UNIDAD N° 1: Farmacocinética: conceptos fundamentales. Membranas. Transporte y distribución de los fármacos. Volumen de distribución (Vd). Modelos compartimentales. Vida media de los fármacos (T1/2). Metabolismo de los fármacos. Excreción. Clearence (Cl). Resultantes cinéticas. Bio-disponibilidad. Área bajo la curva (AUC).

FARMACOCINÉTICA: es el estudio de los caminos que recorren los medicamentos en el organismo y las transformaciones que sufre en ese recorrido. “Es lo que el organismo le hace al fármaco”.

Se estudia:

• El recorrido que el fármaco hace en el organismo.

• Los mecanismos, velocidad y tasa de ingreso al organismo.

• Porcentaje y volumen de distribución (Vd), del fármaco.

• Transformaciones metabólicas en cada sector, los volúmenes de distribución (Vds)en distintos compartimientos y las vidas medias (T1/2) de los fármacos en cada sector.

• Selectividad para migrar hacia determinados órganos y tejidos, su fijación en receptores tisulares y/o acumulación (la afinidad del fármaco).

• Vías de excreción de los fármacos.

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

ELIMINACIÓN

La dosis es importante, ya que rige la concentración del fármaco [fco] en los SITIOS DE ACCIÓN (células blanco) y en consecuencia la intensidad del efecto en función del tiempo.

Dosis [Fco] sitio de acción Intensidad del efecto

Por ello debemos reconocer:

Repartición compartimental (modelos compartimentales).

Volumen de distribución (Vd).

Biodisponibilidad y vida media (T1/2).

Area bajo la curva (AUC).

Reciclaje de los fármacos.

Interacciones cinéticas.

Inducción e inhibición enzimatica, y los factores que las modifican.

Vías de excreción de los fármacos.

ETAPAS

FARMACOCINÉTICAS

FÁRMACO EXCRECIÓN

ABSORBIDO

BIOTRANSFORMACIÓN

VÍAS TRANSMUCOSAS	VÍAS INYECTABLES
Depende de los gradientes de concentración (C). Requiere de energía para la transferencia contra gradiente (). Hay transportadores proteínicos específicos (carriers). Debe tenerse en cuenta la perfusión y el flujo transmembrana. Es regida por las leyes de Fick y Graham. Hay solo ABSORCIÓN.	Se introduce el fármaco en el medio interno directamente (inyección). Solo hay DIFUSIÓN SIMPLE.

ABSORCION DE UN FARMACO
1. Paso al tubo digestivo por el esófago. 2. Disolución del medicamento en pequeñas partículas. 3. Absorción, que puede tener lugar a nivel del estómago, pero que se lleva a cabo principalmente en el intestino.	Una vez absorbido a nivel de la circulación sanguínea el fármaco circula a través del cuerpo, y penetra en los diferentes tejidos. El metabolismo de los fármacos se lleva a cabo principalmente en el hígado.

La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requiere de su paso a través de membranas celulares, por ello debemos tener en cuenta:

1°. Tipos de membranas a atravesar: para penetrar en una célula, un fármaco debe atravesar su membrana plasmática. Otras barreras pueden ser: una capa de células (Ej: epitelio intestinal) o varias capas de células (Ej: piel), los fármacos pasan a través de las células, y no entre ellas (intersticio celular), de allí la importancia del estudio de la membrana celular.

2°. Propiedades físico-químicas de las moléculas del fármaco: tenemos en cuenta:

• Tamaño y forma molecular.

• Solubilidad en el sitio de absorción.

• Grado de ionización.

• Liposolubilidad relativa de las formas ionizadas y no ionizadas.

3°. Mecanismos que usan los fármacos para cruzar las membranas: que pueden ser activos o pasivos (con gasto o sin gasto energético, respectivamente).

MEMBRANAS

Son una doble capa lipídica con extremos hidrosolubles orientados hacia el líquido extracelular e intracelular. Esta capa lipídica es atravesada o interrumpida por proteínas dispuestas de manera asimétrica, tenemos:

Proteínas integrales: llamadas también “estructurales o intrínsecas”, atraviesan toda la membrana en todo su espesor, aflorando por ambas caras de la membrana.

Proteínas paraintegrales: son proteínas adosadas a los lados de las anteriores (en los extremos). Son asiento de RECEPTORES y GRUPOS ENERGÉTICOS.

CANALES PREFERENCIALES: denominados también “poros dinámicos”, se relacionan íntimamente con las proteínas integrales.

Las proteínas de membrana sirven como:

1°. RECEPTORES: a fin de estimular vías de señales eléctricas o químicas.

2°. BLANCOS U OBJETIVOS: selectivos para el accionar de los fármacos.

En función de una constante (k = liposolubilidad/hidrosolubilidad), un fármaco puede cruzar la membrana celular por:

Canales preferenciales: cuya apertura es estimulada por la activación de receptores y/o fuentes energéticas.

Por la fracción lipídica de la membrana.

PROPIEDADES DE LA MEMBRANA CELULAR	Fluidez.
		Flexibilidad.
		Gran resistencia eléctrica.
		Impermeabilidad selectiva a moléculas fuertemente polares

• TRANSFERENCIA DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LA MEMBRANA CELULAR.

Como se mencionó anteriormente, los fármacos atraviesan la membrana dependiendo del cociente liposolubilidad/hidrosolubilidad" (que es una constante -k- característica para cada fármaco), por los canales preferenciales o por la porción lipídica.

En los mecanismos de transferencia debemos contemplar:

1°. Inherentes al FÁRMACO:

• Propiedades físico-químicas.

2°. Inherentes al ORGANISMO RECEPTOR:

• Membranas.

• Complejos enzimáticos.

• Compartimientos.

• Estado fisiológico del paciente.

• Emuntorios.

Algunos de los factores que intervienen en el traspaso de fármacos son:

INHERENTES AL FÁRMACO:

1°. Gradiente de concentración (C): que opera según las leyes de Fick.

El fármaco va desde el sitio de mayor concentración al de menor concentración (siempre que no haya factores de rechazo). Esto ocurre con los electrolitos de carga (-) o sales cuyo diámetro sea menor al de los poros dinámicos (Ej: aspirina). Siempre que el pH© del medio sea igual al pka& del fármaco, y el fármaco no este ionizado.

• Electrolitos (-).

• pka = pH del medio.

• Sales pequeñas.

• Moléculas no ionizadas.

2°. Gradiente de carga (): desde las zonas de carga (+) a las de carga (-), y viceversa hasta logra un equilibrio de cargas.

3°. Índice de liposolubilidad: que es una constante (k) para cada fármaco, es la relación entre su capacidad de disolución en grasas (liposolubilidad) y su afinidad por el agua (hidrosolubilidad).

k = liposolubilidad

hidrosolubilidad

De ello depende de que el fármaco atraviese por la parte proteica o por la parte lipídica de la membrana.

Los fármacos liposolubles atraviesan por la parte lipídica, al disolverse en ella, lo hacen en función de gradientes de concentración/presión. Las leyes que rigen este proceso son:

• Ley de Dalton: que relaciona las presiones parciales de cada elemento sobre la membrana.

• Ley de Fick: que relaciona la velocidad de difusión con el gradiente de concentración.

• Coeficiente de partición agua/lípido de Meyer y Overton.

4°. Compatibilidad de la carga del fármaco con las de la membrana y las del forro de los poros dinámicos: fundamentalmente para los fármacos disociados (con carga), ya que éstos no pueden difundir libremente a través de la membrana.

Las cargas (-) son rechazadas por cargas iguales de los componentes de la membrana. Lo mismo ocurre con los fármacos polares no disociados (Ej: ATB aminoglucósidos). Lo mismo ocurre con los derivados del amonio cuaternario (NH4+), que no atraviesan la barrera hemato-encefálica (B. H-E) ni la membrana celular.

5°. Tamaño y forma molecular: influye en la capacidad de traspaso a través de estructuras. Como ser el endotelio es permeable a proteínas globulares y no para la albúmina (que es de mayor tamaño y tiene carga positiva). Ej: así los corticoides llegan más rápido adosados a las globulinas que los AINE que van unidos a la albúmina.

6°. Transportadores o CARRIERS: proteínas móviles que pueden unirse a la droga y transportarla a través de la membrana. Los fármacos marchan por:

• Canales preferenciales: adosados o internos a las proteínas estructurales.

• Por fuera de los canales.

Todos estos mecanismos (del 1° al 6°), se aplican a los fármacos hidrosolubles (Difusión Facilitada). Si se cumple las condiciones de C ó , y el tamaño molecular es el adecuado, se producirá su transferencia a través de membrana.

7°. Mecanismos activos: se caracterizan por:

• Gastan energía.

• Usan fuentes de alta energía (ATP, ADP, ITP, GTP, etc.), estas fuentes están en vecindad con proteínas estructurales y de canales preferenciales.

Son usados por:

Moléculas polares.

Moléculas de gran tamaño.

Fármacos con bajas concentraciones, en vecindad de los sitios de absorción.

Carriers Proteicos.

Los transportadores o carriers son saturables: el paso de un fármaco por membrana tiene un límite en el tiempo. La transferencia cesa cuando el sistema transportador se satura, es decir, se usan todos los transportadores disponibles (Ej: ancianos).

7.1. Endocitosis por receptores y pinocitosis: el fármaco se fija a receptores de la superficie celular, la membrana se invagina y forma una vesícula. Así el complejo fármaco-receptor migra hacia el interior de la célula donde puede:

• Disociarse, volcando al medio interno el contenido de la vesícula.

• Trasladarse al otro polo de la célula, volcando el fármaco en el medio interno (intersticio).

En la pinocitosis hay captación y transporte con formación de una vacuola, con lo cual también se metaboliza y destruye el fármaco.

8°. Factores que modifican la transferencia a través de una membrana: son:

• Acidificación o alcalinización del medio.

• Sustancia absorbentes, que al unirse al fármaco lo tornan insoluble.

9°. Flujo transmembrana: que el flujo de plasma o sangre en el sitio de absorción del fármaco. Así:

• Al haber un menor flujo, a nivel intestinal, se reduce la absorción del fármaco.

• Al haber un alto flujo, aumenta su absorción.

Electrolitos débiles e influencia del pH.

Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en dos formas:

• Forma No Ionizada: son liposolubles y difunden a través de la membrana con facilidad.

• Forma Ionizada: no son liposolubles (es escaza la liposolubilidad que tienen), y no pueden penetrar la membrana citoplasmática.

[ 1 ] [1000] [1001]

HA A- + H+ TOTAL

[HA] + [ A-]

PLASMA pH = 7.4

JUGO GÁSTRICO pH = 1.4

HA A- + H +

[ 1 ] [0.001] [1.001]

Ácido débil = HA A- + H+ pka = 4.4

La distribución trans-membrana de un electrolito débil depende de su pka (constante de disociación) y del gradiente de pH a uno y otro lado de la membrana citoplasmática.

En el ejemplo, la mucosa es solo permeable a la forma liposoluble no ionizada. La razón entre forma ionizada y no ionizada en cada valor de pH se calcula por la ecuación de Henderson - hasselbach. El surgimiento de gradiente de concentración de electrolitos débiles a través de membranas con un gradiente de pH, es un proceso fisico y no necesita de un sistema de transporte activo (TA). Lo único necesario es una membrana con permeabilidad preferencial para una forma de electrolito débil y un gradiente de pH (pH) a ambos lados de la membrana. El establecimiento del pH es un proceso activo.

El intercambio de agua a través de poros intracelulares es el principal mecanismo de paso de fármacos a través de las membranas del endotelio capilar, con excepción del SNC. Estas brechas comunicates intercelulares son grandes tal que la difusión por muchos de los capilares está limitada por el flujo sanguíneo y no por la liposolubilidad del fármaco o por los pH. Esto es importante en la filtración a nivel de la membrana glomerular. En el SNC resaltan las uniones ocludens, lo que pone límites a la difusión intercelular.

MECANISMOS DE TRANSFERENCIA A TRAVÉS DE LA MEMBRANA.

I . MECANISMOS PASIVOS (SIN GASTO DE ENERGÍA)

I. a. Difusión Simple:

• Sin gasto energético.

• Sigue un C.

• Debe ser un fármaco liposoluble.

• No debe estar ionizado (el fármaco).

• PM" < 1000 ®.

• Es el mecanismo empleado por el 80% de los fármacos para atravesar la membrana.

Este es el mecanismo de absorción más usado. La membrana se comporta de forma pasiva (permite el flujo ambivalente). Siempre a favor de gradiente.

El fármaco que usa este mecanismo se absorbe hasta que las concentraciones se equilibren. Se absorben solo cantidades limitadas por las dosis, esto supone, a mayor cantidad administrada, mayores serán los niveles del fármaco en el organismo. La absorción casi ilimitada cesa al lograrse un equilibrio de concentraciones. Las acciones tóxicas, por este mecanismo, se producen en relación directa a la dosis administrada.

Otro factor a contemplar es el TAMAÑO MOLECULAR (TM), la membrana solo permite el paso de sustancias cuyo peso sea menor a 1000  (ya que a mayor PM, mayor es la dificultad para su absorción); el fármaco de mayor PM no puede llegar en concentraciones suficientes, no puede interactuar con los componentes de la membrana ni atravesarla, por ello no podrá modificar las funciones ni ejercer cambios a nivel intracelular.

La hidro- o la liposolubilidad es importante, las sustancias insolubles en lípidos y en agua son inertes farmacologicamente.

Los fármacos son electrolitos, y se comportan como ácidos débiles o bases débiles, es decir, pueden disociarse en iones (+) ó (-), lo que determina su comportamiento cinético. La membrana rechaza fármacos con carga (+) por la presencia de cargas similares en su parte externa (extracelular).

• Fármacos ácidos ----------------- se disocian en un medio básico.

• Fármacos básicos ---------------- se disocian en un medio ácido.

Al disociarse (ionizarse), un fármaco se torna hidrosoluble.

El grado de disociación se determina por el pk del fármaco, que se halla disociado de acuerdo al pH del medio.

Un fármaco muy disociado tiene un número pequeño de moléculas liposolubles, que son las mas difusibles, se absorben con más dificultad.

NO IONIZADO ---------- liposoluble -------- Muy Difusible --------- Mayor absorción

IONIZADO --------------- hidrosoluble ------ Poco Difusible --------- Menor absorción.

I.b. Difusión Facilitada:

• Sin gasto de energía.

• Usa transportadores de membrana que son: saturables, desplazables y vulnerables.

• El fármaco es absorbido a una velocidad mayor.

En el interior de la membrana hay macromoléculas que se comportan como transportadores (trasladan sustancia de un lado a otro de la membrana) Ej: glucosa, colina de neuronas, etc.

No usa energía, ya que el carriers sigue su propio gradiente. La macromolécula se concentra en la cara de la membrana donde libera la sustancia transportada, pasando según C.

Aquí, las acciones tóxicas no dependen de la cantidad de fármaco administrado, sino de la DISPONIBILIDAD ó SATURACIÓN de los transportadores, y de la competencia de sustancias por el uso de los mismos.

II. MECANISMOS ACTIVOS (CON GASTO ENERGÉTICO).

II.a. Transporte activo mediado por transportadores o bombas:

• Con gasto energético.

• El fármaco puede ser hidrosoluble.

• El fármaco puede estar ionizado.

• PM < 1000 .

• Se hace contra gradiente.

• Es saturable, desplazable y vulnerable.

Lo usan moléculas de vital importancia y fármacos similares.

La energía proviene del ATP, y puede ser aprovechada de dos formas:

• Directamente, expulsando o incorporando una molécula.

• Indirectamente, al activar una proteína transportadora, que se encarga de vencer el gradiente.

Este mecanismo puede ser bloqueado por:

• Digitálicos.

• Antimetabolitos.

• Inhibidores de la síntesis proteica.

II.b. Endocitosis.

Proceso activo, con gasto energético, usado para incorporar a las células moléculas de mayor tamaño, a través de la formación de complejos sustancia-receptor, con invaginación de la membrana y la formación de vesículas o vacuolas.

Se emplea para moléculas polipeptídicas.

ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS.

ABSORCIÓN: es el proceso por el cual un fármaco sale de su sitio de administración, e ingresa al organismo, interesa la rapidez y el grado en que lo hace.

El término más adecuado es el de BIODISPONIBILIDAD:

BIODISPONIBILIDAD: es el grado (o magnitud) con que un fármaco llega a su sitio de acción, o a un líquido biológico (Ej: sangre), desde el cual tiene acceso al sitio de acción.

Un fármaco que se absorbe en el estómago y el intestino debe pasar primero por el hígado (metabolismo de 1° paso), antes de llegar a la circulación sistémica. Sí el fármaco es metabolizado en el hígado o excretado por bilis, parte del fármaco es inactivado o es desviado antes de llegar a la circulación general, y no puede llegar a los sitios blancos.

Sí es grande la capacidad metabólica del hígado con relación al fármaco, disminuye sustancialmente la biodisponibilidad (metabolismo de primer paso). Esta disminución de la disponibilidad del fármaco esta en función del sitio de absorción, y otros factores (anatómicos, fisiológicos, patológicos, etc.); por ello es importante evaluar las vías de administración y de absorción.

Factores que modifican la absorción.

En la absorción influyen muchas variables, entre las que destacamos:

Factores físico-químicos: que modifican el transporte transmembrana, tanto por parte del fármaco como por el del medio.

Solubilidad del fármaco: independiente del sitio de absorción. Los fármacos en solución acuosa se absorben con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida, ya que se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorción.

Tasa o velocidad de disolución: es importante para los fármacos sólidos, ya que constituyen el factor limitante de la absorción. Las circunstancias que priman en el propio sitio de absorción modifican la solubilidad de la sustancia, sobretodo en las vías gastrointestinales (Ej: la aspirina, que es insoluble en el estómago).

Concentración del fármaco: influye en su velocidad de absorción. Los productos que se introducen en el sitio de absorción en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor rapidez que los que tienen bajas concentraciones.

Flujo en el sitio de absorción: es un factor importante. Un aumento del flujo de sangre (por masaje o calor) acelera la absorción, la disminución del flujo (por vasoconstricción, shock, etc.), retarda la absorción.

Área de la superficie de absorción: los fármacos se absorben con gran rapidez en áreas grandes (Ej: epitelio alveolar, mucosa intestinal, piel, etc.). El área de absorción depende fundamentalmente de la vía de administración.

Estos mecanismos influyen en la eficiencia clínica y en la toxicidad del fármaco.

Comparación entre la administración parenteral y enteral (oral).

El médico debe escoger la vía de administración de un agente, para ello debe conocer ventajas y desventajas de las diferentes vías de administración.

- Vía parenteral: es necesaria para que algunos fármacos se absorban en su forma activa. La disponibilidad es más rápida y predecible, pudiendo escogerse con mayor precisión la dosis a administrar. Es útil para tratamientos de emergencia, si el sujeto está inconsciente, no colabora o es incapaz de retener las sustancias administradas por vía oral, se hace necesario el uso de esta vía.

Entre las desventajas de esta vía tenemos:

• Requiere asepsia de la zona.

• El operador puede inyectar la sustancia en un vaso directamente, con lo que produce el riesgo de embolia o irritación vascular.

• La inyección puede ser dolorosa.

• El paciente puede no poder aplicársela el mismo, y no tener quien se la aplique en caso de necesitar otra dosis.

• Conlleva un gasto (materiales descartables).

- Vía enteral (oral): es el medio más común de administración de un fármaco, ya que es la más inocua, cómoda y económica.

La desventaja es la incapacidad de que se absorban ciertos fármacos por sus características físicas (Ej: polaridad), vómitos por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción del fármaco por enzimas digestivas o por el pH gástrico (muy ácido), irregularidad en la absorción o en la propulsión ante la presencia de alimentos u otros fármacos.

En las vías, los fármacos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, de la flora ó del hígado, antes de llegar a la circulación sistémica.

La absorción por vía gastrointestinal está regida por los siguientes factores:

Área de la superficie de absorción.

Flujo sanguíneo en esa área (flujo transmembrana).

Estado el fármaco.

Concentración del fármaco en ese sitio.

La absorción de un fármaco por esta vía se hace por mecanismos pasivos, por lo que se facilita la absorción si el fármaco está en sus formas no ionizadas y lipófilas.

El estómago esta revestido de una membrana gruesa cubierta por moco, su área es pequeña y tiene gran resistencia eléctrica. Su función es esencialmente digestiva.

El intestino tiene gran superficie, es fina su mucosa, tiene poca resistencia eléctrica y su función es esencialmente absorbente.

Así, cualquier factor que acelere el vaciamiento estomacal, acelerará la absorción de medicamentos, y así, cualquier factor que retrase el vaciamiento ejerce el efecto contrario.

• En cualquier sitio de la vía gastrointestinal, el fármaco se absorberá con mayor rapidez en la forma no ionizada.

• La velocidad de absorción en el intestino será mayor que la del estómago, aun cuando el producto esté muy ionizado en el intestino y no lo está en el estómago.

A veces, los fármacos que son destruidos por el jugo gástrico o que irritan el estómago se administran con presentaciones recubiertas (capa entérica) que evita su disolución por el contenido gástrico. Incluso, aún en el intestino, ciertos fármacos pueden resistir la disolución entérica, absorbiéndose muy poco al final.

Administración sublingual:

Es fundamental para ciertos fármacos, aún cuando el área de absorción es pequeñísima (Ej: nitroglicerina); el fármaco debe estar ionizado y debe tener alta liposolubilidad para poder absorberse con gran rapidez.

Se debe recordar que las venas de la boca drenan en la vena cava superior, por lo que no se ve sometido, el fármaco, a el metabolismo de 1° paso que ocurre en el hígado.

Administración rectal:

Es útil para casos de vómito o inconsciencia del paciente. El 50% del fármaco administrado por esta vía esquiva el hígado, así la posibilidad de un metabolismo de 1° paso es reducida. Sin embargo, la absorción por esta vía es irregular e incompleta, muchos fármacos irritan la mucosa.

Inyección parenteral:

Las formas principales de aplicación parenteral son:

• Intravenosa (IV).

• Subcutánea (SC).

• Intramuscular (IM).

En el caso de las vías SC e IM, la absorción se hace por difusión simple, siguiendo el gradiente que hay entre el depósito del fármaco y el plasma. La velocidad de absorción depende del área de membranas capilares que absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos de la membrana capilar posibilitan una difusión indiscriminada de moléculas, independientemente de su liposolubilidad. Las moléculas grandes entran con lentitud en la circulación a través de los conductos linfáticos.

Los fármacos que se administran por estas vías (excepto la intraarterial), están sujetos a metabolismo de 1° paso por los pulmones antes de distribuirse por el organismo. Los pulmones son un sitio temporal de eliminación de ciertos fármacos, sobretodo bases débiles (que al pH de la sangre no se hallan ionizados). El pulmón sirve de filtro para partículas que pueden entrar por vía intravenosa, y es un medio de eliminación para fármacos volátiles.

BIOEQUIVALENCIA:

Los fármacos pueden considerarse equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas.

Dos fármacos se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de prueba.

La equivalencia se ha alcanzado gracias a exigencias normativas, que procuran la equivalencia entre fármacos aprobados para su receta.

La diferencia se puede deber a:

Que sean fármacos poco solubles, de absorción lenta.

La forma de los cristales, el tamaño de las partículas.

Otras características del fármaco no controladas adecuadamente.

Estos factores modifican:

• Desintegración de la presentación.

• Disolución del fármaco.

• Rapidez y magnitud de la absorción del fármaco.

OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN.

- PARENTERALES:

A. VÍA INTRAVENOSA (IV):

La inyección IV de un fármaco en solución acuosa posibilita evitar los inconvenientes de la absorción por vía oral y obtener una concentración deseada en la sangre de manera rápida.

Sirve para la inducción anestésica.

Solo por esta vía podemos administrar sustancias irritantes, ya que la pared vascular es relativamente insensible, y porque el fármaco inyectado se diluye en gran medida en la sangre.

Inconvenientes:

• Se presentan reacciones desfavorables, por alcanzar altas concentraciones en plasma y tejidos con facilidad.

• Una vez inyectado el fármaco, es imposible revertir la acción farmacológica.

• Hay necesidad de una vía permeable (una vena).

• Imposibilidad de aplicar fármacos con vehículo oleoso o aquellos fármacos que precipiten elementos de la sangre o que produzcan hemólisis (ruptura de eritrocitos).

• La IV debe hacerse lentamente, vigilando las reacciones del paciente.

B. VIA SUBCUTÁNEA (SC):

Se reserva para fármacos que no irriten los tejidos, para evitar: dolor, necrosis y esfácelos intensos.

La velocidad de absorción (Vabs), después de una inyección SC, es baja pero constante como para lograr un efecto sostenido.

La incorporación de un vasoconstrictor, en solución, retarda su absorción.

La absorción de un fármaco ubicado debajo de la piel (pellet) es lenta, lleva semanas o meses (de allí su utilidad para vehiculizar hormonas).

C. VÍA INTRAMUSCULAR (IM):

Sirva para fármacos en solución acuosa, los que se absorben con gran rapidez. Lo que depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio de aplicación (Ej: si se aplica insulina en la pierna a un paciente que corre, se puede provocar una hipoglucemia repentina, ya que el ejercicio acelera el flujo de sangre).

La inyección es más rápida cuando se la coloca en el músculo deltoides o en el vasto externo, que cuando se aplica en el glúteo mayor. La inyección en el glúteo mayor tiene una Vabs lenta en las mujeres (debido a la distribución adiposa particular que tienen), el tejido adiposo tiene escaza irrigación.

Sujetos muy obesos o muy delgados pueden exhibir patrones irregulares de absorción.

Si el fármaco está en solución oleosa o suspendido en otros vehículos de depósito, su absorción es constante y muy lenta (Ej: penicilina). En caso de sustancia irritantes para la vía SC, se elige la vía IM.

D. VÍA INTRAARTERIAL (IA):

Se inyecta el fármaco en la arteria, para localizar o limitar su efecto a un tejido u órgano blanco.

Generalmente, se la usa para aplicar métodos de diagnóstico(contrastes vasculares).

La IA exige cuidado y gran experiencia para su aplicación.

Los fármacos administrados se pierden por metabolismo de 1° paso por los efectos depuradores de los pulmones.

E. VÍA INTRARRAQUÍDEA (IR):

La B H-E separa la sangre del LCR, impide o retarda la entrada del fármaco en el SNC. Por ello, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en MENINGES y el EJE CEFALORRAQUÍDEO (CEREBROESPINAL), se emplea esta vía.

Como ocurre en la raquianestesia o en las infecciones agudas del SNC, a veces se inyecta directamente en el espacio subaracnoideo raquídeo.

F. VÍA INTRAPERITONEAL (IPr):

La superficie peritoneal tiene una gran área absorbente, por donde entra el fármaco con gran rapidez en la circulación, pero ingresa en la vena Porta, por lo que sufre un fuerte metabolismo de 1° paso (hígado). Es frecuente su uso en el laboratorio. Sus riesgos son:

• Ocasionar infecciones.

• Crear adherencias intraabdominales.

Cuadro comparativo de las diferentes vías.

VÍA	PATRÓN DE ABSORCIÓN	UTILIDAD	LIMITACIONES Y PRECAUCIONES
INTRAVENOSA (IV)	Se evita la absorción enteral. Efectos inmediatos.	Útil para casos de emergencia. Permite el ajuste de la dosis. Útil para fármacos proteínicos y peptídicos de alto peso. Útil para grandes volúmenes o sustancias irritantes (previa dilución).	Peligro de efectos adversos. Inyectar lentamente. No sirve para fármacos oleosos o sustancias insolubles.
SUBCUTÁNEA (SC)	Rápida (solución acuosa). Lenta y sostenida en preparados de liberación lenta.	Útil para fármacos insolubles e implantación de gránulos sólidos (pellet).	No útil para volúmenes grandes de fármacos. Posibilidad de dolor o necrosis por sustancias irritantes.
INTRAMUSCULAR (IM)	Rápida para soluciones acuosas. Lenta y sostenida en fármacos de depósito.	Útil para fármacos de volumen moderado, con vehículo oleosos y algunas sustancias irritantes.	No usar cuando se emplean anticoagulantes. Puede complicar la interpretación de algunos estudios (Ej: creatinincinasa).
ORAL - ENTERAL	Variable, depende de muchos factores.	Es cómoda. Económica. Por lo general, es inocua.	Requiere colaboración del paciente. La disponibilidad puede ser irregular e incompleta en fármacos poco solubles, de absorción lenta, inestables o que sufren un marcado metabolismo de 1° paso.

ABSORCIÓN PULMONAR.

Los fármacos gaseosos y volátiles pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de la vía respiratoria, ya que el área de superficie es grande, llegando pronto a la circulación.

VENTAJAS:

• Absorción del fármaco casi instantáneamente.

• Eliminación de las pérdidas del metabolismo de 1° paso.

• Útil para las neumopatías (aplicación local).

DESVENTAJAS:

• Poca capacidad para regular la dosis.

• Dificultad en la forma de aplicación.

• Muchos fármacos gaseosos y volátiles irritan el epitelio respiratorio.

Después de la inhalación pueden surgir reacciones locales y sistémicas a sustancias alergénicas.

APLICACIÓN TÓPICA.

a. Mucosa: como conjuntivas, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga; se la usa para lograr efectos locales. La absorción por mucosas se hace con gran rapidez.

b. Piel: poco fármacos penetran con facilidad por la piel intacta, su absorción es proporcional al área de superficie donde se aplica y la liposolubilidad del fármaco, la epidermis se comporta como una barrera de lípidos.

La dermis es muy permeable a muchos solutos, por ello, la absorción sistémica de fármacos se produce con mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel. La inflamación y todo lo que incremente el flujo de sangre por la piel, también incrementarán la absorción del fármaco. La absorción cutánea de sustancia liposolubles a veces genera efectos tóxicos (Ej: insecticidas liposolubles).

La absorción se intensifica en fármacos con vehículos oleosos, que se frotan en la piel (inunción).

La piel hidratada es más permeable, por ello podemos modificar la presentación del fármaco usando un apósito oclusivo.

Ojos: los fármacos oftálmicos son solo de aplicación local, para lograr sus efectos en la zona de aplicación. Es indeseable la absorción sistémica, que resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. El fármaco que se absorbe después del drenaje, no esta sujeto a eliminación de 1° paso. Pudiendo surgir efectos farmacológicos sistémicos no deseados. Los efectos locales requieren que el fármaco se absorba por la córnea, ya que el traumatismo o infección de dicha capa genera una absorción muy rápida.

DIFUSIÓN, TRANSPORTE Y DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO

Una vez que el fármaco a ingresado, es distribuido por los líquidos intersticial y celular. Los patrones de distribución dependen de:

• Factores biológicos.

• Propiedades físico-químicas de los fármacos.

La fase inicial de distribución depende de:

• Gasto Cardíaco (GC).

• Flujo Sanguíneo Regional (FSR).

Los órganos que reciben mayor cantidad de fármaco post-absorción, por su abundante riego, son:

Corazón.

Hígado.

Riñones.

Encéfalo.

Otros.

Y tarda en llegar y alcanzar un equilibrio dinámico en:

Músculos.

Vísceras.

Piel.

Grasa.

Una vez absorbido el fármaco, es vehiculizado por la sangre, y se distribuye por todo el organismo, pudiendo ir a diferentes sitios:

• Receptores de los sitios blanco, donde actúa el fármaco.

• Centros y tejidos que lo metabolizan.

• Emuntorios, para su excreción final.

La distribución depende de:

Propiedades físico-químicas del fármaco.

• Liposolubilidad.

• Pka.

• Carga.

• Etc.

Flujo de sangre que irriga los tejidos:

• Tejidos de baja perfusión.

• Tejidos de alta perfusión.

Volumen de líquido de cada compartimiento.

El proceso de distribución se puede dividir:

1. ETAPA I: en esta etapa intervienen:

• Gasto Cardíaco (GC).

• Flujo Sanguíneo Regional (FSR): que es el flujo a los órganos de mayor perfusión, la llegada a los músculos, vísceras, piel, grasa y huesos.

2. ETAPA II: donde observamos:

Redistribución del fármaco a partir de los compartimientos de baja perfusión (donde hay un cierto “almacenamiento”), aunque hay cierta limitación al flujo sanguíneo.

A la distribución del fármaco por la corriente sanguínea se suman los factores que rigen la velocidad con que los fármacos se distribuyen, donde cobra importancia la permeabilidad al endotelio capilar.

LIQUIDOS DEL ORGANISMO.

El agua del organismo es el 70% del peso corporal, aproximadamente, y se divide en:

1) Liquido extracelular: es el 40% del agua total, tenemos:

• Plasma.

• Liquido intersticial.

• Liquido transcelular:

2) Líquido intracelular: es el 60% del agua corporal y es el agua de todas las células del organismo.

Así podemos decir:

• Un fármaco no atraviesa la pared vascular, solo se distribuye en el plasma.

• Si atraviesa los vasos pero no las membranas celulares, se distribuye por todo el compartimiento extracelular.

• Si cruza todas las membranas se distribuye en toda el agua corporal.

La llegada del fármaco a músculos, casi a todas las vísceras, piel y grasa es más lenta, por ello precisa de minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinámico (estable) en dichos tejidos.

Logrado un equilibrio dinámico, ocurre una 2° fase de distribución, limitada por el flujo sanguíneo, la cual incluye una fracción mucho mayor de masa corporal.

A los patrones de distribución de la corriente sanguínea le agregamos factores que rigen la velocidad con que los fármacos difunden hacia los t ejidos. La difusión en el compartimiento intersticial se produce con rapidez, ya que las membranas endoteliales son muy permeables (excepto en el encéfalo). Los fármacos no liposolubles que entran poco por las membranas muestran restricción en su distribución por ello llegan en volúmenes insuficientes a los posibles sitios de acción.

La distribución puede resentir limitaciones por la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.

• Fármacos ácidos ---------------- ALBÚMINA.

• Fármacos alcalinos ------------- 1-GLUCOPROTEÍNA ACIDA.

Un fármaco que se liga de manera extensa y ávida tiene acceso limitado a los sitios celulares de acción, por lo que se metaboliza y elimina con lentitud. Los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de lo que se esperaría, como resultado de:

• pH.

• Unión a constituyentes intracelulares.

• Reparto en lípidos.

Un fármaco acumulado en un tejido particular constituye un DÉPOSITO ó RESERVORIO, que prolonga la acción del fármaco en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la circulación (Ej: tiopental, anestésico fuertemente liposoluble); el aporte de sangre al encéfalo es muy grande, por eso el fármaco alcanza su máxima concentración en este órgano en un corto tiempo después de su inyección; posteriormente, la concentración plasmática disminuye, al difundirse dicho anestésico en otros tejidos. La concentración del fármaco en el encéfalo es igual a la concentración plasmática del fármaco, porque el fármaco se une poco a los elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón, tanto el inicio como la finalización del efecto son rápidos. Ambos guardan relación directa con la concentración del fármaco en el encéfalo.

La 3° fase de la distribución depende de la captación lenta - limitada por el flujo - en la grasa. La administración de dosis sucesivas, hace que el fármaco pueda almacenarse en las grasas y otros tejidos que pueden almacenar grandes cantidades del fármaco, por ello sirven de deposito o reservorio para que se conserve la concentración plasmática y, por ello, la concentración encefálica, en cifras es igual al umbral necesario para la anestesia o incluso la supera.

Un fármaco de acción breve, por su rápida redistribución en sitios donde no tiene acción farmacológica, puede tornarse un producto de acción larga cuando estos depósitos están llenos y la terminación de la acción del fármaco depende de su biotransformación y excreción.

La diferencia de pH entre los líquidos intra- y extracelular es pequeña (7,0 y 7,4 respectivamente), así este factor puede ocasionar solo un gradiente de concentración (C) relativamente pequeño del fármaco a ambos lados de la membrana.

• Bases débiles: son apenas concentradas dentro de las células.

• Ácidos débiles: son un poco más concentrados en los líquidos extracelulares.

La disminución del pH del líquido extracelular incrementa la concentración de ácidos débiles intracelularmente, y disminuye la de las bases débiles, afectando todo. El incremento de pH (alcalinización), produce el efecto contrario.

A - SNC y LCR:

La distribución de los fármacos desde la sangre al SNC se distingue por una fuerte restricción a su entrada en el LCR y el espacio extracelular de dicho sistema. La restricción es similar a la observada en el epitelio gastrointestinal.

Las células endoteliales capilares del encéfalo difieren de sus equivalentes en los otros tejidos por no tener poros intracelulares ni vesículas pinocíticas, predominan las uniones ocludens, por lo cual hay una limitación extraordinaria al intercambio de agua por los microporos (estas uniones también están en muchos capilares musculares). La disposición pericapilar de las células gliales contribuye a la difusión lenta de ácidos y bases orgánicas al interior del SNC. Las moléculas de los fármacos deberían penetrar las membranas de los endoteliocitos y las de las células perivasculares para llegar a las neuronas.

El único factor limitante del ingreso del fármaco liposoluble al SNC es el flujo sanguíneo encefálico. La velocidad de difusión del fármaco con polaridad creciente al SNC es proporcional a la liposolubilidad de la forma no ionizada.

Los fármacos ionizados (Ej: aminas cuaternarias) no pueden penetrar en el SNC desde la sangre, además, los iones orgánicos son sacados del LCR y pasan a la sangre en el plexo coroideo por procesos de transporte similares a los de los túbulos renales.

Las sustancia liposolubles salen del cerebro por difusión a través de los capilares y del límite entre las sangre y el plexo coroideo. Los fármacos y metabolitos endógenos, independientemente de su liposolubilidad y su tamaño, salen del LCR por la CORRIENTE DE INTERCAMBIO (MICROPOROS) a través de las vellosidades aracnoides.

La B H-E tiene características adaptativas, ya que la exclusión de fármacos y otros agentes, protege al SNC de efectos fuertemente tóxicos; pero dicha barrera no es infranqueable (Ej: dosis altas de penicilina pueden producir convulsiones, y la inflamación meníngea o encefálica intensifica la permeabilidad local). Las maniobras para aumentar la permeabilidad de la B H-E son importantes para incrementar la eficacia de los quimioterápicos que se emplean para tratar infecciones o tumores cerebrales.

B. DEPÓSITO (RESERVORIO) DE MEDICAMENTOS.

Los compartimientos corporales donde se acumula un fármaco es su depósito o reservorio; si el fármaco que es acumulado en el depósito está en equilibrio con él del plasma, se libera conforme disminuye su concentración plasmática, así se conserva la [fco]pl" y en el sitio de acción y los efectos farmacológicos se prolongan. Si el depósito tiene gran capacidad y se llena con rapidez, se modifica la distribución del fármaco, al grado de que se necesitan cantidades mayores del fármaco en la etapa inicial para lograr una concentración terapéuticamente eficaz en el órgano a tratar.

b.1. Proteínas plasmáticas:

Muchos fármacos se ligan a proteínas plasmáticas:

• Fármacos ácidos ---------------- ALBÚMINA.

• Fármacos alcalinos ------------- 1-GLUCOPROTEÍNA ACIDA.

La unión a otras proteínas se produce en grado menor. Por lo común, son uniones reversibles, a veces hay enlace covalentes de medicamentos reactivos (Ej: agentes alquilantes).

Del total de fármacos, la fracción plasmática que habrá de unirse depende de:

• Concentración del fármaco [fco.].

• Afinidad del fármaco por los sitios de unión.

• Números de receptores disponibles.

Se trata de conocer las concentraciones del fármaco libre y el unido.

• Si la [fco] es pequeña (menor pka de unión a proteínas plasmáticas), la fracción ligada estará en función de números de sitios de unión y de la pka del fármaco.

• Si la [fco] es grande (mayor pka), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la [fco].

Por ello, los señalamientos de que un fármaco se liga en un grado determinado son válidos dentro de un rango de concentración.

La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su [fco] en los tejidos y en su sitio de acción, porque solo el fármaco libre está en equilibrio entre uno y otro lado de la membrana. La unión también limita la filtración glomerular (FG) del fármaco, dado que dicho proceso no cambia inmediatamente [fco.lb] pl©(recordar que el glomérulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas no suele limitar la secreción tubular renal ni la biotransformación, ya que estos procesos disminuyen la [fco.lb], lo que se continúa con la disociación del complejo fármaco-proteína plasmática. Si un fármaco es transportado o metabolizado ávidamente, y su eliminación o depuración calculadas con base en la cantidad de fármaco libre excede del flujo de plasma por el órgano, la ligada con proteínas plasmáticas podrá considerarse un mecanismo de transporte que acrecienta la eliminación al llevar el fármaco a los sitios de eliminación.

La unión de fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, por ello muchos fármacos con características físico-químicas similares compiten entre sí y con sustancias endógenas por esos sitios de unión en las proteínas plasmáticas (Ej: interacción entre bilirrubina directa con sulfonamidas u otros aniones orgánicos). Se considera que la toxicidad de los fármacos se debería a la competencia por los sitios de unión.

Las respuestas medicamentosas (eficaz y tóxicas) está en función de las concentraciones del fármaco libre y por tal razón guardan un equilibrio dinámico (estado estable), y cambiarán solo al hacerlo la penetración o ingreso del fármaco (frecuencia de dosificación) o por la eliminación de la fracción libre. Por tanto, [fco.lb] en equilibrio dinámico no depende del grado de unión a proteínas. Sin embargo, enel caso de fármacos con índices terapéuticos muy estrechos, es importante el hecho del cambio transitorio en las [fco.lb] que ocurre tras la administración de una dosis de un fármaco desplazante. Un problema común en la competencia por sitios de unión a proteínas plasmáticas es los errores de interpretación de las [fco] pl, ya que no se distingue entre fármaco libre y fármaco ligado.

b.2. Depósitos celulares:

Muchos fármacos se acumulan en las células musculares y de otros tipos, en concentraciones mayores que en los líquidos extracelulares. Si intracelularmente la [fco] es muy grande y la unión reversible, el tejido es un depósito importante de ese fármaco, siempre que sea una masa corporal importante (Ej: concentración de quinacrina en el hígado). La acumulación intracelular depende de:

• TA (transporte activo).

• Unión a proteínas celulares.

La unión de los fármacos a los tejidos es generalmente reversible, y se hace hacia:

• Proteínas.

• Fosfolípidos.

• Nucleoproteínas.

b.3. Grasa:

Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución física en grasa neutra. En obesos puede llegar al 50% de los lípidos corporales, la grasa es un depósito importante de los fármacos liposolubles; es además, un depósito muy estable, por su flujo sanguíneo lento.

b.4. Hueso:

Las tetraciclinas (como otros agentes quelantes de iones metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorción en la superficie cristalina del tejido e incorporación final a la trama cristalina. El hueso puede convertirse en un DEPÓSITO DE LIBERACIÓN LENTA de agentes a la sangre, los efectos pueden persistir durante mucho tiempo. La destrucción local de la médula roja, puede disminuir el aporte de sangre y prolongar el efecto de depósito, ya que el fármaco queda separado e independiente de la circulación, lo que agrava el daño local directo al hueso. Se establece un circulo vicioso, donde cuanto mayor sea la exposición al fármaco, tanto más lenta será su eliminación.

b.5. Depósitos transcelulares:

Los fármacos cruzan las células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares (el principal depósito de este tipo son las vías gastrointestinales). Las bases débiles se concentran pasivamente en el estómago, desde la sangre, por el  pH entre los dos líquidos; y algunos fármacos se secretan activamente en la bilis, en forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino. En dicho caso, si el fármaco se absorbe con lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales son depósito.

Otros líquidos transcelulares (Ej: LCR, humor acuoso, endolinfa, liquido sinovial), no acumulan cantidades importantes de fármaco.

C. REDISTRIBUCIÓN:

El efecto de un fármaco finaliza al ser biotransformado o excretado, también puede sufrir redistribución desde el sitio de acción hacia otros tejidos o lugares. Esto ocurre con fármacos liposolubles, donde el procesos de redistribución colabora con la terminación del efecto farmacológico.

D. TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS A TRAVES DE PLACENTA.

Es importante, ya que algunos pueden causar anomalías congénitas. Si se dan previos al nacimiento pueden tener efectos adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta por difusión simple.

Los fármacos muy liposolubles y no ionizados entran con facilidad en la sangre fetal. Pero es mínima en fármacos muy disociados o con escaza liposolubilidad.

La placenta es una barrera para el paso de fármacos. Pero aún así, el feto está expuesto a todos los fármacos que la madre tome.

Consideramos por esto los MODELOS COMPARTIMENTALES del organismo, el organismo esta formado por compartimientos hídricos (uno ó más), cuyo número depende de las características del fármaco. Dependiendo de esto tenemos:

1°. Modelos monocompartimentales: el fármaco no tiene afinidad por ningún tejido corporal, ni tiene retención específica.

2°. Modelos bi-, tri- y multicompartimentales: el fármaco se distribuye en forma heterogénea, no instantánea o se acumulan en determinados sectores. Acá tenemos:

Compartimiento central: de altísima perfusión.

Compartimiento/s periférico/s: con menor perfusión.

El volumen de distribución de un fármaco es afectado por:

Propiedades físico-químicas del fármaco.

Fijación del fármaco a proteínas plasmáticas.

Fijación del fármaco a proteínas tisulares.

Perfusión o flujo tisular.

• PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DEL FÁRMACO:

Son factores de importancia:

1. Liposolubilidad: si el fármaco es liposoluble, atraviesa la membrana celular con facilidad.

2. Grado de ionización: condiciona la solubilidad Ej: si el fármaco es un ácido débil, la cantidad de droga ionizada diminuirá con la caída del pH del medio, con lo que aumentará su Vd.

3. Peso molecular: si su peso está entre los 4000-5000 , el fármaco puede difundir fácilmente al espacio intersticial.

Así las moléculas hidrosolubles y pequeñas difunden libremente a través de los poros acuosos de las membranas. Si son hidrosolubles y de mayor tamaño no pueden difundir, necesitando de la ayuda de mecanismo activos de traspaso.

• FIJACIÓN DEL FÁRMACO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:

Los fármacos se pueden hallar:

1°. Libres en el plasma.

2°. Unido a proteínas plasmáticas y a células sanguíneas: esto produce que:

• Disminuya la difusión hacia los tejidos periféricos.

• Retarda su eliminación.

• Prolonga el efecto de la droga.

La fracción ligada es INACTIVA.

La unión fármaco-proteína es similar a la unión fármaco-receptor, ya que las proteínas tienen RECEPTORES SILENCIOSOS ó ACEPTORES. Las fuerzas de unión son:

• Enlace covalente.

• Enlace iónico.

• Enlace dipolo-dipolo.

• Fuerzas de Van der Walls.

• Uniones puente hidrógeno, etc.

Para que la unión sea efectiva, es necesario que la estructura terciaria de la proteína esté intacta.

Según esto:

• Fármacos ácidos ------------------------------------ ALBÚMINA.

• Fármacos alcalinos y sustancia endógenas----- 1-GLUCOPROTEÍNA ACIDA.

Al ligarse con las proteínas, se produce los siguientes acontecimientos:

• El acceso a sitios de acción del fármaco es limitado.

• Cae el Vd del fármaco.

• Se metaboliza lentamente el fármaco.

• Se elimina lentamente.

Hay 4 sitios de unión en la ALBÚMINA, cada sitio de unión se denomina LOCI ó LOCUS, y existe la posibilidad de que varios fármacos COMPITAN por el mismo locus, desplazándose unos a otros, aumentando la fracción libre. Los locus se denominan:

1°- LOCUS I Ó DE LA WARFARINA: en este sitios se unen:

• Furosemida

• Tiazidas.

• Sufonamidas.

• Hipoglucemiantes orales.

• AINEs (antiinflamatorios no esteriodeos).

• Hipoglucemientes en general.

2°- LOCUS II O DEL DIAZEPAM: en él se ligan:

• Algunos antibióticos (ATB).

• Algunos AINEs.

3°- LOCUS III O DE LA DIGOXINA: para la digoxina.

4°- LOCUS IV O DEL TAMOXIFENO.

La unión fármaco-proteínas es REVERSIBLE, ya que depende de:

Afinidad del fármaco por la proteína (k" de afinidad).

Numero de receptores libres en la proteína plasmática.

Concentración del fármaco y de la proteína en el plasma.

Aumenta la proporción de fármaco libre en el plasma por:

• Aumento de [fco].

• Hipoproteinemia.

• Competición con otros fármacos (los fármacos compiten por el aceptor y se desplazan unos a otros de la posición en el locus).

Esto hace que aumente el VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (Vd) del fármaco, ya que solo el fármaco libre puede migrar fuera del espacio vascular.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (Vd): cantidad de agua del organismo en la que el fármaco se distribuirá.

Tipo de volúmenes de distribución.

VOLUMEN	DEFINICIÓN	FORMULA
Volumen Real de Distribución.	Abarca los volúmenes de agua en que se distribuye el fármaco, en que se alcanza las diferentes concentraciones.	Vd R = dosis total [] plasmática
Volumen Relativo de Distribución.	Compara volúmenes y concentraciones alcanzadas en los distintos compartimientos.	Vd Re = [fco]t" en organismo [fco]t en el plasma
Volumen Selectivo de Distribución.	Se refiere a los órganos, tejidos y líquidos donde el fármaco alcanza su concentración máxima, más alta y constante.
Volumen Aparente de Distribución.	Es la cantidad de fármaco en el organismo sobra la cantidad total del fármaco en el plasma (en el plasma tenemos el fármaco libre y el fármaco ligado a las proteínas plasmáticas).	Vd = [fco] en organismo [fco] en plasma

• FIJACIÓN A PROTEÍNAS TISULARES:

La fracción de fármaco libre sale del espacio vascular y una vez afuera, el fármaco puede unirse a proteínas tisulares, y se establece un equilibrio dinámico, entre las fracciones de fármaco libre y la de fármaco ligado.

El equilibrio va a depender de:

ka (constante de afinidad) a las proteínas plasmáticas y tisulares.

Número de locus libres en las proteinas.

De esto surge:

ka pl1 > ka tis.2 ! ! [fco] pl3 ! ! Vd

ka pl < ka tis ! ! [fco] pl ! !Vd

• PERFUSIÓN O FLUJO TISULAR:

Los fármacos alcanzan altas concentraciones en los órganos bien prefundidos:

Hígado.

Pulmones.

Riñones.

Bazo.

Cerebro.

Y es baja en órganos con baja perfusión:

• Piel.

• Intestino.

• Huesos, etc.

REDISTRIBUCIÓN O RECICLAJE: proceso de salida del fármaco de un tejido para volver al plasma o bien para ir a otro tejido, una vez que se ha alcanzado el equilibrio dinámico.

El reciclaje modula la respuesta farmacológica, esto ocurre para mantener el equilibrio plasma-tejido, cuando la concentración plasmática del fármaco ha caído debido a los procesos de eliminación.

La distribución, fijación y acumulación en tejidos mal irrigados requiere de mayor tiempo.

Si la eliminación es rápida, puede que no haya tiempo para completar la distribución, y luego, de una dosis única, solo pequeñas concentraciones llegan a los tejidos de baja perfusión:

• Si hay acumulación en órganos bien prefundidos, la distribución será rápida y el equilibrio se alcanzará rápidamente. Esto produce una rápida eliminación, y la redistribución es insignificante, y conduce a la disminución de la concentración plasmática del fármaco.

• Si el fármaco accede tanto a órganos de alta y baja perfusión, la curva de concentración/tiempo, dependerá de la eliminación y de la redistribución que ocurra

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS.

En un adulto joven y sano, la concentración del fármaco en un órgano dependerá de:

Número de “aceptores” en las proteínas.

Ka del fármaco para esos sitios.

Perfusión orgánica.

Así:

" Vd parciales = Vd total.

Estos cambios en la distribución producen cambios en los efectos farmacológicos.

Los cambios que se producen son por:

a) CAMBIOS EN EL pH SANGUÍNEO O TISULAR: esto produce:

• Cambios en la ionización:

! pH ! ! [fco no ionizado] ! !Vd

• Cambios en la polaridad.

b) CAMBIOS EN LOS SITIOS DE FIJACIÓN: de la misma forma, la disminución de los sitios de fijación de las proteínas plasmáticas aumenta el Vd.

! [sitios de fijación] ! ! Vd.

c) PROTEINURIA - HIPOPROTEINEMIA: la hipoproteinemia se puede dar por:

• Dilución (embarazo, edema en la insuficiencia cardíaca congestiva).

• Pérdida de proteínas (glomerulonefritis, nefrosis, quemaduras).

• Stress del IAM (infarto agudo de miocardio).

• Infecciones en general.

! Proteínas ! !fco. libre! !Vd

En las dos últimas situaciones, las -1-glicoproteínas pueden aumentar, disminuyendo la fracción libre del fármaco, con la caída del volumen de distribución.

d) COMPETICIÓN CON OTROS FÁRMACOS: hay una disminución relativa de los sitios de fijación por competencia con otros fármacos.

• Fármaco mas unido(fijado) ! !Vd.

• Fármaco menos unido (fijado) ! !Vd.

e) EDAD: con el aumento de la edad hay aumento del tejido adiposo y disminución del tejido muscular, aparte de cambios en la fijación a las proteínas tisulares en general.

Esto produce:

• Que haya un aumento en la distribución de las drogas liposolubles (Ej: barbitúricos).

• Que haya una disminución de la distribución de las drogas que se unen al músculo (Ej: digoxina).

f) CAMBIOS EN LA PERFUSIÓN: en situaciones donde se compromete la irrigación o la oxigenación tisular, se estimula una redistribución de sangre, lo que genera acumulación del fármaco en ciertos órganos (Ej: cerebro, corazón), donde se manifiesta el efecto adverso más frecuentemente.

MODELOS COMPARTIMENTALES

Debido a las razones expuestas anteriormente, pasaremos a contemplar las diferentes formas en que puede distribuirse un fármaco, una vez que ha sido absorbido, dentro del organismo.

I) MODELO MONOCOMPARTIMENTAL.

Es el modelo más simple, es abierto, por el sentido unidireccional del ingreso y eliminación del fármaco.

En este modelo:

• No hay barreras funcionales que dividan al organismo en compartimientos.

• Se aplica a fármacos capaces de repartirse uniformemente por TODOS los tejidos y órganos (Ej.: antipirina).

Acá el fármaco se administra por cualquier vía y su ingreso se produce en función de la ka (constante de absorción), del índice de velocidad de absorción y de la llegada al medio interno.

Luego, entra en juego la kel (constante de eliminación del fármaco), que representa:

• Velocidad con la que el fármaco es metabolizado por el organismo.

• Velocidad con que el fármaco es excretado, hasta su eliminación total.

El modelo supone un rápido equilibrio en los líquidos del compartimiento, y que la velocidad de distribución es ALTA, comparada con la velocidad de eliminación.

Todo ello posibilita una distribución uniforme del fármaco durante un tiempo adecuado.

II) MODELO BICOMPARTIMENTAL.

Es un modelo donde hay dos compartimientos, ya que el intercambio entre los distintos tejidos, órganos y fluidos es más LENTO.

En este modelo consideramos:

1°) COMPARTIMIENTO CENTRAL: formado por:

• Sangre (o plasma).

• Órganos altamente prefundidos.

2°) COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO: formado por órganos menos prefundidos (tejido adiposo, huesos, tegumentos, etc.).

En una situación de equilibrio hay un INTERCAMBIO PERMANENTE entre ambos compartimientos (con constante de velocidad v1 y v2).

El fármaco es siempre eliminado desde el compartimiento central, con una velocidad correspondiente a la k el.

LA MAYORIA DE LOS FÁRMACOS USA ESTE MODELO DE DISTRIBUCIÓN DENTRO DEL ORGANISMO.

III) MODELO TRICOMPARTIMENTAL.

Este modelo se caracteriza por la existencia de 3 compartimientos:

1°) Compartimiento central: de altísima perfusión. Se caracteriza por:

• Alta perfusión.

• Mayor capacidad de recambio (permite la entrada y salida de fármacos con facilidad).

2°) Compartimiento periférico I: formado por los órganos con perfusión intermedia. Se caracteriza por:

• Perfusión intermedia.

• Hay cierta capacidad de retención del fármaco (deja entrar, pero dificulta su salida del tejido).

3°) Compartimiento periférico II: formado por órganos de baja perfusión. Se caracteriza por:

• Menor perfusión.

• Hay una máxima retención del fármaco.

El modelo presenta FIJACIÓN TISULAR INTENSA Y EXTENSA (fijación muy fuerte y en gran cantidad de tejidos).

IV) MODELOS MULTICOMPARTIMENTALES.

Son una réplica de los anteriores, en éstos: la velocidad de ingreso a cada compartimiento, los tiempos de retención y los tiempos de reciclaje; son diferente a medidas que aumentan el número de compartimientos.

Si graficamos las variaciones de excreción en función del tiempo, el número de compartimientos es igual al número de angulaciones más uno.

Compartimientos = N° de angulaciones + 1

C = 5 + 1

Excreción

Tiempo

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS.

Las características lipófilas que facilitan la absorción, difusión y distribución de los fármacos obstaculiza su eliminación.

La excreción de un fármaco en forma intacta (sin cambios), a través de los riñones es poco significativa; ya que al ser productos lipófilos filtran por el glomérulo, pero son reabsorbidos en gran medida por los túbulos. Por ello, para el cese de la actividad biológica de un fármaco y su eliminación, es esencial su biotransformación en un metabolito hidrófilo. Las reacciones de biotransformación generan METABOLITOS INACTIVOS MÁS POLARES, fáciles de excretar. Sin embargo, a veces se producen metabolitos con potente actividad biológica que pueden ser tóxicos. Muchas de las reacciones de biotransformación que terminan en metabolitos inactivos, generan también metabolitos activos, de compuestos endógenos.

Podemos clasificar a los fármacos en dos grandes grupos:

FÁRMACO	CLASIFICACIÓN
FÁRMACOS HIDROSOLUBLES.	Son polares		Iones (+) ó cationes.
						Iones (-) ó aniones.
		Se excretan inalterados por ORINA (alcanzan concentraciones tóxicas cuando la función renal está deteriorada).
	FÁRMACOS LIPOSOLUBLES.	No son polares.
		Son filtrados a nivel glomerular, pero pueden ser reabsorbidos totalmente.
		Deben ser metabolizados a compuestos más polares para poder ser eliminados.
		La velocidad de su metabolización determinará la duración de la acción farmacológica, de la dosis a administrar, junto a la intensidad y persistencia de las respuestas a dosis repetidas.
		Metabolitos resultantes	Menos activos (bioactivación).
				Metabolitos activos, pero con una cinética y dinámica distintos a la del fármaco original.

ORGANOS METABOLIZADORES DE COMPUESTOS:

Tenemos, según orden de importancia:

HÍGADO.

PULMÓN.

RIÑÓN.

SANGRE.

INTESTINO.

La metabolización de un fármaco se divide esencialmente en dos períodos:

1°) METABOLISMO DE PRIMER PASO O PRESISTÉMICA:

Los fármacos administrados por Vía Oral, pueden o no, sufrir biotransformación a nivel del lumen y de la pared gastrointestinal, debiendo atravesar el sistema porto-hepático y el hígado.

Si el fármaco es extensamente depurado por el hígado, solo una fracción de la dosis alcanzará la circulación sistémica sin ser alterada.

La fracción del fármaco que es depurada de la sangre, durante un solo paso por el hígado es lo que se conoce como “COEFICIENTE DE EXTRACCIÓN” ó “INDICE DE EXTRACCIÓN”.

Los fármacos con un extenso metabolismo de 1° paso, tienen un elevado índice de extracción hepática.

Esto tiene importancia para diferenciar las aplicaciones orales y EV de los medicamentos (las dosis EV son menores que sus equivalentes orales).

Algunos fármacos tienen un metabolismo de 1° paso muy extenso, que no pueden ser administrados por vía oral. Y hay otros que a pesar de ser administrados por vía EV, sufren metabolismo de 1° paso en el pulmón (éste tiene enzimas capacitadas para esta acción).

2°) METABOLISMO SISTÉMICO:

Es el que sufre el fármaco al ingresar al sistema circulatorio sistémico general, el mismo ocurre en los tejidos periféricos.

VIAS DE METABOLIZACIÓN.

El gran órgano metabolizador es el HÍGADO (recibe un gran volumen de sangre, 1500 ml/min., de los cuales: 75% deviene de sangre venosa del sistema Porta, y el 25% de sangre arterial a través de la arteria hepática, rama del tronco celíaco que sale de la aorta abdominal).

Las REACCIONES QUÍMICAS que ocurren se clasifican en dos grupos:

I) REACCIONES DE FASE I O FUNCIONALIZACIÓN: son aquellas que suman o introducen o exponen un grupo funcional del fármaco original (suman grupos polares a las moléculas del fármaco). Culminan en la pérdida de la actividad farmacológica, pero la misma se puede retener o intensificar. En casos raros, el metabolismo conlleva una alteración de la actividad farmacológica.

Se la realiza en el retículo endoplásmico (RE), gracias a la acción de enzimas (MICROSOMAS), son enzimas del SISTEMA DE OXIDASA DE FUNCIÓN MIXTA ó del SISTEMA DEL CITOCROMO P-450. Están en estrecha relación con una proteína de membrana (REDUCTASA DE NADPH). La reductasa de flavoproteínas contiene cantidades similares de mononucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de electrones (e-) para las reacciones. La interacción entre las proteínas del sistema P-450 y la reductasa de NADPH están facilitadas por la bicapa lipídica. En el hombre hay 12 pares de genes del citocromo P-450.

Estas reacciones propiciadas por este sistema son:

Oxidación (es la más importante).

Reducción.

Hidrólisis.

Los profármacos son compuestos fármacológicamente inactivos, que sirven para hacer llegar la máxima cantidad posible de fármaco activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son convertidas rápidamente en metabolitos activos (por hidrólisis de un enlace éster o amida). Si no son excretados por orina rápidamente, los productos de la fase I se combinan con compuestos endógenos y forman conjugados muy hidrosolubles.

II) REACCIONES DE FASE II O DE BIOSÍNTESIS: son reacciones de síntesis, que conllevan una CONJUGACIÓN (agregado), culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional del compuesto original y un compuesto endógeno (ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato); se forman conjugados muy polares inactivos, que se excretan por orina y heces.

Las reacciones son:

Glucuronización ---------- conjugación con ácido glucurónico.

Sulfatacion ---------------- conjugación con sulfatos.

Acetilación ---------------- conjugación con acetil-Co A, que es derivado de glicina.

Los conjugados de alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos a desintegración enzimática de su enlace de conjugación por la flora intestinal, conlo cual el fármaco original se libera y es devuelto a circulación general, a este fenómeno de recirculación enterohepática se le atribuye una eliminación lenta del fármaco del organismo y un efecto duradero.

SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓN.

La conversión metabólica de los fármacos es tarea de las enzimas, los sistemas enzimáticos están en:

Hígado.

Riñones.

Vías gastrointestinales.

Piel.

Pulmones.

Después de la administración extraparenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis puede ser inactivada en hígado o intestino antes de llegar a la circulación general (metabolismo de 1° paso); esto limita la “disponibilidad” del fármaco para ser metabolizado tras su ingesta.

Dentro de la célula, la actividad metabolizante está en:

Retículo endoplásmico.

Citosol.

Mitocondrias.

Membrana nuclear.

Membrana citoplasmática.

Las enzimas metabolizantes de fármacos se denominan también microsómicas, ya que por métodos de estudio se condensan en estructuras de membrana, los MICROSOMAS ó microvesículas.

Así:

• Enzimas de Fase I (funcionalización) ! RE.

• Enzimas de Fase II (conjugación) ! citosol.

A menudo, las sustancias biotransformadas por reacciones de fase I en el RE, suelen conjugarse en la fracción citosólica de la misma célula.

SISTEMA DE MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P-450.

La familia de enzimas del citocromo P-450 (C P-450), es el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de fármacos. La familia del gen del C P-450 es muy diversa, ya que se encarga del metabolismo de un número creciente de sustancias.

La superfamilia de las enzimas cataliza muy diversas reacciones de oxidación y reducción, y acciona sobre un grupo químicamente muy heterogéneo de sustancias.

Las enzimas del C P-450 son proteínas de membrana con hem (hemo), localizadas en el REL (retículo endoplásmico liso) de muchos tejidos, dichas hemoproteínas están relacionadas con una segunda proteína de membrana, la NADPH-C P-450 REDUCTASA, a razón de 10:1 (10 C P-450: 1 NADPH-C P-450 REDUCTASA). La reductasa flavoproteínica contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavina y del dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de 1 ó 2 e- necesarios para la oxidación.

La interacción entre la C P-450 y la NADPH-C P-450 REDUCTASA es facilitada por la bicapa lipídica, donde están incluidas.

Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de monooxigenasa microsómicas necesitan de la hemoproteína P-450, de NADPH y de oxigeno.

El sustrato xenobiótico reacciona con la forma oxidada del C P-450 (Fe 3+), para formar un complejo enzima-sustrato. La reductasa del C P-450, acepta un e- de la NADPH, que reduce el complejo oxidado de C P-450-sustrato xenobiótico. El complejo C P-450-sustrato reducido (Fe2+) reacciona con el O2 y un segundo e- de NADPH, donado a través de la misma reductasa de flavoproteínas, para formar una especie de O2 activado (O2-). En las fases finales se libera un átomo de O2 como H2O, y otro se transfiere al sustrato. Liberado el sustrato sometido a oxidación, la enzima oxidada se regenera a C P-450 (Fe3+).

Las biotransformaciones oxidativas catalizadas por la monooxigenasa de C P-450, son:

• Hidroxilación aromática.

• Hidroxilación de cadena lateral.

• Desalquilacion N,O y S.

• Oxidación de N.

• Sulfoxidación.

• Hidroxilación de N.

• Desaminación.

• Deshalogenación.

• Desulfuración.

Hay también catálisis de reacciones reductivas, por acción de la C P-450, y ocurre en un medio con baja tensión de O2. La única característica estructural común al grupo heterogéneo de sustancias oxidadas por la enzima C P-450, es su gran liposolubilidad.

En los seres humanos, se han identificado 12 familias del gen de C P-450, y a menudo en una misma célula hay diversas enzimas de esta índole. La clasificación de la familia de multigenes de C P-450 se basa en la similitud de secuencias de proteínas individuales. Los miembros de una familia génica particular tienen una identidad que incluye más del 40% de aminoácidos. Una familia particular del C P-450 suele subdividirse en subfamilias, tal que las secuencias proteínicas dentro de las misma subfamilia son idénticas en más del 55% de los casos.

Las familias 1,2 y 3 del C P-450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones, si bien los productos génicos de las demás familias del citocromo son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos.

Como resultado de la especificidad relativamente pequeña por sustratos entre las proteínas del C P-450, dos ó más enzimas individuales pueden catalizar una reacción de biotransformación particular. La CYP3 A4 interviene en la biotransformación de casi todos los fármacos, y se expresa FUERA del hígado, sobretodo en las vías gastrointestinales, esto disminuye la biodisponibilidad de los fármacos ingeridos.

Enzimas Hidrolíticas.

Se han identificado diversas ESTERASAS Y AMINIDASAS INESPECÍFICAS en el RE de:

Hígado.

Intestino.

Otros tejidos.

Los grupos alcohol y amina que quedan libres después de la hidrólisis de ésteres de amidas son sustratos idóneos para reacciones de conjugación. En el RE de casi todos los tejidos se detecta hidrolasa de epóxido microsómica, muy cerca de la C P-450. Esta suele considerarse una enzima de desintoxicación, ya que hidroliza arenóxidos fuertemente reactivos generados de las reacciones de oxidación del C P-450, hasta metabolitos inactivos hidrosolubles (Ej: transdihidrodiol).

Las enzimas PROTEASAS y PEPTIDASAS están muy diseminadas en los tejidos e intervienen en la biotransformación de fármacos polipeptídicos (fármacos proteicos y peptídicos). La penetración de las membranas biológicas por los fármacos obliga a inhibir dichas enzimas o disimular sus sustratos.

Reacciones de Conjugación.

Las reacciones de conjugación de Fase II necesitan energía.

1°- Glucuronidación: cuantitativamente es la reacción más importante.

Las glucuronosiltransferasa de fosfato de uridina (UDP-glucuronosiltransferasa) cataliza la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado, para unirse con:

• Alcoholes aromáticos y alifáticos.

• Ácidos carboxílicos.

• Aminas.

• Grupos de SH- libres de compuestos exógenos y endógenos.

Formando conjugados de glucurónido con O2, N2 y S . La conjugación con glucurónidos da mayor hidrosolubilidad, esto facilita su eliminación por orina o bilis.

La mayoría de las reacciones de Fase II son citosólicas, pero las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas microsómicas. Su localización en membrana facilita el acceso directo a los metabolitos formados en las reacciones de Fase I.

Hay gran actividad en hígado, riñón, intestino, encéfalo y piel.

2°- Sulfación: es una reacción de conjugación importante para los grupos -OH(-).

Las sulfotransferasas citosólicas catalizan la transferencia del -S (azufre inorgánico) proveniente de la molécula donante activada 3´-fosfoadenosina-5´-fosfosulfato, al grupo -OH(-) en:

• Fenoles.

• Alcoholes alifáticos.

La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas y las sulfotransferasas terminan en la formación de conjugados de sulfato fenólicos (con bajas dosis), pero facilita la aparición de conjugados de glucurónidos (a altas dosis).

3°- Acetilación: la familia N-acetiltransferasas, se encargan de la acetilación de:

• Aminas.

• Hidrazinas.

• Sulfonamidas.

Los metabolitos acetilados son menos hidrosolubles que el fármaco original, lo que prolonga e impide su inmediata eliminación.

4°- Conjugación con glutatión (tripéptido): para metabolitos electrófilos. Es una vía de desintoxicación importante para fármacos y carcinógenos. Las enzimas glutatión-S-transferasas catalizan estas reacciones, y son parte de una familia multigénica, presente en casi todos los tejidos.

Los conjugados de glutatión se degradan en derivados cistínicos, y luego son acetilados por un grupo de enzimas presentes fundamentalmente en riñón, hasta formar conjugados de N-acetilcisteína (los ÁCIDOS MERCAPTÚRICOS); éstos últimos son los que son excretados por orina.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS.

En la regulación de las reacciones de biotransformación de los fármacos intervienen factores genéticos, ambientales y fisiológicos. Los más importantes son:

• Mecanismos genéticos: para los mecanismos de oxidación y conjugación.

• Competencia con otros fármacos.

• Exposición a las contaminación ambiental.

• Exposición a sustancias químicas industriales.

• Enfermedades preexistentes.

• Estado general.

• Edad.

Factores que condicionan la respuesta farmacológica.

Esto explica la menor eficacia en su biotransformación, la mayor duración de los efectos farmacológicos y la intensificación de la toxicidad del fármaco.

I- EDAD Y SEXO: las enzimas funcionales del C P-450 aparecen en una fase temprana del desarrollo fetal, aunque los índices de metabolismo oxidativo son menores. No hay un papel definido de las enzimas individuales del C P-450 con respecto a las reacciones de biotransformación fetales. La presencia de una peculiar proteína CYP3A7 del C P-450 refuerza la participación de la familia CYP3A en las biotransformaciones fetales. Hay una pequeña actividad, la que es glucuronidación, conjugación con glutatión e hidrólisis de epóxido. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas las reacciones de biotransfomación de Fase I, pero es más lento que en los adultos.

En los recién nacidos, hay una disminución notable de la glucuronidación de bilirrubina, lo que contribuye a la hiperbilirrubinemia fetal. Los sistemas enzimáticos de Fase I y II comienzan a madurar poco a poco después de las dos primeras semanas de vida, aunque el perfil varía según el tipo de enzima.

El envejecimiento trae una disminución en la masa, en la actividad metabólica y el riego sanguíneo del hígado; por tal razón, la capacidad metabólica global disminuye. Las reducciones en la biotransformación de fármacos por parte del hígado, en ancianos, es un fenómeno previsible en base al descenso del flujo sanguíneo al hígado.

Es importante aclarar que las disminuciones propias de la senilidad en la biotransformación hepática, guarda relación con el sistema monooxigenasa de C P-450; en tanto que otras vías metabólicas no se alteran en grado extraordinario por la edad.

Hay una caída en la velocidad de metabolismo en las mujeres (la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas es menos), y aumenta durante el embarazo.

II- INDUCCIÓN: el contacto con fármacos y contaminantes ambientales induce una “mayor síntesis de novo” de la proteína C P-450, la inducción de la enzima hace que aumente la tasa de biotransformación y disminuye la disponibilidad o actividad del fármaco original (!biotransformación ---- !biodisponibilidad).

Si son productos que se metabolizan a productos reactivos, la inducción puede generar mayor toxicidad. Un compuesto particular puede inducir la biotransformación de otros y también su propio metabolismo. Ej: autoinducción de la cabamazepina.

Los inductores exhiben especificidad por una familia en particular de C P-450, y aún sustancias con estructura química diferentes pueden tener efectos similares (Ej: exposición a hidrocarburos aromáticos, humo del cigarrillo, etc.). Los inductores prototípicos de otras enzimas de C P-450 incluyen a los glucocorticoides y anticonvulsivos (CYP3A4), isoniazida, acetona y el alcoholismo (CYP2E1).

Muchos inductores de los C P-450 inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones de Fase II, como las glucuronosiltransferasas y las transferasas de glutatión.

III- INHIBICIÓN ENZIMÁTICA: la inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores niveles del fármaco original, prolongando los efectos intrínsecos, predisponiendo a la intoxicación medicamentosa. La competencia entre dos ó más fármacos por la unión al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de los fármacos, con base en las concentraciones relativas de cada fármaco y sus afinidades por la enzima (Ej: inhibición de la CYP2D6 por la quinidina).

Hay algunos inactivadores “suicidas” de las enzimas del C P-450, que culminan en la destrucción del hem (Ej: secobarbital, esteroides sintéticos).

Un mecanismo de inhibición frecuente de algunas enzimas de Fase II es el agotamiento de los cofactores necesarios.

IV- POLIMORFISMOS GENÉTICOS: uno de los factores que se observan en los individuos son las diferencias genéticas en cuanto a la CAPACIDAD DE CADA PERSONA DE METABOLIZAR UN FÁRMACO POR UNA VÍA EN PARTICULAR. Las diferencias fenotípicas en la cantidad de fármaco que se excreta por una vía controlada por un mecanismo polimórfico, ha permitido clasificar a los individuos en:

• Metabolizadores extensos (rápidos).

• Metabolizadores limitados (lentos).

En muchos casos, el metabolismo deficiente de un fármaco por una vía polimorfa ha generado una mayor incidencia de efectos adversos entre los metabolizadores lentos. Todas las deficiencias importantes en la actividad metabolizantes de fármacos se heredan con caracter autosómico recesivo.

El primer polimorfismo genético identificado es el caso de la N-acetilación de la isoniazida, otros fármacos implicados son: procainamida, hidralazina, dapsona y cafeína. Pruebas bioquímicas y moleculares demostraron que hay menores concentraciones de proteínas funcionales en el hígado de los acetiladores lentos.

Los primeros estudios epidemiológicos sugirieron relación entre el fenotipo de acetiladores lentos y la incidencia vesical, y entre el fenotipo de acetiladores rápidos y la de carcinoma colonrectal.

Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vinculan con el metabolismo oxidativo de los fármacos son los vinculados a debrisoquinona y mefenitoína. Hay una o más mutaciones en el gen CYP2D6, lo que ocasiona que las proteínas que éste genera queden incompletas o muestren menor actividad enzimática.

En la actualidad se han identificado como sustrato de la proteína CYP2D6 un número creciente de agentes de acción cardiovascular, fármacos psicoactivos y derivados de la morfina.

El defecto que mejor explica el fenotipo del metabolizador deficiente de S-mefintoína es la mutación de un solo par de bases del gen CYP2C19, se crea un sitio de separación aberrante y permite la introducción de un codón prematuro de cesación, lo que traduce una proteína CYP2C19 truncada e inactiva.

V- ENFERMEDADES: la función deficiente hepática de sujetos con hepatitis, hepatopatía alcohólica, hígado graso, cirrosis biliar y hepatocarcinoma; pueden terminar en alteraciones en la biotransformación de fármacos a nivel hepático. El grado de disminución de la actividad de monooxigenasa de C P-450 y de la eliminación por hígado es proporcional a la gravedad del daño hepático.

La disminución del flujo de sangre por el hígado (por insuficiencia cardíaca o bloqueo -adrenérgico), también afecta y disminuye la rapidez de la biotransformación hepática.

El metabolismo de un fármaco con alta tasa de extracción por el hígado hace que se reduzca la biotransformación y la eliminación del fármaco original, y por ello se prolonga su efecto.

VI- INTERRACIONES METABÓLICAS DE LOS FÁRMACOS: la administración simultánea de dos ó más medicamentos produce cambios en la eliminación de uno de ellos. La interacción medicamentosa produce alteración de:

• Absorción de los fármacos.

• Unión a proteínas.

• Excreción por orina.

• Biotransformación de los fármacos (es el efecto más intenso).

Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo depende en gran medida del METABOLISMO DE FASE I, por intervención del sistema de enzimas C P-450.

Los medicamentos metabolizados por una misma enzima interactuarán en forma competitiva por unirse a un sitio de ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo de fármacos con menos afinidad. Si la vía afectada es el mecanismo principal de eliminación del fármaco, puede aumentar las [fco]pl, prolongándose ó intensificándose los efectos intrínsecos. En muchos casos, la inhibición competitiva del metabolismo en cierta vía, se ve disimulada por un incremento compensatorio en la biotransformación por vías alternas (Ej: los macrólidos y los antimicóticos azol inhiben la eliminación de diversos fármacos a través de la competencia por el uso de CYP3A4, la fenihidantoína inhibe parte del dicumarol y esto se manifiesta por ataxia y somnolencia).

Las distintas enzimas del C P-450 intevendrian en distintas vías metabólicas específicas, lo que posibilitaría predecir los efectos adversos que derivan del uso de varios fármacos. Las interacciones clínicamente importantes son las relacionadas con enzimas de Fase I (epóxido hidrolasa, xantinooxidasa).

Las interacciones medicamentosas también surgen cuando un fármaco induce el metabolismo de otro. En este caso la eliminación del fármaco aumentará o disminuirá el efecto farmacológico (Ej: los barbitúricos inducen el metabolismo de diversos fármacos: clorpromazina, doxorrubicina, estridiol y fenilhidantoína). En muchos casos, hay que aumentar la dosis del fármaco “disminuido”, a fin de conservar los efectos terapéuticos.

VIDA MEDIA DE LOS FÁRMACOS (T1/2).

También llamada “Período de semieliminación” ó “Semivida”. Es el tiempo necesario que necesita la concentración plasmática máxima o la cantidad del fármaco en el cuerpo para disminuir a al mitad. La relación matemática entre tiempo de vida media y constante de eliminación de un fármaco es:

El tiempo de vida media varía de un individuo a otro, y depende de:

• Fármacos que no se metabolizan: son excretados en forma inalterada, la T1/2 depende del funcionalismo renal.

• Fármacos que se metabolizan (biotransforman), depende de la velocidad de metabolización del fármaco.

En el caso de fármacos con modelo de distribución monocompartimental, la T1/2 es simple de calcular, y es fácil tomar decisiones en cuanto a la dosificación del fármaco. Pero debemos recordar que las concentraciones de fármaco en el plasma siguen un patrón de distribución multicompartimental., lo que hace posible calcular dos o más términos para la vida media, en estos modelos el intercambio entre los distintos tejidos, órganos o fluidos es más lento y/o sigue distintas velocidades; en la propia sangre se pueden distinguir dos compartimientos:

• El de las proteínas plasmáticas.

• Otro formado por el agua.

Las proteínas plasmáticas son capaces de fijar ciertos fármacos, que se irán liberando lentamente posteriormente (actúa como un verdadero reservorio). En algunos casos podemos distinguir un tercer compartimiento que está formado por las células circulantes (Ej: aspirina).

En el caso de los modelos multicompartimentales, se puede decir que hay tantas k el como T1/2, dependiendo del compartimiento que consideremos.

La importancia de la vida media puede definirse en términos de la fracción de depuración y el Vd que se relaciona con cada vida media, y de si las concentraciones plasmáticas o las cantidades del medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los índices o medidas de respuesta.

La vida media es un parámetro derivado que cambia en función de la depuración y del Vd.

La depuración es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los órganos de eliminación sólo captan y expulsan de la sangre o del plasma sustancias con las que entran en contacto directo. Al disminuir la capacidad de depuración por algún proceso patológico, cabría de esperar que aumentara la T1/2 del fármaco en el organismo. No obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la enfermedad no modifica el Vd, si el Vd es afectado varía la T1/2.

De igual modo, los cambios en la unión del fármaco a proteínas puede alterar su depuración y también su Vd, y ocasionar cambios impredecibles en la T1/2, en función de la enfermedad; así, una patología que modifique la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y tisulares, no produce un cambio en el Vd, pero la depuración total aumenta porque existen mayores concentraciones del fármaco libre.

La vida media señala adecuadamente el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinámico después de iniciar el régimen de dosificación (Ej: 4 T1/2 son necesarias para llegar aproximadamente al 94% de un nuevo estado de equilibrio), así como el tiempo necesario para que el fármaco sea eliminado del cuerpo; además, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra.

Equilibrio Dinámico: se alcanzará una concentración de equilibrio dinámico si el fármaco se administra a ritmo constante. En este punto, la eliminación (producto de la depuración y la concentración) igualará al índice de actividad o disponibilidad del fármaco. El concepto anterior también es válido con las dosis intermitentes. Durante cada intervalo entre una y otra dosis la concentración del fármaco aumenta y disminuye. En el estado de equilibrio dinámico, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada intervalo.

Hay distintos tipos de vida media, que se mencionarán a continuación:

a) Vida media plasmática: tiempo necesario para que la concentración plasmática máxima disminuya a la mitad. Es útil para los cálculos de las demás constantes cinéticas. Los factores que la condicionan son:

• Fijación (magnitud) a las proteínas plasmáticas.

• La velocidad de metabolización del fármaco.

• La velocidad y vías de eliminación del fármaco.

• La forma en que se distribuye el fármaco fuera del plasma.

b) Vida media farmacodinámica o de la eficacia: es el tiempo que se requiere para que la actividad farmacológica de un fármaco caiga a la mitad. Se la puede prever y demostrar, pero a menudo no es posible.

c) Vida media biológica: es el tiempo durante el cual la cantidad total de un fármaco en el organismo cae a la mitad, después de haberse equilibrado entre el plasma y los otros tejidos. Se la obtiene mediante radioisótopos. Suele ser similar a la T1/2 plasmática. Esto acontece en función de los siguientes factores:

• Vd.

• Liposolubilidad.

• Acumulación.

• Redistribución.

• Velocidad de excreción.

d) Vida media tisular: es el tiempo requerido para que la concentración máxima alcanzada en un tejido caiga a la mitad.

e) Vida media de los metabolitos activos: hace referencia a éstos en comparación con la droga madre. Tiene importancia en la administración de prodrogas, y en aquellos donde persisten sus efectos por sus metabolitos activos mucho tiempo después de que el fármaco original ha desaparecido por metabolización (biotransformación en metabolitos activos).

f) Vida media metabólica: indica el tiempo necesario para inactivar el 50% de la tasa metabolizable de la droga.

g) Vida media de eliminación o “hemicrisis”: indica el momento que en un gráfico combinado de absorción y de eliminación, la curva de absorción corta a la de la disminución progresiva de concentración del fármaco. Esta curva implica una velocidad inicial de eliminación (la protorrea). La vida media de eliminación varía de un individuo a otro.

Para fármacos que se excretan inalterados, la T1/2 de eliminación depende de la función renal. Muchos de los fármacos son metabolizados en el organismo y sus T1/2 reflejan su velocidad de biotransformación.

h) Vida media de acumulación: es el tiempo en que un fármaco persiste en el organismo, dependiendo de su retención en los reservorios. Tiene importancia en el caso de la anestesia general, para lo cual se debe saturar los reservorios en primer lugar, para poder alcanzar recién una concentración útil. Una segunda dosis, para mantener la acción del fármaco, debe ser inferior a la primera dosis, ya que hay reservorios saturados previamente.

i) Vida media de las reacciones adversas: es el tiempo medio que subsiste una reacción tóxica o un efecto colateral indeseable. Es de gran importancia para la conducta médica.

j) Vida media isotópica: es la que tienen los isótopos radiactivos que se emplean en medicina para el farmacodiagnóstico, cada radioisótopo tiene un índice de desintegración propio que es su semiperíodo (T1/2): que es el tiempo necesario para que pierda la mitad de su radiactividad inicial.

k) Vida media de los preparados (tiempo de vencimiento): es el tiempo útil del preparado en función de las características que se le han asignado. Para los modelos de distribución monocompartimental es necesario conocer la concentración plasmática o concentración en el tiempo 0 del fármaco.

Para los modelos de distribución bi- o multicompartimental, la concentración plasmática de la droga se calcula mediante la medida de superficie que se encuentra debajo de la curva en un gráfico logarítmico de la concentración en función del tiempo, esta magnitud se denomina “AREA BAJO LA CURVA” (ABC ó AUC).

EXCRECIÓN (ELIMINACIÓN) DEL FÁRMACO

Los fármacos se eliminan del organismo:

• En forma inalterada (fármaco original).

• Después de ser biotransformado, se elimina como metabolito.

Los órganos de excreción, excepto los pulmones, eliminan más esficazmente compuestos polares, que sustancias liposolubles. Así, los fármacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos más polares.

Los RIÑONES son los órganos de excreción más importantes para la eliminación de fármacos y sus metabolitos. Las sustancias excretadas por heces son fármacos que no se absorbieron por vía oral o sus metabolitos excretados por la bilis y que reingresaron al ciclo enterohepático, para reabsorberse por vía gastrointestinal. La excreción por leche es importante, no tanto por la cantidad eliminada como por que los productos excretados son fuentes potenciales de efectos indeseables en el lactante. La excreción pulmonar es importante para la eliminación de gases y vapores anestésicos, a veces se pueden excretar otros fármacos o metabolitos.

1°) EXCRECIÓN RENAL: la excreción de fármacos y sus metabolitos por orina comprende 3 procesos:

Filtración Glomerular (FG).

Secreción Tubular activa (STa).

Resorción Tubular pasiva (RTp).

La cantidad de fármaco que llega al túbulo por filtración depende de:

Unión fraccionaria del fármaco a las proteínas plasmáticas.

Filtración glomerular de la sangre.

De esto se ve que:

• ANIONES Y CATIONES ORGÁNICOS: se agregan al filtrado en el t.c.p (túbulo contorneado proximal), por medio de Sta, mediado por portadores.

• ÁCIDOS ORGÁNICOS (penicilinas) Y METABOLITOS (glucuronidos): son transportados por el sistema que secreta sustancias naturales como el ácido úrico.

• BASES ORGÁNICAS (tetraetilamonio): son transportados por otro sistema que secreta colina, histamina y otras bases endógenas.

Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y establecen competencia por el transporte de iones orgánicos con carga semejante. Ambos sistemas son bidireccionales, y cuanto al menos algunos fármacos se secretan y reabsorben de manera activa.

El transporte de casi todos los iones exógenos es predominantemente secretor.

En los tcp y tcd (túbulo contorneado distal), las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan resorción pasiva neta.

El C para la difusión retrógrada es generado por la rsorción del agua con Na+ y otros iones inorgánicos.

Las células tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de electrolitos débiles, de modo que la resorción pasiva de estas sustancias depende del pH.

Si la orina tubular es más alcalina, se excretan con mayor rapidez los ÁCIDOS DÉBILES, sobretodo si están ionizados y disminuyen la resorción pasiva.

Si la orina tubular es más ácida, disminuye la excreción de los ácidos débiles.

La alcalinización y la acidificación de la orina ejerce efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la excreción de algunos fármacos puede acelerar a través de la alcalinización o acidificación de la orina.

La alteración del pH urinario produce un cambio en la eliminación:

• Grado y persistencia del cambio del pH.

• Contribución de la resorción pasiva dependiente del pH a la eliminación total del fármaco

El efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos y bases débiles, con cifras de pka dentro de los límites del pH urinario (5-8). Sin embargo, la alcalinización de la orina produce un incremento de 4-6 tantos en la excreción de un ácido fuerte, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8. La fracción del fármaco no ionizado disminuiría así de 1 a 0.04%.

El CLEARENCE ó DEPURACIÓN RENAL (Cl), es el resultados de la sumatoria del filtrado glomerular mas la secreción tubular mas la resorción tubular.

Los fármacos que no se fijan a las proteínas plasmáticas, y que tienen un Cl menor que la FG (que es igual al Cl de la creatinina), sugiere que el fármaco se reabsorbe.

Si el Cl renal es mayor que el FG, la eliminación renal es la suma de FG y STa.

Es factible modificar el pH urinario y usar competidores tubulares (probenecid o cimetidina), para caracterizar los procesos específicos de excreción renal.

2°) EXCRECIÓN POR BILIS Y HECES: muchos metabolitos que se forman en hígado, son excretados en el tubo digestivo a través de la bilis (sales biliares). Etos compuestos pueden:

• Eliminarse por heces.

• Reingresar al organismo gracias al ciclo heterohepático (C E-H), para ser excretados finalmente por orina.

Los aniones orgánicos (glucurónidos) y los cationes orgánicos, son transportados de manera activa a la bilis, a través de sistemas portadores. Estos sistemas no son selectivos, tal que los iones con cargas similares pueden competir por el transportador.

Los esteriodes y sustancias similares son llevados a la bilis por un tercer sistema portador.

La eficacia del hígado, como órgano de excreción, se ve limitad por la hidrólisis enzimática que experimentan en el intestino los compuestos biliares excretados, al mezclarse con el jugo yeyuno-ilear; y el fármaco original liberado nuevamente se reabsorbe en el intestino. Dichos compuestos pueden someterse a un “reciclaje” biliar extenso, para ser excretados finalmente por los riñones.

La excreción biliar puede ser una vía alternativa de excreción para fármacos polares en pacientes con insuficiencia renal.

Son tres los grupos de fármacos excretados por el hígado:

1- Fármacos que adquieren en bilis una concentración inferior a la plasmática (testosterona, corticoides, penicilinas).

2- Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas y biliares son similares (cumarina, atropina, estradiol).

3- Fármacos que adquieren mayor concentración en bilis (rifamicina, hidrocortisona, tioridazina).

3°) EXCRECIÓN FECAL: es empleada por fármacos insolubles, que no se absorben por mucosa digestiva (ejercen su acción a nivel del lumen gastrointestinal solamente, no ingresan al sistema orgánico). Pueden ser fármacos administrados por vía oral para que actúen a nivel de la luz intestinal (sulfato de Ba, neomicina, etc.). Pueden ser metabolitos que arriban por bilis y no sufren C E-H, u otros que se excretan por saliva, mucosa gástrica y mucosa intestinal (morfínicos, quinina).

EXCRECION DE UN FARMACO	El hígado también excreta algunos fármacos a través de la bilis, conducida por el conducto colédoco hacia el intestino, para ser eliminada finalmente con las materias fecales.
Los fármacos se excretan principalmente por la orina.

4°) EXCRECIÓN PULMONAR: se reserva para:

a) Fármacos gaseosos: anestésicos volátiles u otros gases (ON), esto depende de modificaciones del sentido de las presiones parciales (Pp).

b) Compuestos halogenados: como bromuros, penicilinas y expectorantes iodados, que son excretados por esta vía.

c) Fármacos excretados por glándulas bronquiales: como ATB, corticoides o fármacos autonómicos.

5°) EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS:

a) Excreción por sudor, saliva y lágrimas: es poco importante. Depende de la difusión de la forma no ionizada liposoluble del fármaco por las células de las glándulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la saliva entran en la boca y terminan siendo deglutidos. La [fco] en saliva puede ser similar a la plasmática.

b) Excreción por leche materna: ésta es más ácida que el plasma, por lo que la [fco] alcalinos puede ser levemente mayor que en el plasma; y la de compuestos ácidos es menor. Compuestos no electrolitos (etanol y urea), llegan con facilidad a la leche, donde alcanzan igual concentración plasmática, independientemente del Ph.

c) Excreción por cabellos y piel: es desdeñable, pero tiene importancia en la medicina forense.

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA. RESULTANTES CINÉTICAS.

Debemos recordar que FARMACOLOGÍA, es la “ciencia de la toxicidad selectiva”.

El organismo es representado como un sistema de compartimientos. El modelo más simple es el monocompartimental. En este modelo no hay barreras funcionales que dividan al organismo. La distribución es sumamente rápida (es el volumen plasmático más los tejidos con elevada perfusión). Así, el intercambio de fármacos entre compartimientos, se produce con velocidades y proporciones idénticas en ambas direcciones.

Existe una relación entre la respuesta farmacológica o tóxica de un medicamento y la concentración medible del mismo (Ej: sangre). En casi todos los casos, la [fco] en circulación general guarda relación con la concentración que muestra en sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológicas pueden consistir en:

a) Efecto clínico buscado (el efecto terapéutico deseado).

b) Efecto tóxico.

c) Fenómeno consecutivo que no guardan relación ni con la eficacia ni con la toxicidad.

La farmacocinética clínica tiene por objeto establecer la relación más cuantitativa entre DOSIS y EFECTO. Esto posibilita escoger y modificar la posología del fármaco.

El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de variables fisiológicas y fisiopatológicas, que están influenciadas por parámetros cinéticos:

PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO	CONCEPTO
Depuración o Eliminación	es la expresión de la capacidad del organismo para eliminar un fármaco.
Volumen de Distribución (Vd)	mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el fármaco.
Biodisponibilidad	fracción del fármaco que se absorbe como tal en la circulación.

De menor importancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y distribución del compuesto.

El fármaco es administrado por cualquier vía y su ingreso se produce en función de una constante ka (constante de absorción), que es el índice de la velocidad de absorción y llegada al medio interno.

También tenemos la kel (constante de eliminación), que representa la velocidad a la que el fármaco es metabolizado y excretado hasta su eliminación total.

El esquema supone un rápido equilibrio entre los tejidos compartimentales, y que la velocidad de distribución es alta, comparada con la de eliminación, para proveer a todo el organismo de una dilución uniforme del fármaco. Los fármacos hidrofílicos se distribuyen de manera monocompartimental.

El modelo monocompartimental considera al organismo como un sistema homogéneo.

En farmacocinética tenemos:

1°) CINÉTICA DE PRIMER ORDEN U ORDEN LINEAL:

• Se aplica para MECANISMOS NO SATURABLES.

• Todas las constantes de transporte hacia adentro o afuera del compartimiento son proporcionales a la concentración del fármaco.

2°) CINÉTICA NO LINEAL O DE ORDEN CERO.

• Se aplica para MECANISMOS SATURABLES.

• Indica la cantidad (mg) constante que se elimina en unidad de tiempo (mg/s).

• Ante pequeñas variaciones de las dosis, hay ACUMULACIÓN DEL FÁRMACO (por saturación de los mecanismos), esto lleva a:

1°) Aumentar el tiempo necesario para que la fcopl, disminuya a la mitad (! T1/2).

2°) Aumenta la fcopl.

3°) Aumenta el riesgo de toxicidad.

3°) CINÉTICA DE MICHAELIS-MANTEN.

Es la cinética intermedia entre las dos anteriores.

Es importante definir si se trata de un fármaco con cinética lineal o de orden cero, y así poder predecir los cambios en la fcopl en función del tiempo y/o dosis si la cinética es lineal.

La cinética puede expresarse:

C = Co x e-kt

C: concentración en el tiempo.

t: tiempo

Co: concentración inicial.

Para un fármaco que se comporta de esta manera, es importante y fundamental el concepto de T1/2. La relación entre T1/2 y kel de un fármaco es:

Para fármacos que son excretados en forma inalterada por la orina, la T1/2 depende del funcionamiento renal. Pero para los fármacos que son metabolizados, la T1/2 refleja la velocidad de metabolización.

En oposición a esto, están los modelos bi- y multicompartimentales, cuando el intercambio entre los tejidos, órganos o fluidos es más lento /o sigue distintas velocidades. En la sangre, distinguimos 2 compartimientos (uno formado por las proteínas plasmáticas y otro formado por el agua; donde las proteínas plasmáticas son capaces de fijar rápidamente ciertos fármacos que irán liberando lentamente, a posterior, ya que actúan como reservorio). Otros consideran un tercer compartimiento: las células circulantes.

El modelo bicompartimental considera 2 compartimientos: unos central (de alta perfusión) y otro periférico (con tejidos de menor perfusión).

La representación logarítmica de la [fco] en función del tiempo, nos da una curva de dos componentes lineales. Debemos considerar 2 kel y 2 T1/2.

DEPURACIÓN.

Si existe biodisponibilidad, el equilibrio dinámico se logrará cuando la tasa de eliminación (kel) sea igual a la de administración del fármaco (ka).

Dosificación = Cl x Css

Cl = clearence o depuración.

Css = concentración en equilibrio dinámico del fármaco.

Si conocemos la concentración en equilibrio dinámico buscando en el plasma o en la sangre, la tasa de depuración del fármaco (Cl) regirá la frecuencia de administración del fármaco.

Los sistemas de eliminación de fármacos, por lo común no están saturados y, por ello, la rapidez absoluta de eliminación está en función directa con la concentración del fármaco en el plasma. La eliminación de casi todos los fármacos sigue una CINÉTICA DE PRIMER ORDEN, donde se elimina una fracción constante del producto en unidad de tiempo.

Si se saturan los mecanismos, la eliminación toma una CINÉTICA DE ORDEN CERO, o sea, se elimina una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo.

En tales casos, la depuración se vuelve variable.

Los principios de la depuración de los fármacos son similares a los de la fisiología renal, que para el fármaco es la tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la concentración del fármaco en algunos líquidos biológicos.

Cl = tasa de eliminación x C-1

La eliminación no señala la cantidad de fármaco que se extrae o depura, si no más bien, el volumen de líquido biológico (sangre o plasma), que tendría que estar totalmente libre del fármaco para poder explicar la eliminación. La depuración se expresa en volumen por unidad de tiempo. Se la define como la depuración de la sangre (Clb), la del plasma (Clp), o la que se basa en la concentración de medicamento libre (Clu), según la concentración medida (Cb, Cp, Cu).

La depuración por los órganos encargados, es aditiva. La expulsión del fármaco es consecuencia de los procesos que ocurren en riñones, hígado y otros órganos. Si la tasa de eliminación correspondiente a un órgano se divide entre la [fco], se obtiene la depuración particular de ese órgano. Al sumarse, estas depuraciones parciales, equivaldrán a la depuración sistémica total.

Clt = Clr + Clh + Cln

Otras vías de depuración son la saliva o el sudor, la partición en el intestino y el metabolismo en otros sitios.

La depuración sistémica total puede valorarse en una situación de equilibrio basal. En lo que se refiere a una sola dosis de medicamentos con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de primer orden, la depuración sistémica total puede calcularse con base en el balance de masas (equilibrio) y la integración en función del tiempo.

Cl = dosis

AUC

AUC: área bajo la curva, describe la [fco] en circulación general en función del tiempo (de cero hasta infinito).

La depuración de muchos fármacos es constante en las muy diversas concentraciones en plasma o sangre, ello significa que la eliminación no está saturada, y que el ritmo al que ocurre guarda proporción directa con la [fco]. En el caso de sustancias que tienen eliminación saturable o dependiente de la dosis, la depuración variará según la [fco], conforme a:

Depuración plasmática total = VM / (km + Cp)

Km = concentración plasmática a la cual se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación (masa/volumen).

Vm = tasa (unidades de masa/tiempo).

La ecuación anterior es muy similar a la de Michaelis-Manten, que se usa en la cinética de enzimas.

La tasa de eliminación de un medicamento por un órgano particular puede definirse en términos de:

• Aporte sanguíneo al órgano.

• Concentración del producto medicamentoso en ese líquido.

La velocidad de “presentación” del fármaco al órgano sería el producto del flujo sanguíneo (Q) por la concentración del fármaco en sangre arterial (Ca), y la velocidad con que el fármaco sale del órgano sería el producto de dicho flujo por la concentración del fármaco en sangre venosa (Cv). La diferencia entre estas velocidades, en equilibrio dinámico, sería la tasa de eliminación del fármaco.

T el = Q x Ca - Q x Cv = Q x (Ca - Cv)

Si se divide esto entre la concentración del fármaco que llega al órgano de eliminación, que es Ca, se obtiene la depuración del fármaco por parte del órgano específico.

Cl org = Q x (Ca - Cv/ Ca) = Q x E

E = (Ca - Cv/Ca), es la razón de extracción del fármaco.

DEPURACIÓN HEPÁTICA:

Consideramos a un fármaco que se elimina de sangre a través de procesos hepáticos: biotransformación, excreción o ambas del producto intacto de la bilis. En este caso, es pequeña la [fco] en sangre que salga del hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad, y la depuración del fármaco de la sangre tendrá como limitante el flujo sanguíneo hepático. Los fármacos que son eliminados eficazmente por el hígado (cuya tasa de depuración excede de 6 ml/min/kg, como clorpromazina, imipramina, lidocaína, morfina y propranolol), muestran restricción en su tasa de eliminación, no por procesos intrahepáticos, si no con la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el hígado.

La ecuación expuesta no tiene en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre y de los tejidos, ni permite estimar la capacidad intrínseca del hígado o de los riñones para eliminar un fármaco en caso de no haber limitaciones impuestas por el flujo sanguíneo.

Hay diversos modelos de eliminación hepática. Todos ellos indican que:

a. Cuando es grande la capacidad del órgano para metabolizar el fármaco, en comparación con la tasa de presentación del fármaco, la depuración será muy cercana a la cifre del flujo de sangre por dicho órgano.

b. Si la capacidad metabólica es pequeña en comparación con la tasa de presentación del medicamento, la depuración será proporcional a la fracción libre en sangre y a la depuración intrínseca del órgano.

Por ejemplo, la inducción enzimática o las hepatopatías pueden cambiar la tasa de metabolismo de un fármaco en el sistema aislado de las enzimas microsómicas hepáticas, pero no modifican la depuración en el organismo entero. En el caso de un fármaco con gran razón de extracción, la depuración depende del flujo sanguíneo y los cambios en la depuración intrínseca por inducción enzimática o hepatopatías deben tener poco efecto.

En el caso de fármacos con gran razón de extracción, los cambios en la unión a proteínas por enfermedad o interacciones competitivas, deben tener poco efecto en la depuración.

Las alteraciones en la depuración intrínseca y la unión a proteínas afectarán la depuración de fármacos con proporciones pequeñas de extracción, pero deben tener poco efecto las modificaciones en el flujo sanguíneo.

DEPURACIÓN RENAL.

La depuración de un fármaco por riñones culmina en su aparición sin modificaciones en orina, los cambios en las propiedades farmacológicas de los fármacos, causados por nefropatías también pueden explicarse en términos del concepto de depuración o eliminación.

Sin embargo, es necesario considerar las complicaciones que derivan de la filtración, la secreción activa y la resorción pasiva. La velocidad del filtración de un fármaco depende del volumen del líquido filtrado por glomérulo y la concentración libre del fármaco en plasma, ya que no filtra el que está ligado a proteínas. La velocidad de secreción del fármaco por el riñón depende de su unión a proteínas que intervienen en el transporte activo, en comparación con la cantidad ligada a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de los portadores, la velocidad de transferencia del fármaco por la membrana tubular y la rapidez con que el fármaco llega al sitio de secreción. Las influencias de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y el número de nefronas funcionales, son análogas a los principios expuestos.

FARMACOCINÉTICA NO LINEAL.

La falta de linealidad (cambios en parámetros como depuración, volumen de distribución y T1/2 en función de la dosis o la concentración), depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo hepático, o del TA del fármaco a los riñones.

a. Unión saturable a proteínas: al aumentar la concentración molar de un fármaco, la fracción libre aumenta (al saturarse todos los sitios de unión), esto suele ocurrir sólo cuando las [fco]pl alcanza órdenes de decenas de g/ml. Cuando un fármaco es metabolizado por el hígado con baja extracción, la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hará que el volumen y la depuración aumenten conforme lo hagan las [fco]; por tanto, la T1/2 puede permanecer constante.

La Css (concentración en estado de equilibrio) no aumentará de manera lineal conforme lo haga la tasa o ritmo de administración del fármaco (ka). Si los fármacos son depurados con índices de extracción grandes, Css puede seguir siendo lineal (directamente) proporcional a la tasa de administración (ka) del fármaco. La depuración hepática no cambiará y el incremento en volumen aumentará la T1/2 de desaparición, al disminuir la fracción del fármaco total en el organismo que llega al hígado en unidad de tiempo.

b. Metabolismo saturable: la ecuación de Michaelis-Manten describe la falta de linealidad.

Todos los procesos activos son saturables, pero parecen lineales si las cifras de [fco] son muchos menores que km. Si exceden de dichos parámetros se ve una cinética no lineal. Las consecuencias principales de la saturación del metabolismo, son lo contrario de las de la saturación de la unión a proteínas. Cuando se presentan al mismo tiempo una y otra situaciones, prácticamente se anulan los efectos mutuos y pueden surgir una cinética lineal, así ocurre entre determinados límites de concentraciones.

El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer paso sea menor de lo previsto (mayor F) y haya un incremento fraccionario mayor Css que el incremento fraccionario correspondiente en la ka del fármaco.

Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de eliminación máxima (Vm), el denominador se acerca a cero y Css aumenta en forma desproporcionada. La saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volumen de distribución, al disminuir la depuración aumenta la T1/2 de eliminación y es lenta la forma en que se llega al nuevo estado de equilibrio dinámico (desproporcionado). Sin embargo, no es aplicable el concepto de “cuatro T1/2 hasta llegar al estado de equilibrio” en el caso de fármacos con metabolismo no lineal, entre los límites de las concentraciones usuales.

BIODISPONIBILIDAD: proporción (cantidad) del fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica. Está puede ser determinada a partir de los datos de la [fco]pl después de su administración por vía oral o vía endovenosa.

Una baja disponibilidad por vía oral no necesariamente traduce mala absorción, si no que puede ser el resultado de un alto metabolismo de 1° paso.

Mencionaremos los tipos de disponibilidad:

TIPO DE BIODISPONIBILIDAD	CONCEPTO Y CARACTERÍSTICAS
Biodisponibilidad farmacéutica o farmacodisponibilidad	Cantidad de medicamento o fármaco activo que es capaz de liberar un preparado, es decir la cantidad de fármaco que el organismo extraerá.
Biodisponibilidad de preabsorción	Cantidad de fármaco disponible en la luz intestinal apto para ser absorbido. No todas las drogas fármacodisponibles serán absorbidas, solamente las que, una vez desprendidas, logren las concentraciones adecuadas para que los mecanismo de absorción puedan transferirlas al medio interno.
		Es la alcanzada en cualquier otro sitio del organismo donde los medicamentos sean pasibles de absorción o difusión.
Biodisponibilidad biofásica o verdadera.	Concentración del fármaco activo disponible en la biofase o zona perirreceptiva en cantidad y persistencia adecuadas. Los fármacos deben cubrir etapas cinéticas sucesivas desde la administración hasta alcanzar la respuesta deseada. Para ello, es preciso que invadan los “tejidos blancos”, en donde deben ejercer su acción farmacológica.
Biodisponibilidad sistémica	Es la fracción biodisponible circulante o toda la presente en el liquido extracelular. Su valor permite inferir el valor de la biodisponibilidad biofásica.

La biodisponibilidad es modificada por los siguientes factores:

FISIOLÓGICOS	CINÉTICOS	FÍSICO-QUÍMICOS	FÁRMACÉUTICOS	PATOLÓGICOS
Edad.	Difusión.	pH y pk de los fármacos.	Tamaño de las partículas.	Déficit de carriers.
Sexo.	Velocidad de absorción.	pH biofase.	Forma de las partículas.	Inflamación de la mucosa.
Embarazo.	Proteínas plasmáticas.	Disgregabilidad	Solubilidad.	Hipoproteinemia.
Constitución.	Metabolismo.	Carga eléctrica.	Disgregación.	Alteración del emuntorio.
Dieta.	Inducción enzimática.	Difusibilidad del fármaco.	Excipientes.	Alteración del pH digestivo.
Cronobiología.	Excreción.	Difusibilidad/vehículo	Coadyuvantes.	Acidosis.
Perfusión	Clearence	Incompatibilidad.	Manufactura	Uremia.

Es importante diferenciar entre la tasa (velocidad) y gado de absorción de un fármaco, y la cantidad que llega a circulación general. La biodisponibilidad es la cantidad de fármaco que llega a la circulación expresada como fracción de la dosis (F). Si el fármaco se metaboliza en el hígado o se excreta por bilis, parte del fármaco activo absorbido en las vías gastrointestinales terminará por ser inactivado por el hígado antes de llegar a circulación general.

Si conocemos la razón de extracción (E) del fármaco al pasar por el hígado, odemos conocer la máxima disponibilidad que habrá después de ingerido (Fmáx) en el supuesto de que la eliminación hepática siga una cinética de 1° orden.

Fmáx = 1 - E = 1 - (Clh/Qh)

Si la depuración del fármaco en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el flujo a dicho órgano, será pequeña la disponibilidad después de la ingestión del fármaco (Ej: lidocaína), esta disminución está en función del sitio fisiológico desde él cual se absorbe el fármaco, y ninguna modificación en la presentación mejorará la disponibilidad en una situación de cinética lineal.

Si un fármaco se administra por una vía en donde halla metabolismo de 1° paso, las ecuaciones presentadas tienen el término dosis o dosificación, y también deben incluir la disponibilidad (F), de modo que se use el término dosis disponible del producto.

F x dosificación = Cl x Css

Velocidad de absorción.

La tasa o velocidad de absorción de un fármaco no influye en la concentración promedio en equilibrio dinámico en que está en el plasma, pero si en la farmacoterapia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (Ej: dosis intravenosa) y tiene un volumen central pequeño, la [fco] será grande en un principio, después de lo cual disminuirá a medida que el fármaco se distribuya, hasta alcanzar su volumen mayor (final). Si el fármaco se absorbe con lentitud (Ej: goteo lento), se distribuirá durante un lapso de tiempo de su administración, y las concentraciones máximas serán menores y surgirán más tarde. Un fármaco produce efectos deseables e indeseables en diversos sitios del organismo, y la velocidad de distribución en esos sitios no será la misma. Así, las intensidades relativas de esos efectos de un producto pueden variar transitoriamente cuando se cambia el ritmo (tasa) de administración del fármaco.

AREA BAJO LA CURVA (AUC).

Es la concentración plasmática de un fármaco para modelos de distribución bi- o multicompartimental. Se calcula mediante la medida de la superficie que se encuentra debajo de la curva en un gráfico logarítmico de la [fco] en base al tiempo.

Se la estudia por sucesivas extracciones de muestras sanguíneas realizadas a intervalos de tiempos fijos, donde evaluamos las variaciones de la concentración del fármaco.

CONCENTRACIÓN EN ESTADO DE EQUILIBRIO (Css).

Muchos fármacos pueden administrarse una sola vez o en oportunidades asiladas, es más frecuente la administración continuada, siguiendo planes para mantener por un tiempo definido la terapia. Después de cada dosis aumenta la cantidad de fármaco en el organismo, generando acumulación.

Si la dosificación es con dosis iguales, que se dan al cumplirse la T1/2 del fármaco, se observa que su eliminación aumenta durante cada intervalo de tiempo, de manera que la velocidad de acumulación disminuye con las sucesivas dosis. La retención del fármaco en el organismo se acompaña de mayor velocidad de excreción hasta que ambos valores se igualan (enésima dosis). La acumulación describe una curva que tiende a horizontalizarse, llegando a un ESTADO DE EQUILIBRIO ó DE EQUILIBRIO entre la dosificación y el clearence.

La velocidad de eliminación iguala a la de ingreso, las concentraciones plasmáticas del fármaco mostrará un perfil idéntico y conservarán el mismo valor mientras se mantega la administración y su eliminación.

A dosis múltiples, la cantidad de fármaco acumulado en el organismo depende de:

Vd.

Cl.

Si el Vd es elevado, se retarda el momento de alcanzar el estado estacionario o de equilibrio (Css). Si Vd es bajo, ocurre lo contrario.

Si el Cl aumenta, la Css se alcanza más rápido, ya que la velocidad de excreción igual antes a la de administración. La T1/2 plasmática es inversamente proporcional al Cl, el tiempo para que los niveles plasmáticos alcancen la Css también se relaciona con la T1/2.

Si la cinética de un fármaco es lineal o de 1° orden, podemos decir:

1°) Cuando la velocidad de administración es constante, la [fco]pl media en el Css depende del Cl del fármaco.

2°) Si la velocidad de administración cambia, los valores de [fco]pl también se modifican en la misma proporción.

3°) En la Css, los valores máximos y mínimos dependen de Vd y Cl.

4°) El tiempo requerido para alcanzar el Css está relacionado directamente con el Vd e inversamente proporcional con el Cl.

5°) El tiempo requerido para alcanzar el Css guarda estrecha relación con el tiempo de T1/2 del fármaco (5 a 7 T1/2).

6°) La AUC comprendida en el intervalo entre dos dosis es igual al AUC calculada después de una dosis única.

7°) El efecto máximo de un fármaco se obtendrá cuando se alcance la Css, después de 5-7 T1/2.

8°) El Cl de un fármaco es igual al Vd por la constante de eliminación (hemicrisis).

Cl = Vd x kel

9°) La Css de un fármaco se puede calcular, ya sea directamente proporcional a la dosis e inversamente proporcional al Vd, la hemicrisis y el intercambio de tiempo entre las dosis.

Css = Dosis .

Vd x kel x t

Si se administra por vía oral, debemos contemplar el valor de la biodisponibilidad sistémica, para anular la influencia de la cantidad de fármaco perdida por dificultades en su absorción o por efectos del metabolismo de primer paso.

Css = F x Dosis .

Vd x kel x t

Podemos predecir la Css conociendo la dosis y la depuración plasmática del fármaco.

Si esto no se cumple, puede ser que haya inducción o inhibición enzimática.

Si necesitamos obtener un efecto clínico es posible acortar el tiempo que se t arda en alcanzar la Css a través de la administración de una dosis inicial superior (dosis de carga o de ataque). Esta dosis de carga (D) es:

D = Css x Vd

La dosis de mantenimiento en este caso es la ½ de la dosis inicial y se administra con un intervalo de dosis igual al T1/2 plasmática del fármaco.

Bibliografía.

1 - Joel G. Hardman, Lee E. Limbird y col. (2000). Goodman & Gilman “Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica” (pp 1-29). Edit. McGraw-Hill Interamericana.

2 - Carlos Meirovich, Hilda Montrull y col. (2000). Farmacología Clínica (pp 1-28). Edit. Eudecor.

3 - www.iuphar.org/sections/teaching/docs/adme1span.ppt

" Liposolubilidad: capacidad del sustancia de disolverse o atravesar porciones lipídicas, hidrosolubilidad: capacidad de una sustancia de disolverse en un medio acuoso.

© pH: logaritmo inverso de la concentración de hidrogeniones o canstante de disolución de los hidrogeniones

& pka: constante de disociación del fármaco, es característica para cada fármaco.

" PM: peso molecular.

® : daltons (unidad de peso molecular).

" [fco]pl = concentración plasmática del fármaco.

© [fco.lb]pl = concentración plasmática del fármaco libre o no ligado.

[fco.lb] = concentración de fármaco libre o no ligado.

[fco] pl = concentración plasmática del fármaco.

" k = constante.

" [fco]t = concentración total del fármaco.

1 ka pl = constante de afinidad por el plasma.

2 ka tis = constante de afinidad tisular.

3 [fco] pl = concentración plasmática del fármaco.

Fármaco (dosis).

BIOFASE

VIA INYECTABLE

VIA TRANSMUCOSA

METABOLISMO

PLASMA

ABSORCIÓN

DIFUSION

ADMINISTRACIÓN

DEL FARMACO

ELIMINACIÓN

BAJA PERFUSIÓN

ALTA PERFUSIÓN

INTERSTICIO

VÍA LOCAL

O DIRIGIDA

DISTRIBUCIÓN

SITIO DE ACCIÓN

“RECEPTORES”

LIGADO LIBRE

DEPÓSITOS TISULARES

LIBRE LIGADO

CIRCULACIÓN

FÁRMACO LIBRE

FCO LIGADO METABOLITOS

M

E

M

B

R

A

N

A

M

E

M

B

R

A

N

A

TRANSFERENCIA

DE FARMACOS

A TRAVÉS DE LA

MEMBRANA

MECANISMOS ACTIVOS

Con gasto energético

contragradiente.

INTRACELULAR

EXTRACELULAR

+

+

-

M

E

M

B

R

A

N

A

Transporte por bombas o carriers.

Pinocitosis.

Endocitosis.

DIFUSIÓN FACILITADA

Sin gasto de energia

DIFUSIÓN SIMPLE

Sin gasto de energía

80% de los fcos.

Carriers (transportadores)

Saturables

Desplazables.

Gradiente de concentración (C ).

Gradiente de carga ().

Indice lipo/hidrosolubilidad.

Compatibilidad de cargas del fco y la membrana.

Tamaño y forma molecular del fármaco.

ACTIVOS

PASIVOS

energía

Transportador

Difusión facilitada

INTRACELULAR

EXTRACELULAR

Canal ionico

BOMBA

T

Barrera lipídica de la mucosa

No ionizado

ionizado

MECANISMOS

• Difusión simple o pasiva.

• Difusión facilitada

PASIVOS

ACTIVOS

• Transporte activo

Por transportador.

Por bombas

• Endocitosis

Fagocitosis.

Pinocitosis

7

0

14

Ph neutro

ACIDO

BASE

Fco.

Fco.

Fco.

Fármacos Ácidos Débiles.

Fármacos Álcalis Débiles.

Se absorben óptimamente en el estómago (medio ácido).

Se absorben mejor en el intestino delgado (medio básico).

ESTÓMAGO

INTESTINO

• Mucosa gruesa + moco.

• Área pequeña.

• Gran resistencia eléctrica.

• Función digestiva.

• Mucosa fina

• Gran área.

• Poca resistencia.

• Función absortiva.

• LCR.

• Humor acuoso.

• Agua del lumen gastrointestinal.

• Liquido sinovial.

• Liquido amniótico

• Etc.

Compartimiento periférico 1

FCO

INTERSTICIO

CELULA

VASO

Compartimiento periférico 2

Compartimiento Central

Fco.

Eliminación

WARFARINA

DIAZEPAM

TAMOXIFENO

DIGOXINA

ALBUMINA

LOCUS I

LOCUS IV

LOCUS II

LOCUS III

! [fco lb] -------------- ! Vd

Fco. Fco + Proteínas tisulares

FCO

Absorción

ka

Fármaco en el organismo

ka

Indice de velocidad de absorción

Indice de llegada al medio interno.

K el

Fármaco eliminado

Velocidad de metabolización del fármaco

Velocidad de excreción.

Vel de metab. > Vel. eliminac.

ka

FCO

COMPARTIMIENTO CENTRAL

COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO

K v1

K v2

K el

Metabolismo

!

Excreción

FCO

K a

COMPARTIMIENTO CENTRAL

COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO I

COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO II

K v1´

K v2´

K v1”

K v2”

K el

METABOLISMO

!

EXCRECIÓN

Fco + glutation ! fco-glutatión ! derivado cisteínico ! N-acetilcistína (AM)

Acetil-CoA

Clr = FG + ST + RT

Clr = clearence renal

k el = e. Log.2 = 0,693

T ½ T 1/2

ka = kel ! !ka = ![fco] = ! kel

! ! ka = ![fco] = ! kel

k el = e. Log.2 = 0,693

T ½ T 1/2

SANGRE

Hidrosoluble

Liposoluble

Transportado

Disuelto en el medio acuoso

PROTEÍNAS PLASMATICAS

Albúminas ! Fármacos

Globulinas ! Hormonas, vitaminas.

Fármaco unido = inactivos (reserva circulante de la droga)

Fármaco libre = ACTIVO (es el que ejerce la acción farmacológica)

Css = dosificación x km

Vm - dosificación

F = ABC renal .

ABC endovenosa

AUC = " n (B+b) x H

2

Hemicrisis

AUC vía oral