INTRODUCICON

¿Qué es el cáncer?

El cáncer es un conjunto de enfermedades con unas características comunes, que consisten en una proliferación celular descontrolada en las células de un tejido que pierden las restricciones numéricas, de localización…normales. Hay una invasión de tejidos adyacentes, así como de tejidos a distancia (metástasis). Las células tumorales se hacen inmortales si tienen las condiciones adecuadas, ya que nunca dejan de dividirse.

Un cáncer siempre se produce por alteración de genes implicados en el control de la proliferación y/o muerte celular. La población de células de un tejido depende de la proliferación de las mismas y de la muerte celular programada (apoptosis); estando estos dos proceso controlados por genes concretos. Es una enfermedad en la que también influyen factores ambientales, por lo que se trata de una enfermedad multifactorial. En la mayoría de los casos no se trata de una enfermedad hereditaria, ya que las mutaciones que lo causan se suelen producir en células somáticas, no en las germinales.

CÁNCER DE MAMA

El cáncer de mama es una enfermedad compleja y heterogénea causada por la interacción de factores genéticos y no genéticos. La mayoría de los casos de cáncer de mama son de tipo esporádico, es decir, que no existen en la familia antecedentes de otros familiares afectados. Sin embargo, una historia familiar de cáncer de mama ha sido reconocida desde hace mucho tiempo como un factor de riesgo. El cáncer de mama de tipo hereditario es aquel en el cual la historia familiar muestra la presencia de varios familiares afectados con cáncer de mama. En estas familias la edad de aparición de la enfermedad es considerablemente menor que en los casos esporádicos, los casos de cáncer de mama bilateral (en ambas glándulas mamarias) son mas frecuentes, y en algunas familias ocurre la presencia de otros tipos de cáncer en los individuos afectados. Se piensa que el cáncer de mama de tipo hereditario representa del 3 al 10% de todos los cáncer de mama.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICOS

- RAZA, GEOGRAFIA Y CLASE SOCIAL

La incidencia es mayor en:

• Clase alta

• Raza judía

• Raza blanca (>40 años)

• Raza negra (<40 años)

• Europa Occidental y Norteamérica

La observar estos factores, surge una pregunta: ¿Realmente se trata de grupos de riesgo o más bien nos encontramos ante poblaciones con más recursos y mayor acceso a los centros sanitarios?

- DIETA, ALCOHOL Y TABACO

Dieta

Se ha hablado y escrito mucho con respecto a la influencia de la dieta en el desarrollo del cáncer de mama. Aunque carecemos de datos concluyentes, parece que la reducción en la ingesta de grasas y el incremento del consumo de frutas, verduras (carotenos) y de aceite de oliva reduciría el riesgo de cáncer de mama.

Alcohol y tabaco

El consumo elevado de alcohol, supone un incremento del riesgo de cáncer de mama de un 50%.

Con respecto al tabaco, los datos son contradictorios. Algunos estudios hablan de incremento en las fumadoras pasivas y otros no refieren relación con el cáncer de mama.

- FACTORES HORMONALES Y REPRODUCTIVOS

Papel de los estrógenos

Los estrógenos constituirían más un factor promotor de la carcinogénesis, que un factor iniciador de la misma.

Menarquia y menopausia

Menarquia precoz:

Constituye un factor de riesgo de cáncer de mama en las mujeres jóvenes:

• Menarquia en menores de 12 años frente a menarquia en mayores de 13, implica un aumento al doble del riesgo.

• Reducción de riesgo por año de retraso igual al 20%

Menopausia natural tardía:

También constituye un factor de riesgo:

Instauración de la menopausia en mayores de 55 años frente a en menores de 45, el riesgo se multiplica por dos.

En general el incremento en la duración total de la vida menstrual supone un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama.

1º embarazo a término

La edad en la que produce el primer embarazo, puede constituir un factor de riesgo:

• Si se produce tras los 35 años en vez de antes de los 20 años el riesgo se multiplica por dos.

Teorías:

• Niveles de estradiol

• Incremento de la prolactina (PRL)

• Alteración de la fisiología mamaria

• Alteración de la respuesta de la mama al efecto carcinógeno de las hormonas

El aborto no constituiría un factor protector. Es más, en algunas publicaciones se considera un factor de riesgo: se produciría el incremento inicial de estradiol (perjudicial), sin el efecto beneficioso que supone el posterior incremento de la PRL

FACTORES GENETICOS

En el desarrollo del cáncer de mama existen dos genes implicados casi con total probabilidad:

Gen BRCA1

El gen BRCA1 se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21). El gen entero consta de aproximadamente 100 kb y está compuesto de 24 exones (las secuencias que codifican para la proteína) de los cuales 22 son transcritos, originando un ARNm de 7.8 kb de longitud que se traduce en una proteína de 1863 aminoácidos.

El gen BRCA1 tiene una función supresora de tumores: esto se demuestra porque las células tumorales de mujeres portadoras presentan pérdida de la heterocigocidad (es decir, mientras en las células no cancerosas sólo una de las copias del gen está mutada, en las células tumorales se encuentran mutadas las dos copias) Además, cuando se introduce el gen BRCA1 normal a líneas celulares tumorales de mama y ovario, se inhibe el desarrollo del tumor. Este gen también podría jugar un papel en el desarrollo de la apoptosis o muerte celular programada.

Se ha postulado que la proteína BRCA1 puede activar la transcripción a través de diferentes mecanismos. Uno de ellos es a través de un dominio del tipo "dedos de zinc", cercano al extremo C-terminal. La región de anillo de zinc de BRCA1 interactúa con el anillo de zinc cercano al extremo N-terminal de la proteína BARD1 (BRCA1 ring domain1) creando un heterodímero. Probablemente BRCA1 y BARD1 cooperan en el reconocimiento de secuencias específicas del DNA, ya que como es sabido, muchos factores de transcripción se unen al DNA sólo después de formar heterodímeros. Otros mecanismos de activación de la transcripción son a través de su unión con: BAP1 (proteína-1 activadora de BRCA1) y probablemente al unirse con p53 a través de su dominio BRCT (BRCA1 C-Terminal)

También se ha observado que BRCA1 posee tres secuencias señal de localización nuclear, que permiten a la proteína pasar del citoplasma al núcleo. La evidencia más reciente de que BRCA1 tiene función en el núcleo es su capacidad para unirse a RAD51, una proteína que se encuentra involucrada tanto en el proceso de recombinación meiótica como en la reparación de rompimientos cromosómicos.

Gen BRCA2

Después del descubrimiento del gen BRCA1 se observó que muchas de las familias con un patrón claramente hereditario de cáncer de mama no presentaban mutaciones en este gen, por lo cual se sospechó la existencia de un segundo gen de susceptibilidad al cáncer de mama.

El gen BRCA2 fue descubierto en 1994 y clonado y secuenciado en 1995, con un perfil de riesgo similar pero no idéntico al del gen BRCA1. El riesgo de padecer cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de mama en varones está incrementado para las portadoras y portadores de mutaciones en BRCA2. Además, riesgos elevados para el desarrollo de cáncer de próstata, de páncreas, de colon y otros han sido asociados al gen BRCA2 .Las familias que presentan mutaciones en una región de 3.3 kb dentro del exón 11 presentan una frecuencia mas elevada de cáncer de ovario. Por tal razón a dicha región se le conoce como OCCR, sugiriendo que esta región es importante para la regulación tejido específica en el ovario.

El espectro mutacional del gen BRCA2 cada vez es mejor conocido; mas de 100 mutaciones han sido definidas. Las mutaciones en BRCA2 se expanden a lo largo de la secuencia codificante y no han sido detectadas regiones que muten con más frecuencia. La mayoría de las mutaciones producen proteínas truncadas, principalmente debido a inserciones y delecciones.

Este gen es expresado en la mayoría de los tejidos en muy bajos niveles, con alta expresión en testículos. Al igual que ocurre con BRCA1, presenta altos niveles de expresión en células epiteliales mamarias en rápida proliferación. También dicha expresión es más elevada alrededor del paso de G1-S. Su expresión es incrementada por los glucocorticoides y disminuida por la deprivación de factores de crecimiento. Estudios en curso sugieren que probablemente BRCA2 también posee señales de localización nuclear.

La proteína BRCA2 parece interactuar directamente con RAD51 a través de 2 sitios de unión, uno en el centro y otro en la región BRC terminal de la proteína, sugiriendo una función en la recombinación y en la reparación de rompimientos de doble cadena del DNA, procesos en los cuales participa RAD51.

El gen BRCA2 se encuentra implicado en el proceso de reparación del DNA. Se ha observado una marcada sensibilidad de las células deficientes en BRCA2 a varios agentes genotóxicos pero los mecanismos de apoptosis y regulación del ciclo celular se mantienen intactos. En estas células también se presenta una moderada sensibilidad a la radiación gama típica de una reparación defectuosa de rompimientos de doble cadena en el DNA. La sensibilidad a las radiaciones ionizantes podría significar que BRCA2 está implicado en otras vías de reparación diferentes a la reparación de doble cadena. El cariotipo de estas células muestra rompimientos de ambas cromátidas, de cromátida sencilla, trirradios y cuadrirradios, lo cual sugiere que BRCA2 interviene en el proceso de reparación a lo largo de todo el ciclo celular.

Aunque las secuencias de los genes BRCA1 y BRCA2 son muy distintas, ambos genes presentan grandes similitudes en su estructura y función, por lo cual, se ha propuesto que quizá ambos genes tengan una función celular conjunta o coordinada.

SÍNDROMES DE CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

Existen diferentes síndromes que incluyen un aumento en la incidencia de cáncer de mama. El estudio de numerosos pedigríes ha dado como resultado el reconocimiento de diferentes síndromes en los que predomina la existencia de cáncer de mama hereditario.

% Síndrome de Li-Fraumeni

Se hereda de forma autosómica dominante con alta penetrancia. Incluye la asociación de tumores de mama, sarcomas de partes blandas, tumores cerebrales, leucemia y carcinomas suprarrenales. De las mujeres con este síndrome que presentan cáncer de mama, el 77% se diagnostican entre los 22 y 45 años y el 25% tienen tumores bilaterales. Cerca del 30% de los tumores descritos en estas familias son diagnosticados antes de la edad de 15 años. La alteración genética de base es una mutación en el gen p53, localizado en el cromosoma 17p13.1 (Li FP y col, 1988).

La prevalencia de las alteraciones en la línea germinal de la p53 entre las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama a una edad inferior a los 40 años se estima que es alrededor del 1%. Por tanto esta alteración no es una explicación común para la aparición de cáncer de mama en esta población.

% Enfermedad de Cowden

También llamado síndrome de múltiples hamartomas que incluye lesiones mucocutáneas, tumores benignos de tiroides, pólipos de colon, leiomiomas uterinos y cáncer de mama. El cáncer de mama afecta al 90% de las mujeres con una edad media al diagnóstico de 40 años. Con frecuencia es de presentación bilateral. Tiene herencia autosómica dominante con baja expresión. Hasta el momento no se ha hallado el gen responsable de este síndrome hereditario.

% Síndrome mama-ovario o síndrome de Lynch

La asociación entre el cáncer de mama y ovario fue descrita por Lynch y avalado posteriormente por otros investigadores. Se estima que el riesgo acumulado de cáncer de mama o de ovario en las hijas de las madres afectas de este síndrome es del 46%, lo que se corresponde con una herencia autosómica dominante de alta penetrancia. En estas familias suele coexistir la asociación de cáncer de ovario con cáncer de mama de diagnóstico a una edad joven.

Existe una relación inequívoca entre el marcador genético D17S74 en 17q21 y la aparición de cáncer de ovario en los miembros de la familia.

% Cáncer de mama hereditario sin asociación a otras neoplasias

Se trata de familias en las que la edad al diagnóstico es mayor que en otras formas hereditarias, aunque la edad media se encuentra por debajo de los 45 años (heterogeneidad en la distribución por edades). A menor edad de diagnóstico y mayor frecuencia de bilateralidad, es más pequeña la probabilidad de que la asociación sea debida al azar. Los estudios de ligamiento realizados para el marcador DS17S74 localizan el gen del cáncer de mama hereditario de inicio precoz en el cromosoma 17q21, aunque algunos estudios posteriores no han podido confirmarlo.

Existen algunas familias con patrón hereditario para el cáncer de mama de inicio tardío, en posmenopáusicas, en las que se está investigando marcadores polimórficos de ligamiento con el gen del receptor de estrógenos.

% Cáncer de mama y asociación a otras neoplasias con agregación familiar

Las neoplasias del tracto gastrointestinal son los tumores que con más frecuencia se presentan entre las familias con cáncer de mama. No se ha confirmado un patrón hereditario claro, pudiendo deberse la asociación a la alta incidencia de estos tumores entre la población general.

Barnes y sus colaboradores describen una familia con antecedentes de múltiples neoplasias (mama, endometrio, cerebral, colon, nasofaringe) no enmarcable en los síndromes anteriores, en la que madre e hija afectas de cáncer de mama presentan una gran acumulación de proteína p53 normal tanto en tejidos mesenquimales como en el propio tumor, lo cual sugiere que podría tratarse de un nuevo síndrome.