El Nacimiento de La Epigenética

Introducción

¿Cómo se podría explicar que uno de dos gemelos homocigoto, que se supone tienen la misma secuencia de ADN, presente una enfermedad de origen como esquizofrenia, síndrome bipolar o diabetes infantil y el otro no? La respuesta a esta pregunta trataremos de contestar en este pequeño resumen del tema.

En los últimos años, se ha comenzado a estudiar con mucho interés todo lo que involucra la genética, lográndose a mediados del 2003 “condensar toda la información heredable en un chip del tamaño de una uña”, como decían los titulares de revistas y diarios cuando concluyo la primera etapa del genoma humano, pero el hecho de que TODA la información heredable se encuentre en una rígida secuencia de ADN suena poco factible. Estudios recientes demuestran que hay otros factores que también podrían modificar la expresión de algunos de estos “genes”.

¿Dogma central de la biología molecular?

Hasta hace un tiempo, se creía que la expresión genética se podría explicar con este anticuado método. Se decía que la parte del ADN, que no codificaba a proteína, era simplemente “chatarra” y que no tenía funcionalidad. Estudios actuales demuestran que esto no es del todo cierto: hay secuencias de ADN que no codifican a proteína, pero sí a ARN. La palabra GEN se define como “secuencia de ADN que codifica alguna proteína”, definición que no incluye a los “genes” de sólo ARN, por lo cual, actualmente, se prefiere hablar de “unidad de transcripción” y no de “gen”.

Modelo actual

Actualmente, el dogma central de la biología molecular esta desechado, y ya científicos tratan de poner nombre al nuevo modelo. Este modelo hablaría que la expresión genética se basaría en tres aspectos fundamentales: La secuencia de ADN, los genes de sólo ARN y la EPIGENÉTICA. Para poder explicar la epigenética, que es un tema del que se sabe muy poco, hay primero que explicar en que consisten los genes de sólo ARN.

Genes de sólo ARN

Son “unidades de transcripción” que en vez de codificar una proteína, van simplemente a ser transcritos en ARN y, así, controlar la formación de proteínas. Este control lo ejerce de 2 modos principalmente.

El primero de estos, es con un tipo de ARN llamado “antisentido”, el cual se forma en el momento de la transcripción, a partir de la cadena complementaria que se suponía, servía sólo de complemento y como mecanismo de seguridad. Su misión es controlar la traducción de ciertas secuencias de ADN, evitando que algunas de estas lleguen a codificar finalmente la proteína. Esto lo logra uniéndose al ARN de su cadena complementaria, evitando así que el ribosoma pueda leer la secuencia.

El segundo método es con un tipo especial de ARN llamado microARN que se forma en la remoción de intrones del ARN inmaduro. Este se pliega en forma de doble cadena sobre sí mismo y sale al citosol, donde es modificado por algunas enzimas y se convierte en un ARNi (ARN de interferencia) que se va a unir a cualquier secuencia de ARNm que sea complementaria, evitando que este se traduzca en una proteína.

EPIGENÉTICA

Se habla de epigenética o control epigenético a cualquier control que ejerza algún metabolito o proteína externa a la secuencia de ADN, sobre la expresión genética. Actualmente es el proceso mas estudiado en cuanto a genética y, como ya se logro la primera etapa del genoma humano, ya se habla de un futuro “epigenoma humano”.

No se conoce completamente sus mecanismos de interacción con los restantes componentes del genoma, pero se sospecha que las “epimutaciones” contribuyan al desarrollo de la diabetes, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otras enfermedades complejas.

Por ende, su investigación podría dar con nuevos tratamientos contra estas patologías, pudiendo conjugarse con los medicamentos para activar o inactivar los genes nocivos.

El caso de los corderos callipyge rompió definitivamente la visión tradicional de la herencia genética, ya que la activación y desactivación de los alelos participantes no era sincronizada como en los genes habituales. De allí se intuyó sobre el papel de los genes no codificadores.

En general, se puede hablar de que el control epigenético ocurre naturalmente de dos modos. Uno de estos sería la metilación del ADN. Este proceso consiste simplemente en la unión de un radical metilo (CH3) a un extremo de una citosina en algún lugar de la secuencia del ADN. Se ha observado que entre mas metilado esté una secuencia, la posibilidad de que esta se convierta en proteína es menor. La razón y el mecanismo por el que este proceso ocurre son aun un misterio. El experimento de Jitler dilucidó parte del misterio. El papel que cumple la metilación de las secuencias codificadoras restringe la expresión génica de algunas secuencias chatarra del ADN. Más aún, el 45 por ciento del genoma humano consiste en genes víricos (o fragmentos de éstos), llamados “transposones”, que se han podido replicar a sí mismos y esparcido libremente a lo largo de la secuencia tantas veces que han logrado perdurar en el transcurso de la evolución. De no ser por agentes metiladores, estos genes víricos habrían logrado expresarse.

El segundo mecanismo sería el que ejercen las histonas sobre el ADN. Hasta hace un tiempo se creía que las histonas simplemente ayudaban al compactamiento del ADN en la cromatina y en los cromosomas, pero se ha descubierto que pueden regular la expresión de ciertos sectores del ADN. En las colas de las histonas se encuentran grupos acetilo (CO-CH3), que se cree, controlan la adición de metabolitos a la secuencia de ADN. Cuando estos radicales acetilo se pierden, son reemplazados por metilos y se produce un compactamiento de la cromatina a un nivel tal que es intranscriptible. Esto se ha observado algunos cromosomas. Se sabe que la mujer nace con dos cromosomas sexuales “X” activos, pero sólo uno de ellos debe funcionar para evitar que se produzcan dos señales para la misma acción, entonces uno de estos 2 cromosomas X se des-acetila y se compacta, mientras que el otro produce ARNi para protegerse de la compactación.

Epigenética y cáncer

El Cáncer es una manifestación de ambos eventos, genética y epigenética, de manera anormal

Los eventos genéticos son los típicos que se conocen, lo que habla de protooncogenes y antioncogenes. En términos generales, los protooncogenes son los encargados de dirigir la producción de proteínas como ciclina y factores de crecimiento, los cuales estimulan la proliferación celular. Por otro lado, tenemos los antioncogenes, los cuales actúan como supresores de la proliferación celular, cuando estos genes faltan o fallan, la proliferación se descontrola y las células adquieren propiedades cancerígenas.

Un ejemplo de antioncogén es el p 53, el cual fabrica la proteína del mismo nombre. Este gen en su versión “sana”, es encargado de la suspensión del proceso de división celular en el caso de que la falla del proceso sea pequeña y también es el encargado de inducir a la apoptosis en caso de que el daño sea irreparable. Lamentablemente este gen es el que más falla y se ha encontrado en casi la mitad de los cánceres conocidos.

Últimamente las investigaciones de “El Genoma Oculto” y todo lo que se refiere a “Epigenética”, han llevado a suponer otra manera de la producción de cáncer y no sólo la que tiene que ver con genes que producen proteínas.

Los eventos epigenéticos representan un mecanismo importante por el cual la función de los genes es selectivamente activado o desactivado. Uno de los factores epigenéticos que afectan el cáncer es la denominada “metilación del ADN”, la cual consiste en la adición covalente de un grupo metilo a la quinta posición de citosina en de la citosina dentro del enlace de las bases C-G y éste es un proceso muy importante que no sólo controla la expresión de los genes, sino que también es la clave para la regulación de la estabilidad cromosomal. Una variedad de proteínas reguladoras, incluyendo las ADN metiltransferasas, enzimas modificadoras de histonas, factores de remodelación de cromatina y sus complejos multimoleculares están envueltos en todo el proceso epigenético. Como todos estos procesos epigenéticos están son susceptibles a cambios, ellos representan una manera perfecta para aclarar la participación del medio ambiente, incluyendo con esto la dieta que se tiene, puede modificar el riesgo de cáncer. Una metilación anormal es la puerta de muchos tipos de cánceres. Por ejemplo: Colon, Pulmones, Próstata, Mamas, Leucemia, etc.

Varios estudios dan indicios de que los nutrientes, tanto esenciales como no esenciales, pueden influir en las propiedades anticancerosas, a través de su relación con los patrones de metilación del ADN.

Hay cuatro formas en que se podrían relacionar los nutrientes con la metilación. Primero, los nutrientes pueden influir en el suplemento de grupos metilos por la formación de S-adenosilmetionina (SAM). En una segunda posibilidad, encontramos la posibilidad de que los nutrientes modifiquen la utilización de los grupos metilos en el proceso. Como tercera se encuentra la relación con la desmetilación. Finalmente, está la posibilidad de que los patrones de metilación puedan influenciar en el tipo de respuesta frente a un nutriente.

Una hipometilación global, acompañada de específicas regiones con hipermetilación son características de las células tumorales. La alta ingesta de metionina y cholina en la dieta produce hipermetilación En cambio, el consumo en exceso de ácido fólico (Una vitamina del complejo B, que se encuentra en granos y legumbres, frutas y jugos cítricos, carne de ave, cerdo y mariscos), zinc (que se encuentra en alimentos que contengan proteínas, así en carne de res, cerdo, cordero más que en el pescado) y/o inadecuada ingesta de selenio (abundante en pescados, mariscos, carnes rojas granos , huevos, pollo, ajos, etc.), tanto como la ingesta excesiva de alcohol pueden acarrear hacia una hipometilación.

A la vez, una dieta con bajas proporciones de colina y metionina es reconocida como inductora de una hipometilación global y se ha demostrado que causa carcinomas en hepatocitos de ratas aún en ausencia de un carcinogen. Datos disponibles sugieren que los otros factores determinantes de la metilación del ADN, incluyendo la ADN metiltransferasa, pueden ser influenciados por componentes bioactivos en la comida.

El incremento de selenio, se ha encontrado como una manera de inhibir la actividad de metilación del ADN y la expresión de proteínas in vitro. Recientemente un polifenol, el Epigallocatechin-3-gallate, encontrado en el té verde (que es la segunda bebida más consumida del mundo luego del agua), ha sido también relacionado con la inhibición de la metiltransferasa, lo que afecta la desmetilación de las bases C-G y la reactivación de la los genes silenciados por metilación en el cáncer de esófago. El hecho de que estos dos componentes de la dieta aparezcan como influencia para la actividad de la metiltransferasa, indicaría que otros factores dentro de lo que consumimos pueden afectar también al proceso de metilación.

En el caso del cáncer producido por Hipometilación, no se ha encontrado cura, además que la idea de que la falta de metilos en el ADN se relacione con el cáncer se mueve aún en lo que es hipótesis.

Ahora, últimamente las investigaciones se han dirigido hacia el otro lado, el problema de la hipermetilación, la cual llevaría a que se silencien los antioncogenes, por lo cual perderían su funcionalidad y las células se replicarían sin control. Cabe destacar que esto se ha demostrado incluso en genes que contienen una secuencia normal de ADN. Esto da a pensar que los errores de metilación y no las mutaciones dejan inoperante a los genes que suprimen la proliferación.

En esta dirección se están usando varias sustancias anticancerosas que repararían una metilación excesiva. Algunas de estas son la procaína, que es un anestésico, el ácido valpórico, que se usa en convulsiones, epilepsias, migrañas y trastornos bipolares y también la Decitabina (que se usa en quimioterapia). Estos medicamentos al parecer, arrancarían los metilos e impediría que se pegara a células nuevas.

Esto ha llevado a la apertura de nuevos tratamientos en tipos de cáncer, por ejemplo, Jean Pierre Issa, del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas, ocupa decitabina en pacientes con leucemia avanzada. El problema radica en que tanto este, como todos los medicamentos usados en quimioterapia, puede ser bastante tóxico, pero si actúa bien puede llegar a borrar hasta el 99.9% de la enfermedad, lo que se logró en 8 de 130 pacientes y en otros 22, bajó los efectos de la enfermedad.

Ahora, pese a que estos resultados son prometedores es, los medicamentos desmetilan completamente el genoma, lo que puede traer muchos efectos secundarios, además que hay una posibilidad de que este cambio sea solo transitorio.

Conclusión

La epigenética promete ser un tema de controversia para los modelos celulares actuales y no deja de ser interesante su posible aplicación en el tratamiento de enfermedades tan dañinas y proliferantes como el cáncer. Así como la enfermedad de origen se presenta en sólo una gemela por mecanismos epigenéticos, o como el cáncer puede no ser producido por mutaciones genéticas, puede que la medicina del futuro se base mas en el tratamiento epigenético que en el quirúrgico. Lentamente muchas dudas se van resolviendo, pero a la vez, millones mas van apareciendo. La epigenética promete ser uno de los grandes temas de este siglo.

Bibliografía

* “El Nacimiento de la Epigenética” W. Wayt Gibbs. Investigación Y Ciencia. Abril 2004.

* “El Genoma Oculto” W. Wayt Gibbs. Investigación Y Ciencia. Enero 2004.

* http://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-04-099.html

* http://www.medline.com

* http://www.medlineplus.com

* http://www.dktz.de/epigenetics

* http://www.medterms.com/script/main/artiasp?articlekey_26386