Después de largos preparativos, Cristóbal Colón zarpó desde el puerto español de Palos de la Frontera, rumbo a Asia, el 3 de agosto de 1492. Comenzó a internarse en un mar del que nada se sabía hasta el momento, razón por lo que las personas menos preparadas, le llamaban comúnmente el "mar tenebroso".

Tres fueron las embarcaciones: la Pinta a cargo de Martín Alonso Pinzón, la Niña a cargo de Vicente Yánez Pinzón y la Santa María, comandada por el propio Colón. Todas eran naves pequeñas, de no más de 30 metros de largo por 8 de ancho. Los tripulantes de las tres naves llegaban a los 150, reclutados entre aventureros y hombres osados que querían probar suerte en una aventura tremendamente riesgosa.

Colón fue anotando en un diario cada uno de los momentos importantes de esta travesía. Gracias a ello sabemos que el viaje estuvo plagado de dificultades: duró 36 días, que se hicieron interminables para los marineros. La comida comenzó a escasear, las enfermedades (especialmente el escorbuto) hicieron estragos entre la tripulación. Esta comenzó a desconfiar de Colón y dudaron que la empresa terminara bien. La desesperación los llevó a organizarse en un motín en contra del almirante, ya que los hombres querían emprender el camino de regreso. Colón pudo contenerlos, les pidió que tuvieran algo más de paciencia. A los pocos días, la suerte de todos ellos cambió, al ser avistada tierra. Era el 12 de octubre de 1492.

Al mediodía, los europeos pisaron las costas de la isla Guanahani, a la que Colón bautizó como San Salvador. El propio almirante describió, después de haber clavado una gran cruz en el suelo arenoso: "...todos, habiendo dado gracias a Nuestro Señor, nos arrodillamos en la playa, besamos la tierra entre lágrimas de alegría por la inconmensurable gracia de haber llegado a ella..."

Los recién llegados quedaron maravillados con la vista que tenían frente a ellos: enormes plantas tropicales, aves de múltiples colores y unos habitantes que no se parecían en nada a los descritos por los viajeros que habían estado en Cipango.

El primer contacto entre los aborígenes y Colón fue pacífico, los primeros estaban temerosos y con una gran curiosidad, los europeos sentían que habían triunfado. Hubo intercambio de regalos y pronto los españoles decidieron buscar un lugar adecuado para fundar el primer poblado español en las Indias. El lugar elegido fueron las islas de Cuba y Haití, donde fue fundado el Fuerte Navidad, con los restos de la Santa María, que se había estrellado contra un roquerío.

Según creía Colón, Cuba correspondía al Japón y todas las islas avistadas formaban parte del archipiélago asiático.