencia

Hecho por el cual un entrecruzamiento reduce la probabilidad de aparición de otro entrecruzamiento en una región adyacente.

Entre dos cromátidas no hermanas puede haber más de un entrecruzamiento, nos podemos plantear si la aparición de uno influye en al aparición de otro en las proximidades, las pruebas de que disponemos nos empujan a pensar que sí.

Si la aparición de entrecruzamientos fuera independiente la probabilidad de la apareciera un doble recombinante sería Frec 1º x Frec 2º, en la práctica se observa que es menor e igual a:

Si no hay interferencia c.o.c. = 1. Si es total c.o.c. = 0 y no hay dobles recombinantes.

Parte II: Interferencia entre distintos genes o alelos del mismo gen

4.- Dominancia incompleta y codominancia

Dominancia incompleta

Situación por la cual el fenotipo del heterocigótico es diferente de los dos homocigóticos, muestra un fenotipo intermedio. Sirva como ejemplo la Acatalasemia y la galactosemia.

Codominancia

Situación por la cual el fenotipo del heterocigótico es diferente de los dos homocigóticos y no muestra un fenotipo intermedio sino que manifiesta ambos. Sirva como ejemplo a anemia falciforme.

5.- Genes letales

Genes letales

Aquellos que cuando están presentes en un genotipo dificultan o bloquean el desarrollo del individuo ocasionándole la muerte antes de alcanzar la madurez sexual.

El primero en descubrirlo fue Cuènot al estudiar el color de ratones.

Genes deletéreos

Aquellos que no son letales pero dificultan la capacidad de supervivencia o reproducción.

Carga genética

Conjunto de ................ de un individuo.

Gen subletal

Aquel que ejerce su efecto letal sólo en algunos casos, no todos los que llevan ese gen sufren el efecto. Depende de la interacción con otros genes o con el ambiente. Como ejemplo sirvan Drosophilas que mueren por acción de un gen subletal si la temperatura exterior supera un determinado límite.

Clasificaciones de genes letales

Primera clasificación

• Gaméticos: Si el gameto que lo lleva pierde la funcionalidad

• Cigóticos: Si provoca la muerte del embrión en la fecundación o estados iniciales del desarrollo embrionario, es responsable de la mayoría de los abortos espontáneos.

Segunda clasificación

• Dominante: Si es letal en dosis simple, este aparece como mutación de novo, pero no se hereda

• Recesivo: Si ejerce su efecto en homocigosis y en hemicigosis (si está ligado a un cromosoma sexual). Sirvan como ejemplos: La ictiosis y la enfermedad de Tay-Sachs (o idiocia ......... infantil)

• Dominante con efecto letal recesivo: El gen es letal en homocigosis, los que tienen este gen en una dosis (heterocigóticos) muestran un fenotipo distinto de los homocigóticos dominantes. Sirva como ejemplo el Xeroderma pigmentario, en el que los homocigóticos tienen más frecuencia de cánceres que los heterocigóticos.

6.- Pleiotropía

Un gen pleitrópico es un único gen que produce en el genotipo múltiples efectos que aparentemente no están relacionados. Sirva como ejemplo el síndrome de Marfán.

7.- Interacción génica y epistasia

La interacción génica consiste en que distintos genes contribuyen todos ellos a que se manifieste un determinado carácter. Se conoce desde antiguo

Bateson fue el primero que la identificó: epistasia o epístasis, define dos tipos de genes: Genes epistáticos (que eclipsan a otro gen) e hipostáticos.

Tipos de Epistasia

• Simple dominante

• Simple recesiva

• Doble dominante

• Doble recesiva

• Doble dominante y recesiva

• Efecto aditivo

• Efecto cuantitativo

Parte III: Variaciones de las leyes de Mendel debido a factores que modifican la expresión génica.

8.- Penetrancia y expresividad

Penetrancia, consecuencias clínicas

Tanto por ciento de individuos que tienen un genotipo concreto y expresan el fenotipo asociado a este genotipo (Penetrancia total: 100%) Existen muchos genes que no presentan penetrancia total, la causa puede ser:

• Interacciones génicas

• Influencias del medio externo.

• Polidactilia

• Esclerótica azul

Expresividad, consecuencias clínicas

Fuerza con la que se manifiesta un gen.

Muchos casos son genes relacionados con el desarrollo embrionario:

• Aparición del paladar hendido que puede ser en el blando y en el duro.

Edad de inicio

Hay genes que no se manifiestan hasta edades avanzadas como el de la enfermedad de Huntington.

9.- Fenocopias

Un determinado carácter aparece sin que esté debido al gen sino que el ambiente exterior consigue imitar al gen que provoca el fenotipo. Sirva como ejemplo el raquitismo que imita a la hipofosfatemia o raquitismo resistente a vitamina D.

TEMA 4 Mendelismo