A los compuestos que contienen el grupo carboxilo (abreviado -COOH o CO2H) se les denomina ácidos carboxílicos. El grupo carboxilo es el origen de una serie de compuestos orgánicos entre los que se encuentran los haluros de ácido (RCOCl), los anhídridos de ácido (RCOOCOR), los ésteres (RCOOR´) y las amidas (RCONH2). El grupo carboxilo, -COOH, es formalmente una combinación de un grupo carbonilo y de un hidroxilo.

Reacciones de los ácidos carboxílicos:

Formación de sal

Debido a su acidez reforzada, los ácidos carboxílicos reaccionan con las bases para formar sales iónicas, como se muestra en las ecuaciones siguientes:

En el caso de hidróxidos de metales alcalinos y la amina más simple (o amoníaco) las sales resultantes poseen un carácter iónico y son normalmente solubles en el agua. Los metales pesados como plata, mercurio presentan en sus sales un enlace que tiene más carácter covalente (ejemplo3), y su solubilidad en agua es reducida, sobre todo para ácidos que tienen cuatro o más átomos del carbono.

Reducción de ácidos carboxílicos.

Tanto los ácidos carboxílicos como los ésteres se pueden reducir a alcoholes empleando un agente reductor poderoso como el aluminio hidruro de litio (LiAlH4).

 La hidrólisis de la mezcla de reacción protona el alcóxido y forma el alcohol.

La reacción de alfa-halogenación de ácidos carboxílicos.

Los ácidos carboxílicos tienen muy poca tendencia a enolizarse y no reaccionan con halógenos ni siquiera en presencia de un catalizador ácido. Sin embargo, los bromuros y los cloruros de ácido son débilmente enólicos y como la mezcla de fósforo y bromo contiene algo de tribromuro de fósforo, parte de ácido carboxílico se convierte en el correspondiente bromuro de ácido. El enol derivado del bromuro de ácido es el que experimenta la halogenación para dar el bromuro de alfa-bromoácido. La hidrólisis de este compuesto proporciona el alfa-bromoácido.

Substitución del Hidrógeno del Grupo Hidroxilo

Esta reacción podría clasificarse como una sustitución electrofílica sobre el oxígeno y se puede esquematizar del siguiente modo: (E es un electrófilo).

Se proporcionan algunos ejemplos de esta substitución en las ecuaciones (1) a -(4).

Si E es un electrófilo fuerte, como en la primera ecuación, atacará el oxígeno nucleofílico del ácido carboxílico directamente, dando un intermedio positivamente cargado que entonces pierde un protón. Si E es un electrófilo débil, como un haluro de alquilo, se hace necesario convertir el ácido carboxílico al anión de carboxilato para facilitar la sustitución. Éste es el procedimiento usado en las reacciones 2 y 3. La ecuación 4 ilustra el uso del diazomethane del reactivo (CH2N2) para la preparación de ésteres de metilo. Este gas tóxico y explosivo se usa siempre en una solución de éter (color amarillo luminoso). La reacción se sigue fácilmente por la evolución de gas nitrógeno y la desaparición del color del reactivo. Se cree que esta reacción procede por la vinculación rápida de un electrófilo fuerte a un anión del carboxilato. Las ecuaciones 2 y 3 son reacciones SN2.

Los haluros de alquenilo también pueden servir como electrófilo en las reacciones de la substitución de este tipo, como se ilustra con la síntesis de acetato de vinilo del acetileno. El carboxilo intramolecular se adiciona al grupo alqueno generando un éster cíclico conocido como lactonas. Ciclos de cinco-miembros (gamma) y seis-miembros (delta) lactonas, son formados. Las especies electrofílicas como ácidos o halógenos son iniciadores necesarios de lactonización. Incluso el yodo electrofílico débil comienza la iodolactonización de?? - y?? los ácidos insaturados.

Substitución del Grupo Hidroxilo. Reacciones que conducen a sus derivados

Al contrario que los aldehídos y las cetonas, los ácidos carboxílicos y sus derivados se caracterizan por experimentar reacciones de adición nucleofílica-eliminación, que culmina en una ruptura del enlace acilo -oxígeno y la sustitución del OH (OR) por el nucleófilo que se adicionó en la primera etapa en el grupo carbonilo. También este mecanismo se suele llamar de “sustitución acilnucleofílica”.

El mecanismo de esta reacción se indica a continuación:

La primera parte del proceso anterior es idéntica a la que tiene lugar sobre el grupo carbonilo de aldehídos y cetonas. Es en la segunda parte donde difieren ambos mecanismos. El intermedio tetraédrico formado en el ataque del nucleófilo a un grupo carbonilo de aldehído o cetona normalmente acepta un protón para dar lugar al producto de adición estable.

Por el contrario, el intermedio tetraédrico formado en la adición del nucleófilo al grupo carbonilo de los ácidos y sus derivados, elimina un grupo saliente, lo que provoca la regeneración del doble enlace carbono-oxígeno y por tanto un producto de sustitución.

La reacción del haloformo, estudiada en el tema anterior, constituye uno de los pocos ejemplos en los que un ión alcanuro puede actuar como grupo saliente. Este caso está justificado porque el anión trihalometano (X3C-) es muy poco básico y por tanto un buen grupo saliente.

Los derivados del ácido carboxílico, donde se observa el mecanismo de adición .eliminación, es ilustrado con los siguientes ejemplos.

Reactividad relativa de los derivados de ácido.

El orden de reactividad de los derivados de ácido para los procesos de adición nucleofílica-eliminación es:

El orden de reactividad se explica teniendo en cuenta la basicidad del grupo saliente. Cuando reaccionan los cloruros de ácido, el grupo saliente es el ión cloruro. Los anhídridos expulsan un ácido carboxílico o un ión carboxilato. Los ésteres reaccionan eliminando un alcohol y las amidas eliminan amoniaco o una amina. De todos estos compuestos el menos básico es el ión cloruro y por tanto los cloruros de ácido son los derivados de ácido más reactivos. Por el contrario, el amoniaco o las aminas son, de entre todos los grupos salientes anteriores, los más básicos y por tanto las amidas son los derivados de ácido menos reactivos.

La estabilización por resonancia también afecta a la reactividad de los derivados de ácido. Por ejemplo, una parte de la estabilización por resonancia de las amidas se pierde cuando el grupo carbonilo resulta atacado por un nucleófilo.

En los ésteres la estabilización por resonancia es menor que en las amidas porque la estructura resonante que presenta separación de cargas coloca una carga positiva sobre el oxígeno, mientras que en las amidas la estructura resonante con separación de cargas coloca la carga sobre el nitrógeno, que es menos electronegativo que el oxígeno. Este razonamiento también contribuye a explicar la mayor reactividad de los ésteres en comparación con las amidas.

La estabilización por resonancia en un anhídrido es semejante a la de un éster, pero el aporte de densidad electrónica del oxígeno se tiene que repartir entre dos grupos carbonilo y por tanto cada grupo carbonilo está menos estabilizado que el grupo carbonilo de un éster, en consecuencia, los anhídridos son más reactivos que los ésteres.

Formación e hidrólisis de los ésteres: (pluralidad de mecanismo)

Existen varios caminos por los cuales pueden realizarse las est4rificaciones y las hidrólisis. La hidrólisis de ésteres, puede involucrar ruptura de enlace en dos lugares distintos:

En el primer caso, la hidrólisis de ésteres deviene en una “sustitución nucleofílica” (-OR por OH) sobre el carbono del acilo; en el segundo, la reacción puede ser considerada como una “sustitución nucleofílica de (RCOO- por -OH). Como ya se sabe no es en el sentido estricto una sustitución, sino que se tiene un mecanismo de adición- eliminación.

No es, pues, extraño que cualquiera de estas dos reacciones, puedan transcurrir por un mecanismo mono o bimolecular. Más aún, que la hidrólisis de los ésteres pueda hacerse a través de un ataque sobre el éster mismo (en soluciones básicas o neutras) o, alternativamente, a través de un ataque sobre su ácido conjugado.

Para comprender la variedad de los mecanismos que se presentan, utilizaremos la notación abreviada propuesta por Ingold, en la cual las letras B o A estipulan si es el sustrato mismo o su ácido conjugado el que es atacado, los símbolos AC y Al, indican si hay ruptura del enlace acilo-oxígeno o alquilo-oxígeno, y los número 1 y 2 se refieren a la molecularidad de la etapa determinante de la velocidad.

Mecanismos de esterificación e hidrólisis de ésteres

El mecanismo BAC2

Las hidrólisis básicas de ésteres ordinarios (saponificaciones) son reacciones de segundo orden, es decir los estados de transición de estas reacciones se consideran formados por una molécula del éster y de un ión OH-. El lugar donde se rompe la molécula de éster, se determinó usando agua enriquecida con O18. La hidrólisis del acetato de n-amilo en las condiciones indicadas, da un alcohol “no marcado” y un anión carboxilato “marcado”, indicando claramente la ruptura del enlace acilo-oxígeno.

Un mecanismo, que justifica lo observado, es el siguiente:

Se postula la existencia de un intermediario, que tienen un período de vida suficiente como para isomerizarse si se parte de un éster marcado en el oxígeno del grupo carbonilo. La reacción total es irreversible.

El mecanismo propuesto, permite efectuar otras generalizaciones sobre la reacción de saponificación de los ésteres, y que pueden ser indicados del siguiente modo:

• Al formarse el compuesto intermedio, se está incrementando la densidad de carga negativa sobre el centro de reacción. Por lo tanto, la saponificación será facilitada por grupos que alejen algo de este exceso de carga negativa (es decir, por sustituyentes de atracción electrónica). Esto será cierto si los sustituyentes están o sobre la porción alquilo o sobre el acilo del éster. Consiguientemente los sutituyentes -Cl, -Br y -NO2, acelerarán la saponificación y son inhibidas por sustituyentes como -CH3, -NH2 y p-CH3O-

• Al formarse el compuesto intermedio, se está incrementado la intensidad de apiñamiento y, por lo tanto, se debe esperar que la reacción de saponificación esté sujeta a retardación estérica.

Estas generalizaciones se pueden observar que son ciertas si se analizan las siguientes velocidades relativas:

Con respecto a los efectos estéricos, se puede considerar las siguientes series:

El mecanismo AAC2.

Se presenta en la esterificación e hidrólisis ácida de los ésteres y es la más común, razón por la cual los estudios iniciales sobre el equilibrio químico se dieron en estas reacciones, de ahí que sobre el mecanismo de la esterificación y su hidrólisis ácida y en aplicación del principio de reversibilidad microscópica “ … si una secuencia dada de etapas constituye el mecanismo favorecido para la reacción directa, la secuencia inversa de estas etapas constituye el mecanismo favorecido para la reacción inversa”, se puede resumir en los siguientes aspectos:

Este resultado es consistente con el mecanismo de esterificación e hidrólisis ácida de los mismos, que se indica a continuación:

Durante la hidrólisis catalizada por ácidos, el intercambio de ésteres y la esterificación, el ángulo de enlace alrededor del carbono del acilo se ha reducido de aproximadamente 120º a casi 109º en el paso determinante de la velocidad, y aumenta, por lo tanto, la obstrucción estérica. Por lo tanto estas reacciones están sujetas a retardación estérica, igual que la saponificación.

En cambio, las influencias polares son menos importantes para las reacciones catalizadas por ácidos que para la saponificación, porque la velocidad de una reacción AAC2 está controlada conjuntamente por dos factores que responden en forma diferente a la polaridad. Una reacción así será acelerada si la conversión del sustrato en su ácido conjugado se hace más completa (esto será facilitado por grupos repelentes de electrones), pero será también acelerada si el sustrato protonado coordina rápidamente con el reactivo que se está acercando (ello será facilitado por grupos de atracción de electrones).

El mecanismo AAC1

La esterificación o su hidrólisis ácida, se realizan a través de iones acilio. El ácido mesitoico (2,4,6-trimetilbenzoico) es muy resistente a ser esterificado bajo condiciones ordinarias, pero es posible transformarlo si se disuelve en ácido sulfúrico concentrado, volcándolo luego la solución en metanol frío. Inversamente el éster metílico de este ácido, que se saponifica sólo con gran dificultad, se hidroliza por simple dilución en ácido sulfúrico concentrado, diluyendo luego la solución con agua helada. Aparentemente, el ácido sulfúrico concentrado convierte al ácido mesitoico y a su éster en compuestos intermedios que son más susceptibles de ser atacados que los respectivos ácidos conjugados, y en los cuales la “efectividad bloqueante” de los grupos orto-metilo ha disminuido considerablemente.

Evidencias de distintas clases indican que la hidrólisis de β-lactonas en soluciones fuertemente ácidas (pero no las hechas en soluciones débilmente ácidas, como se verá luego) se realizan por el mecanismo AAC1. El siguiente mecanismo está de acuerdo con los hechos conocidos sobre este tipo de hidrólisis:

El Mecanismo AAL1.

Si fuera bimolecular, es decir, un desplazamiento directo del acetato por agua, no habría racemización, sino inversión de configuración, alrededor del carbono asimétrico. Consiguientemente la hidrólisis de este tipo, puede ser representada de la siguiente manera:

En conclusión, ambos mecanismos, el AAC1 y el AAL1, son favorecidos por solventes fuertemente ácidos, pero la forma estructural de ambos mecanismos es distinta:

Teniendo en cuenta lo anterior, se puede interpretar que el orden de las velocidades de hidrólisis de los benzoatos de alquilo con ácido sulfúrico concentrado, que siguen el mecanismo AAC1:

(CH3)3C-OBz > (CH3)2CH-OBz > CH3-OBz > CH3CH2-OBz

La participación de la fisión alquilo-oxígeno en las reacciones entre ésteres y alcoholes puede ser demostrada rápidamente por la identificación de los productos. La fisión del enlace acilo-oxígeno en tales reacciones daría lugar a un intercambio de ésteres, pero si se hace la ruptura alquilo -oxígeno, el éster es convertido, en cambio, en un éter y en un ácido carboxílico.

Así, se tendrá una información clara sobre el mecanismo de la hidrólisis, si el benzoato de t-butilo y el acetato de trifenilmetilo al ser tratados con ácido clorhídrico en metanol, dan, respectivamente, t-BuOMe y Ph3COMe, junto con los correspondientes ácidos.

Los mecanismos BAL1 y BAL2.

La ruptura monomolecular de ésteres en el enlace alquilo-oxígeno es, en esencia una reacción SN1 en la cual el ión carboxilo es el grupo que se aleja. Sobre esta base, se puede predecir varias características de este mecanismo:

Los estudios estereoquímicos de las reacciones que se realizan por el mecanismo BAL1 fueron hechos sobre todo, con los hemiésteres del ácido ftálico, en soluciones acuosas diluidas de NaOH, produciendo los alcoholes correspondientes racémicos.

Si, en cambio, los hemiésteres IV y V son hidrolizados en base concentradas, los alcoholes resultantes se forman con retención de la configuración, lo que indica que se realizó por el mecanismo BAC2, más común. A medida que aumenta la concentración de la base, la hidrólisis por el mecanismo BAC2 necesariamente es acelerada, pero la que se realiza por el mecanismo BAL1 casi no es afectada.

Ahora se puede comprender por qué el hemiéster VI, cuando se hidroliza con base concentrada en metanol acuoso, da su alcohol original, pero cuando se trata con base diluida en agua, solvente más polar, se obtiene el alcohol original y el isómero formado por reordenamiento alílico.

Como ya se indicó, la heterólisis alquilo-oxígeno de ésteres en soluciones alcohólicas conduce más bien a la eterificación del solvente que al intercambio de ésteres. Así, el trifenilmetilbenzoato reacciona con etanol (en metiletilcetona), dando el éter esperado:

El mecanismos BAL2. La fisión bimolecular alquilo-oxígeno en la hidrólisis de ésteres carboxílicos es extremadamente rara.

Formación e hidrólisis de amidas.

Mucho de lo que se ha manifestado en referencia a la hidrólisis de ésteres comunes ( por los mecanismos BAC2 y AAC2) puede ser aplicado a la hidrólisis de amidas. Esas similitudes son las siguientes:

En vista de estas similitudes, se pueden postular los siguientes mecanismos de reacción:

Hidrólisis básica:

Hidrólisis ácida:

Las reacciones totales en ambos casos son virtualmente irreversibles: primero, por la conversión del ácido en su anión, y segundo, debido a la conversión de la amina (o amoníaco) en su ácido conjugado.

Es necesario destacar que durante la hidrólisis ácida de amidas no se ha detectado un intercambio apreciable de oxígeno marcado entre solvente y sustrato (lo cual es distinto a lo observado durante la hidrólisis ácida de ésteres). Esto significa que no existe un intermediario, sino posiblemente sea un complejo activado.

Las aminas en solución, por lo general, no reaccionan con los ácidos para dar amidas ( si bien se sabe que tales reacciones ocurren a temperaturas elevadas). En cambio la preparación de amidas se realiza muy a menudo tratando un éster, un anhídrido o un cloruro de ácido.

La conversión de ésteres en amidas fue bastante estudiada y actualmente se reconoce que esta reacción es muy similar a las saponificaciones de ésteres y a la hidrólisis básica de amidas. Las mismas son aceleradas por grupos de atracción de electrones, retardadas por grupos voluminosos, necesariamente involucran ruptura del enlace acilo-oxígeno, y su cinética sugiere etapas determinantes de la velocidad bimoleculares.

Hidrólisis y alcohólisis de cloruro de acilo

El estudio cinético de las hidrólisis y alcohólisis de cloruros de acilo no esta tan desarrollado, pues por la alta reactividad del sustrato hay que seleccionar mucho el solvente para determinar el papel del reactivo atacante.

Si la reacción se desarrolla en un solvente no polar, agregando volúmenes medidos de alcohol o agua, el orden cinético a veces está enmascarado por los efectos del medio que se originan como resultado de agregar un líquido polar a otro no polar.

Los resultados cinéticos más informativo fueron los obtenidos realizando experiencias en éter; las etanólisis del cloruro de acetilo y del cloruro de p-nitrobenzoílo en éter son de segundo orden en etanol, dentro de un amplio rango de variación de la concentración.

El complejo activado es estas reacciones se supone que consiste de una molécula de cloruro de acilo de dos moléculas de alcohol y de un número desconocido de moléculas de éter.

Reacción de los ésteres con compuestos organometálicos.

Los ésteres reaccionan con reactivos de Grignard y con reactivos organolíticos para dar alcoholes terciarios.

Reducción de los ésteres.

La reacción de los ésteres con LiAlH4 los transforma en aldehídos, que rápidamente se reducen en el medio de la reacción a alcóxidos. La hidrólisis de la mezcla de reacción proporciona los respectivos alcoholes.

Condensación de Claisen.

El pKa de un éster está alrededor de 25, y es por tanto ligeramente menos ácido que los aldehídos y que las cetonas, que tienen un pKa de alrededor de 20. Los ésteres, a pesar de que son menos ácidos que los aldehídos y que las cetonas, también se pueden enolizar mediante el uso de bases adecuadas.

Cuando el acetato de metilo se trata con una disolución metanólica de metóxido sódico y la mezcla de reacción se acidifica se obtiene el acetilacetato de metilo.

Este proceso, que permite la obtención de ß-cetoésteres, se conoce con el nombre de reacción de condensación de Claisen.

El mecanismo que explica la formación del acetilacetato de metilo (un ß-cetoéster) se inicia con la enolización parcial del acetato de metilo por reacción con la base NaOMe. El ion enolato ataca al carbonilo del éster que queda sin enolizar y genera un intermedio tetraédrico. Este intermedio elimina el anión metóxido formando un ß-cetoéster.

Los ß-cetoésteres son mucho más ácidos que los aldehídos, que las cetonas y que los ésteres porque el anión que se genera cuando reaccionan con una base tiene la carga negativa deslocalizada sobre el grupo carbonilo del éster y sobre el grupo carbonilo de cetona. Los valores de pKa de los ß-cetoésteres son del orden de 11, lo que significa que son incluso ácidos más fuertes que el agua. En una disolución que contenga el anión metóxido el ß-cetoéster, sustancia relativamente ácida, reaccionará desprotonándose rápida y cuantitativamente:

La desprotonación del ß-cetoéster es la fuerza impulsora de la reacción de condensación de Claisen. La desprotonación es muy exotérmica, haciendo exotérmica la reacción general e impulsando ésta hacia su terminación.

Después de completar la reacción de condensación de Claisen se agrega ácido diluido y el enolato del ß-cetoéster se protona rápidamente dando lugar al ß-cetoéster neutro.

Cuando esta reacción se aplica a la formación de compuestos cíclicos, se la conoce como la reacción de Dieckmann, el carbono acílico de un grupo -COOR es atacado por un carbono cargado negativamente de otra parte de la misma molécula, formando un nuevo enlace C-C y con ello un nuevo anillo

Alquilación de ß-cetoésteres. Síntesis acetilacética.

En la tabla que se da a continuación se compara la acidez de algunos compuestos carbonílicos con la de los alcoholes y el agua. Como se acaba de explicar, el metileno central de los compuestos ß-dicarbonílicos contiene hidrógenos mucho más ácidos que los hidrógenos del agua y de los alcoholes. Esta mayor acidez es el resultado de la mayor estabilidad del correspondiente anión enolato, puesto que la base conjugada de los compuestos ß-dicarbonílicos deslocaliza la carga negativa sobre dos grupos carbonilo en lugar de uno sólo.

El enolato que se forma en este proceso es un buen nucleófilo y puede reaccionar con un reactivo electrofílico, por ejemplo un haluro o tosilato de alquilo estéricamente no impedido, mediante una reacción de tipo SN2.

Si el compuesto resultante de la reacción SN2 se somete a una reacción de saponificación con NaOH (o KOH) acuosa diluida se transforma en un ß-cetocarboxílato sódico (o potásico). La acidificación de la mezcla de saponificación convierte al ß-cetocarboxílato en un ácido ß-cetocarboxílico.

Los ß-cetoácidos no son estables y cuando se calientan experimentan un proceso de descarboxilación, a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones, que los convierte en cetonas.

El resultado de este proceso es la síntesis de una metil alquil cetona. Por ejemplo, a partir del acetilacetato de etilo se puede obtener la 2-heptanona mediante la secuencia de reacciones que se indica a continuación.

Síntesis con éster malónico.

La síntesis malónica se emplea para la obtención de derivados sustituidos del ácido acético. El malonato de dietilo, un compuesto ß-dicarbonílico, se ioniza completamente cuando reacciona con etóxido sódico. El anión enolato resultante se puede emplear para la creación de un nuevo enlace carbono-carbono mediante una reacción de alquilación SN2 con un haluro o tosilato de alquilo estéricamente no
impedido.

La saponificación del Ester alquilmalónico con NaOH (o KOH) acuosa diluida genera un dicarboxilato que por hidrólisis ácida proporciona un ácido alquilmalónico.

Los ácidos malónicos son inestables y, a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones, se descarboxilan para producir CO2 y la forma enólica del ácido carboxílico, que rápidamente se tautomeriza a la forma carbonílica.

Descarboxilación

Casi todo ácido carboxílico, G-COOH, se puede descarboxilar si se trata con suficiente energía (siempre, desde luego, que no se destruya primero de algún otro modo). Sin embargo, la descarboxilación de un ácido se realizará rápidamente si, dentro del grupo G, haya un sustituyente de intensa atracción electrónica, tales como: -NO2, -CCl3, -CN o >C=O

Una de las primeras descarboxilaciones estudiadas cinéticamente es precisamente la del ácido acetilacético, para el que se postula el siguiente mecanismo:

Además existen una serie de ácidos que contienen nitrógeno y que se descarboxilan según una cinética de primer orden, pero cuyos aniones no lo hace.

Empleando la metodología de la síntesis malónica, el ácido hexanoico se prepararía del siguiente modo:

BIBLIOGRAFÍA

Citado por Gould en Mecanismos y Estructuras en Química Orgánica. Pág. 346

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