Sistema Nervioso

Biología celular. Neuroembriogénesis. Organogénesis. Desarrollo embrionario. Sistema Nervioso autónomo, parasimpático, ortosimpático. Metamería. NGF. Neurofisiología. Plasticidad sináptica. Sinapsis. Neurogénesis

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DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO

La validez de una hipótesis es directamente proporcional a la posibilidad de

someterla a una investigación que permita confirmarla o refutarla.

Rita Levi-Montalcini

Premio Nobel de Medicina 1986

ÍNDICE

PRIMERA PARTE

NEUROEMBRIOGÉNESIS

I.INTRODUCCIÓN A LA EMBRIOLOGÍA.

II. ORGANOGÉNESIS, INDUCCIÓN Y DETERMINACIÓN.

III. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

* Formación de las vesículas encefálicas.

IV. DESARROLLO EMBRIONARIO DE LA MÉDULA ESPINAL.

a. Médula espinal y conducto raquídeo.

b. Cresta neural y ganglios raquídeos.

c. Organización morfofuncional de la médula espinal. Placas basal y alar.

V. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL TRONCO DEL ENCÉFALO o TALLO CEREBRAL.

* Organización estructural del tronco del encéfalo.

* Organización morfofuncional común de la médula espinal y tronco del encéfalo.

VI. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL CEREBELO.

* Organización morfofuncional del cerebelo.

VII. SISTEMA NEUROVEGETATIVO O SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO.

* Origen de las neuronas neurovegetativas.

VIII. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL SISTEMA PARASIMPÁTICO.

* Divisiones regionales del parasimpático. Parasimpático cefálico y caudal.

1. Parasimpático cefálico o vagal.

2. Parasimpático caudal o del nervio erector.

3. Neuronas sensitivas parasimpáticas.

IX. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL SISTEMA ORTOSIMPÁTICO.

X. APÉNDICE: METAMERÍA

XI. DESARROLLO EMBRIONARIO INICIAL DEL PROSENCÉFAL: DIENCÉFALO Y TELENCÉFALO.

A. DIENCÉFALO

A.1. Tálamo.

A.2. Epitálamo.

A.3. Subtálamo.

A.4. Hipotálamo.

A.5. Cáliz y pedúnculo óptico.

A.6. Bloque hipotalámico-hIpofisiario

B. TELENCÉFALO.

XII. DESCUBRIMIENTO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO NEURONAL O NGF (Nerve Growth Factor)

* Captación y transporte del NGF desde los órganos terminales a las células simpáticas.

* El NGF orienta la dirección de crecimiento de las fibras nerviosas (acción quimiotáctica).

* El binomio funcional NGF-receptor.

* La molécula de NGF y su gen

* Acción del NGF en el sistema nervioso central

SEGUNDA PARTE

NEUROFISIOLOGÍA

I.INTRODUCCIÓN AL SISTEMA NERVIOSO.

II. BIOLOGÍA DE LA SINAPSIS.

III. PLASTICIDAD SINÁPTICA.

* Los mecanismos moleculares de la plasticidad sináptica

IV. CONEXIONES NEURONALES.

V. QUÍMICA DE LAS COMUNICACIONES CEREBRALES.

VI. ALTA Y BAJA AFINIDAD.

VII. REGENERACIÓN DE FIBRAS NERVIOSAS.

VIII. APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA.

* Vida y muerte de las neuronas.

IX. ÚLTIMOS AVANCES EN NEUROGÉNESIS: DESCUBREN LAS CÉLULAS “MADRE” QUE CREAN NUEVAS NEURONAS EN EL CEREBRO ADULTO.

BIBLIOGRAFÍA.

PRIMERA PARTE

NEUROEMBRIOGÉNESIS

PRIMERA PARTE

NEUROEMBRIOGÉNESIS

I. INTRODUCCIÓN A LA EMBRIOLOGÍA

De la fusión de un gameto femenino con un gameto masculino, proceso llamado fecundación, resulta una única célula, cigoto, que dará lugar a todas las membranas fetales.

A partir de este momento, comienza la fase segunda de la embriogénesis: la segmentación. Ésta consiste en una tendencia del cigoto a dividirse de forma rápida en múltiples células hijas hasta formar un acúmulo de pequeñas células que se conglomeran en el espacio limitado por la zona pelúcida. Este acúmulo recibe el nombre de mórula. Las células que resultan de cada división se denominan blastómeras. Tras cada división las células hijas son más pequeñas, porque la propia rapidez de la división hace que el ciclo vital de cada célula sea muy corto y no haya tiempo para la actividad de síntesis. Los pequeños espacios existentes entre los blastómeros se agrandan por penetración de líquidos procedentes de la secreción del endometrio, y confluyen los unos con los otros. La confluencia configura poco a poco en una cavidad interior única que termina en la formación de una estructura hueca denominada blastocito. El blastocito consta ya de una pared de un solo estrato de células voluminosas, que forman el trofoblasto, término que hace alusión a la función nutritiva ya que él canaliza el paso de las secreciones uterinas. El acúmulo de células, situadas en el interior del trofoblasto y a él adheridas, se llama masa celular interna o embrioblasto, porque ellas originarán el cuerpo del embrión, si bien asimismo formará dos membranas o anexos fetales (el amnios y el saco vitelino). La cavidad del interior del blastocito es el blastocele. Cuando el blastocito se libra de la zona pelúcida, el blastocele se agranda y las células trofoblásticas se aplanan. Esta estructura recibe el nombre de blastocisto unilaminar, porque está constituida por una sola capa de células con ese acúmulo que es la masa celular interna, de la que se segregarán con el paso del tiempo las tres hojas embrionarias.

Todo esto ocurre durante la primera semana del desarrollo embrionario. Durante la segunda semana el blastocito sufre profundas modificaciones que afectan a la masa celular interna y al trofoblasto, comenzando a continuación la fase de gastrulación, cuya finalización final es la formación de las tres hojas embrionarias o germinativas, de las que se originan todos los tejidos y órganos del cuerpo.

Durante la tercera semana continúan los procesos de gastrulación de forma acelerada hasta que el blastocisto queda constituido por las siguientes estructuras: el saco coriónico primitivo -saco externo que deriva del trofoblasto-, la cavidad amniótica -cuya pared o amnio está formada por una doble capa- y el saco vitelino definitivo -formado también por dos capas, y finalmente un disco bilaminar (o disco embrionario) formados por el epiblasto y el hipoblasto.

Durante la tercera semana continúan los procesos de gastrulación de forma acelerada. El disco embrionario redondo a principios de esa semana se alarga y adquiere forma de lengüeta con un extremo ensanchado y otros estrecho: el primero corresponde al extremo cefálico o anterior, y el estrecho al extremo caudal. El disco, que era bilaminar, se convierte en trilaminar con lo que se engruesa y se eleva en el interior de la cavidad amniótica. Debido a movimientos celulares concretos las células se desplazan de unas zonas a otras, y como consecuencia se acumulan a lo largo de uno de los diámetros del disco. El conglomerado lineal de células es visible a los 15 días después de la fecundación en la cara superior del epiblasto y recibe el nombre de línea primitiva; su aparición marca el eje anteroposterior del futuro embrión. El extremo anterior de la línea es más abultado y se denomina nódulo de Hensen o nódulo primitivo. Desde el momento de la aparición de estos elementos, el disco se está convirtiendo en trilaminar. Las células del epiblasto se desplazan y se acumulan en la línea y nódulos primitivos, desde los cuales por un proceso de invaginación pasan a situarse entre el epiblasto y el endodermo del disco, en donde se disponen en forma de lámina; es la tercera hoja embrionaria o mesodermo embrionario.

En un estadio posterior, pero aún dentro de la tercera semana, el disco embrionario crece mucho, expandiéndose y ensanchándose por delante del nódulo hasta obtener forma de lengüeta. Cuando el disco se ha alargado y la línea y el nódulo primitivos han quedado situados en su extremo caudal, el nódulo de Hensen prolifera hacia adelante y, en ese eje anteroposterior del disco, forma la lamina notocordal, que se sitúa en posición intermedia. La lámina notocordal, la cual, al igual que el mesodermo, se sitúa en posición intermedia. La lámina notocordal se extiende hasta la placa precordal, a la que se adhiere; a nivel de esa placa está fusionados el ectodermo y el endodermo y representa la membrana bucofaríngea primitiva. Por detrás de la reducida línea primitiva también se fusiona ectodermo del saco vitelino y se forma otra membrana, la membrana cloacal.

La lámina notocordal se adhiere al eje longitudinal medio del endodermo embrionario, que ya se sabe que es el techo del saco vitelino. Al mismo tiempo, la fosita del nódulo primitivo se prolonga hacia adelante en el interior de la lámina notocordal, y por tanto, ésta se ahueca. La luz del interior de la lámina notocordal recibe el nombre de conductillo notocordal. La adherencia de la lámina notocordal, ya ahuecada, con el techo del saco vitelino sufre dehiscencias; se rompe en mucho puntos y con ello, durante un tiempo muy breve, se establece la comunicación de la luz de la cavidad amniótica con la del saco vitelino. Esta comunicación se denomina conducto neuroentérico; su existencia es efímera, pues las células de la lámina notocordal proliferan, con lo que ésta se convierte en un cordón celular macizo que recorre longitudinalmente el eje medio del disco trilaminar. Ese cordón celular, verdadera cuerda dorsal, es la notocorda, que se separa del endodermo del saco vitelino, y se sitúa entre éste y el suelo de la cavidad amniótica.

Cuando esto ha sucedido, el disco embrionario se ha engrosado mucho y hace prominencia en la luz de la cavidad amniótica. En estos momentos el antiguo epiblasto puede ser ya denominado ectodermo embrionario, pues todas las células que, pertenecientes a aquel epiblasto, estaban destinadas a formar mesodermo, han sido ya segregadas de él. En consecuencia, en la lámina superior del disco sólo quedan las células del ectodermo. El término de neuroectodermo, que ahora también le puede ser aplicado, hace alusión a las posibilidades diferenciales del ectodermo, del que se originará por una parte la epidermis de la piel y sus derivados (folículos pilosos, glándulas sudoríparas, uñas, glándulas mamarias, etc.) y por otra el sistema nervioso.

Además de los fenómenos que tiene lugar en el disco embrionario, durante este período de tiempo se modifican las envolturas trofoblásticas y otras membranas fetales. Ahora se produce una evaginación en forma de dedo de guante que experimenta una zona del saco vitelino, situada inmediatamente por detrás de la membrana cloacal. Esa evaginación, que aparece hacia el 16º día, invade el pedículo de fijación y recibe el nombre de divertículo alantoideo, cuya pared es endodérmica y corresponde a su elemento de procedencia.

Al final de la tercera semana, el escudo embrionario o disco embrionario consta del ectodermo, del mesodermo y del endodermo. En el ectodermo se distingue ya la placa neural, que es un territorio engrosado, situado en la región dorsal media por delante de la fosita primitiva; de la placa neural derivará el sistema nervioso central. El ectodermo está fusionado con el endodermo a nivel de la placa precordal y de la membrana cloacal. El endodermo ha formado ya el divertículo alantoideo. En posición intermedia entre el ectodermo y endodermo se dispone en la línea media la notocorda y a los lados el mesodermo.

A este período preembrionario le sigue el período embrionario, que se extiende desde los comienzos de la cuarta semana hasta finales de la octava. Este período se caracteriza, entre otros, por la formación completa del tubo nervioso y desarrollo de las vesículas encefálicas, entre otras no de menor importancia.

El proceso de formación del tubo nervioso se denomina neurulación, la cual se inicia a lo largo de la tercera semana con el engrosamiento de la zona media del ectodermo del disco embrionario, zona situada por delante de la fosita primitiva. Ese engrosamiento ectodérmico es la placa neural (lámina neural), que empieza a hundirse hacia el cuerpo del embrión, formando el surco neural, limitado lateralmente por los pliegues neurales. A media que avanza el tiempo, el surco se hace más profundo y los pliegues neurales se aproximan entre sí, hasta fusionarse, con lo que se transforma en tubo nervioso.

La fusión comienza en la región cervical y como si se tratara de una doble cremallera, se va cerrando simultáneamente hacia arriba (hacia el cráneo) y hacia abajo (hacia la cola). Por ello, el tubo nervioso, durante un cierto tiempo, está abierto por dos orificios, los neuroporos craneal y caudal, cada vez de menor tamaño, que comunican la luz de aquél con la cavidad amniótica. Todo este proceso de formación del tubo nervioso se extiende a lo largo de la cuarta semana del desarrollo embrionario, ya que el neuroporo craneal, que es el primero que se cierra, lo hace aproximadamente el día 27º. Con el cierre de este último, el tubo nervioso está totalmente formado como tal tubo, e interiorizado en el cuerpo del embrión, en donde ocupa una posición dorsal, por detrás de las notocorda.

En el sitio de fusión de los pliegues neurales se origina a cada lado la cresta neural que, si bien está relacionada con el tubo nervioso, es independiente de éste. Las crestas neurales de ambos lados se unen momentáneamente entre sí por su parte media, cuando se forma el tubo nervioso, pero enseguida se separan y constituyen una laminilla nerviosa engrosada, continua, que recorre lateralmente, y de arriba abajo, el tubo nervioso en las proximidades de su mitad posterior. Cuando tiene lugar la organización segmentaria del embrión, la cresta neural se divide, de modo tal que en cada segmento corporal (metámero), hay un par de ganglios nerviosos raquídeos. El número de éstos es idéntico al de somitas y, por lo tanto, hay ocho pares de ganglios raquídeos cervicales, doce dorsales o torácicos, cinco lumbares, cinco sacros y un número variable de coccígeos, aunque estos últimos prácticamente desaparecen todos y sólo persiste el primer par de ganglios raquídeos coccígeos.

En la región cefálica, la cresta neural también se segmenta para originar pares de ganglios nerviosos, idénticos a los raquídeos que se unen a determinados nervios craneales. Tanto el tubo nervioso como la cresta neural son lugares de origen de diversas estirpes celulares, pero especialmente es donde se forman las células nerviosas o neuronas.

II. ORGANOGÉNESIS, INDUCCIÓN Y DETERMINACIÓN

La formación de los órganos está íntimamente relacionada con los fenómenos de inducción. Un determinado territorio del embrión es competente durante un cierto tiempo para cumplir con más destinos que el que normalmente tiene asignado; dicho con otras palabras, cualquier territorio embrionario tiene mayores capacidades morfogenéticas que las que desarrolla. Pasado un cierto tiempo, esas capacidades morfogenéticas desaparecen, y el territorio embrionario, de todos los potenciales destinos que antes poseía, solo cumple uno, que es el que en condiciones normales le corresponde. La limitación de las múltiples capacidades morfogenéticas a una sola, normalmente propia, se denomina determinación; y es función del tiempo transcurrido y del espacio, es decir, del lugar que ese territorio ocupa en el embrión.

III. DESARROLLO EMBRIONARIO INICIAL DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las distintas partes que integran el cuerpo humano actúan coordinadamente como una unidad, gracias a sistemas que controlan las diferentes funciones orgánicas es, sin duda, el sistema nervioso central, el cual es como un ordenador que recibe datos de información (aferencias), los elabora y procesa para dar lugar a las correspondientes respuestas (eferencias). Esquemáticamente expresado, se puede decir que los datos informativos o aferencias constituyen la sensibilidad, mientras que las respuestas o eferencias son la base de la motilidad. Tanto los datos de información como las respuestas caminan por fibras nerviosas reunidas en nervios, que van hacia el sistema nervioso central desde el lugar de captación de la información en el correspondiente receptor, o salen de él hasta llegar al órgano efector; este conjunto de nervios forma el llamado sistema nervioso periférico. El sistema nervioso central se origina muy tempranamente y también muy tempranamente comienza a presentar las funciones que han sido esbozadas anteriormente.

Como se expuso anteriormente este sistema se forma por inducción de la notocorda, iniciándose como un engrosamiento del ectodermo del suelo de la cavidad amniótica, que es la placa neural, la cuál acaba convirtiéndose en tubo nervioso antes de que finalice el primer mes de la vida embrionaria.

Una vez constituido el tubo nervioso, su configuración y forma varían según el patrón de diferenciación de sus células y de sus relaciones e interacciones con los tejidos mesodérmicos vecinos.

La zona más craneal del tubo nervioso es la mejor irrigada, pues sus funciones son muy importantes; se trata del encéfalo. La zona más caudal del sistema nervioso central, que se diferencia en menor intensidad, constituye la médula espinal. El gran crecimiento de la porción craneal, o sea, del encéfalo, obliga en gran parte a la incurvación del embrión en sentido cefalocaudal, lo cual hace que la placa precordal rote 180 grados junto con el mesodermo cardiogenético.

* Formación de las vesículas encefálicas

El encéfalo crecerá considerablemente, pero con un crecimiento desigual, lo que motiva la aparición en su superficie de una serie de curvaturas y acodaduras, que determinan divisiones regionales que reciben el nombre de vesículas encefálicas. El llamado pliegue cervical separa la médula espinal y el encéfalo; en éste pronto se distinguen tres vesículas que de atrás adelante son: el rombencéfalo o cerebro anterior.

El mesencéfalo está determinado por el pliegue cefálico que aparece en el encéfalo a nivel del vértice de la cabeza del embrión; en la parte ventral de aquél se forma el ángulo mesencefálico. Caudalmente a ese ángulo está el rombencéfalo, y rostralmente al mismo prosencéfalo.

En el rombencéfalo se forma otra acodadura, llamada pliegue pontino o protuberancia, que divide a aquel en mielencéfalo y en metencéfalo, situados respectivamente por detrás y por delante de dicho pliegue. El mielencéfalo origina el bulbo raquídeo, de gran importancia vital; y el metencéfalo, la protuberancia o puente de Varolio.

Por otra parte, a lo largo de la quinta semana del desarrollo embrionario, el prosencéfalo origina dos vesículas, una a cada lado, que constituyen el telencéfalo y que en el futuro serán los hemisferios cerebrales. Estos crecerán considerablemente, ya que en ellos se localizarán funciones de gran complejidad, siendo ésta una de las características peculiares del encéfalo humano.

La región ventral del prosencéfalo sufre un alargamiento basa y se convierte en diencéfalo. Del vértice de ese alargamiento o infundíbulo, se origina la neurohipófisis, que se pone en contacto con la adenohipófisis, una importante glándula endocrina, derivada del ectodermo de la boca primitiva. El conjunto formado por la neurohipófisis (de origen ectodérmico) es la hipófisis.

Otros derivados diencefálicos son las vesículas ópticas, de las que se originarán las retinas de ambos ojos.

El sistema nervioso central es, por lo tanto, un tubo con unas paredes y una luz. La luz es el epéndimo, el cual en los sitios en que se ensancha (rombencéfalo, diencéfalo y vesículas telencefálicas) se denominan ventrículos.

Este sistema está constituido por la médula espinal, situada en el conducto raquídeo que recorre la columna vertebral; y el encéfalo, encerrado en el interior del cráneo .

En estos momentos del desarrollo embrionario el encéfalo está compuesto por cinco vesículas, de las cuales tres son impares, y de atrás adelante son: el rombencéfalo (en el que hay que distinguir el mielencéfalo y el metencéfalo), el mesencéfalo y el diencéfalo; y una es par: el telencéfalo. En un primer momento, las vesículas telencefálicas están situadas por delante y a los lados del diencéfalo.

Experimentalmente se ha comprobado que la notocorda y los somitas, que están muy próximos a la médula espinal, influyen en la normal conformación del encéfalo.

IV. DESARROLLO EMBRIONARIO DE LA MÉDULA ESPINAL

La médula espinal es, como se ha dicho, la parte más caudal del tubo nervioso, y está contenida en el interior de la columna vertebral, en el llamado conducto raquídeo. Las paredes de la médula espinal están constituidas por células, que son, como ya se sabe, de origen ectodérmico y están en continua proliferación. Se trata de las células de la capa germinativa (o estrato ependimario) que originan nuevas células que se desplazan hacia las zonas inmediatamente periféricas, para construir la capa del manto; en ésta se encuentran las células que se han desprendido de la capa germinativa.

Las células de la capa del manto son los neuroblastos que en el curso del desarrollo pasan por sucesivas fases, desde neuroblastos bipolar hasta neuroblasto multipolar, según el tipo de expansiones citoplasmáticas que presenten.

Las expansiones de los neuroblastos constituyen la capa más periférica o capa marginal, que va a formar la llamada sustancia blanca, mientras que la capa del manto será la futura sustancia gris.

Los neuroblastos se convierten en las neuronas o células nerviosas, las cuales constan de unas prolongaciones dendríticas, que son los que recogen la información; un cuerpo o soma neural, que elabora la respuesta; y un axón o cilindroeje, que vehicula tal respuesta. Como es lógico, las neuronas no sólo existen en la médula espinal, sino también en todo el sistema nervioso central.

Las células de la capa germinativa originan, además de neurobastos, otro tipo celular, los espongioblastos, que son las células madres de los astrocitos, células no nerviosas y de funciones muy debatidas.

En el sistema nervioso central hay también células de microglia, descritas por Rio-Hortega, que no parece que sean de origen ectodérmico como las neuronas y los astrocitos, sino de origen mesodérmico. Otro tipo celular que hay en el tubo nervioso y que se desconoce si se origina de los espongioblastos o del mesénquima, son los oligodendrocitos, que se encargan de formar envolturas, las llamadas vainas de mielina, a los axones ascendentes o descendentes de la capa marginal.

a. Médula espinal y conducto raquídeo

La médula espinal, como se ha dicho, está contenida en el conducto raquídeo de la columna vertebral. En un primer momento del desarrollo embrionario la médula se extiende por toda la longitud de este conducto, pero pronto se hace ostensible una desproporción entre la longitud de la médula espinal y la del conducto raquídeo, pues aquella crece menos velozmente que éste. El extremo caudal de la médula va, por lo tanto, alejándose cada vez más del extremo caudal del conducto raquídeo, de modo que a los dos meses la médula espinal llega hasta la altura de la tercera vértebra coccígea, a los tres hasta nivel de la quinta vértebra sacra, y a los seis meses el extremo inferior de aquella se encuentra a nivel de la vértebra lumbar tercera.

b. Cresta neural y ganglios raquídeos

Cuando se forma el tubo nervioso, del lugar de fusión de los bordes del surco neural se originan unas células que se organizan en un conjunto que primeramente está por detrás de aquél, y poco después se desplaza ventralmente a cada lado para venir a situarse dorsolateralmente con respecto al tubo nervioso. Este conjunto forma una masa celular que recibe el nombre de cresta neural.

La cresta neural se extiende a lo largo de todo el tubo nervioso desde el mesencéfalo hacia abajo, entre aquél y el ectodermo superficial, y es lugar de génesis de varios tipos de células, entre las que destacan las neuronas sensitivas.

La cresta neural se segmenta, formando en cada metámero un par de elementos denominados ganglios raquídeos, próximos a la médula espinal y conectados con ella a través de la llamada raíz posterior.

En los ganglios raquídeos se concentran los somas de las primeras neuronas sensitivas o neuronas en “T”, así denominadas por su forma, debido a que cada una de estas células emite dos prolongaciones que se dirigen en sentido opuesto: una de ellas, la prolongación periférica. llega hasta la piel, aponeurosis, vísceras, etc., de donde recoge información, que la transmite al soma. La otra prolongación, llamada prolongación central, transmite esa información hacia las neuronas que se forman en el tubo nervioso propiamente dicho.

c. Organización morfofuncional de la médula espinal. Placas basal y alar

El hecho de que el tubo nervioso tenga al corte una forma más o menos rómbica, permite distinguir en cada mitad del mismo un surco lateral, el surco limitante de His, que se extiende a todo lo largo del tubo nervioso con excepción del prosencéfalo.

Una línea imaginaria que pase por los surcos limitantes divide el tubo nervioso en dos partes: la porción anterior o placa basal, de función eferente o motora, tanto para la vida de relación como para la vida vegetativa o visceral; y una placa alar, que es posterior, cuyas neuronas tienen función sensitiva, es decir, van a recibir los informes que le llegan de los ganglios raquídeos. Por otra parte, las neuronas que se desarrollan en las cercanías del surco limitante, tanto en la placa basal como en la placa alar, son neuronas de tipo vegetativo.

En el caso de la placa basal, las neuronas originadas en la proximidad del surco limitante controlarán el funcionamiento de las vísceras, tanto su motilidad como (contracción de la musculatura lisa), como la secreción de jugos (acción sobre las glándulas exocrinas); mientras que las neuronas de motoras restantes de la placa basal, regularán el funcionamiento de la musculatura estriada (esquelética voluntaria) la cual deriva de los somitas. Para llevar a cabo esas funciones de control, tanto unas neuronas como otras tienen axones que salen de la médula; son, pues, medulófugos.

Las placas basal y alar componen aquella capa del manto antes citada o sustancia gris de la médula espinal; en el corte transverso ambas placas van configurándose como cuernos o astas, recibiendo el nombre de asta anterior, que es motora, la que está determinada por la placa basal, y de asta posterior, que es sensitiva, la que origina la placa alar.

En resumen se puede decir que en el tubo nervioso existen unas neuronas de tipo vegetativo o visceral, cercanas al surco limitante, o neuronas idiotropas; y otras neuronas, tanto en la placa basal como en la alar, pero más alejadas del surco limitante, o neuronas oikotropas. Ambos tipos de neuronas suelen funcionar en íntima relación, de forma tal que la información recibida puede recibir una respuesta, más o menos inmediata; es decir, funcionan formando reflejos.

V. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL TRONCO DEL ENCÉFALO O TALLO CEREBRAL

El rombencéfalo, que continua cranealmente a la médula espinal, y el mesencéfalo constituyen el tronco del encéfalo, denominado también tallo cerebral, porque es a modo de un tallo que une el prosencéfalo o cerebro con la médula.

En el adulto el tronco del encéfalo, de abajo arriba, está integrado por: 1) el bulbo raquídeo, que deriva del miencéfalo; 2) la protuberancia, formada por el metencéfalo; y 3) el mesencéfalo.

* Organización estructural del tronco del encéfalo

El tronco del encéfalo se organiza estructural y funcionalmente de modo semejante a la médula espinal pero presenta importantes matices diferenciales con respecto a ella, e incluso, entre sus distintos componentes integrantes.

En el tronco del encéfalo, al igual que en la médula espinal, se distingue la capa neuroepitelial germinativa, que da lugar a neuroblastos y espongioblastos, los cuales emigran para formar la capa del manto, al igual que ocurre en la médula, se dirigen hacia la zona más periférica del tubo nervioso para constituir la capa marginal. Por lo tanto, en el tronco del encéfalo hay también una sustancia gris y una sustancia blanca.

La cresta neural se extiende por encima de la médula espinal hasta el mesencéfalo, y este tramo superior de la cresta sufre también la segmentación y forma por pares de ganglios, homólogos a los raquídeos, en los que se concentran los somas de neuronas en “T”. No obstante, el proceso no es en todo superponible al de la segmentación netamente metamérica del tramo medular de la cresta neural.

Durante el desarrollo embrionario, en el tronco del encéfalo ocurren fenómenos específicos que constituyen esos matices diferenciales de organización con respecto a la de la médula espinal. Uno importante es el ensanchamiento transversal que sufre el rombencéfalo a la altura del pliegue pontino, que determina que las placas alares de uno y otro lado, unidas en los segmentos inferiores del tubo nervioso por la placa del techo, se separen y, en consecuencia, que se abra la luz ependimaria. Esta abertura, que se cierra por una capa de células denominada lámina tectoria, vista por detrás tiene forma de rombo a lo que se debe su nombre el rombencéfalo. Como consecuencia de ello, el epéndimo medular se continúa cranealmente en ese espacio dilatado que recorre el rombencéfalo, espacio que es el llamado cuarto ventrículo, cuyo techo es la lámina tectoria (o sea, lámina del techo) y cuyo suelo es la capa de células ependimarias que reviste a las placas basal y alar. A nivel del miencéfalo la lámina tectoria está constituida por una capa de células ependimarias, más un revestimiento de tejido mesenquimatoso muy vascularizado.

El mesénquima que envuelve al sistema nervioso central da lugar a las meninges, membranas protectoras de dicho sistema. La más interna es la piamadre, que es precisamente la que reviste a la capa ependimaria del techo del cuarto ventrículo para formar con ella la lámina tectoria o tela coroidea. Capilares sanguíneos la invaginan hacia la luz del cuarto ventrículo y se forman así apelotonamientos vasculares, cubiertos por la tela coroidea, que recibe el nombre de plexos coroideos, los cuales segregan hacia el ventrículo un líquido acuoso, limpio y transparente, el líquido cefalorraquídeo. Este líquido rellena la luz del tubo nervioso y circula en su interior.

El fenómeno de separación de las placas alares no afecta al mesencéfalo, por lo que su luz ependimaria es pequeña, aunque de mayor calibre que la del epéndimo medular, y se denomina acueducto del mesencéfalo o acueducto de Silvio, que es la continuación craneal del cuarto ventrículo.

En el suelo del cuarto ventrículo, y concretamente en la capa ependimaria, se distinguen los surcos limitantes muy separados entre sí. Debido a la separación de los surcos, las placas alar y basal quedan situadas de forma diferente que en la médula.

En la placa basal del tronco del encéfalo, se observan junto al surco limitante de neuronas que inervan a musculatura lisa y a glándulas, es decir, que se trata de neuronas idiotropas. Y en las zonas de la placa basal más alejadas del surco limitante de His, se sitúan neuronas cuyos axones inervan una musculatura de tipo voluntario (o sea, musculatura estriada), que son neuronas oikotropas. En las placas alar, las neuronas, que son de carácter sensitivo, se disponen con respecto al surco limitante de formas análoga a como la hacen las neuronas motoras en la placa basal.

Las neuronas de la placa basal que se agrupan cerca del surco limitante, constituyen los llamados núcleos motores viscerales generales; las situadas más lejos del citad surco originan los núcleos motores somáticos. Hay además, otras neuronas que, si bien en un primer momento aparecen cerca del surco limitante, después se desplazan ventrolateralmente para formar agrupaciones o núcleos motores viscerales especiales, que inervan a una musculatura estriada muy parecida a la derivada de somitas, y por lo tanto de tipo voluntario, pero que procede del mesénquima que se sitúa en el espesor de los arcos branquiales.

En lo referente a la placa alar del tronco del encéfalo, hay que saber que las células situadas cerca del surco limitante se agrupan en núcleos sensitivos viscerales, los cuales reciben la sensibilidad visceral, que es inconsciente. Las neuronas de la placa alar, que en un principio estaban cerca del surco limitante y después se desplazaron en sentido ventrolateral, constituyen los núcleos sensitivos viscerales especiales, a los que llega la sensibilidad consciente como es la gustativa, la faríngea, la laríngea, etc. Las agrupaciones neuronales situadas lejos del surco limitante constituyen los llamados núcleos sensitivos somáticos como son, por ejemplo, la sensibilidad táctil de la cabeza que, por supuesto, es sensibilidad consciente.

Las placas alar y basal del tronco del encéfalo funcionan de modo tal que se relacionan entre sí, como ocurre con la médula espinal; es decir, que el informe que llega a los núcleos sensitivos de la placa alar puede dar lugar a respuestas elaboradas en los núcleos motores de la placa basal. Expresado en otras palabras: se trata de un funcionamiento reflejo, o arco reflejo que puede afectar solamente a estructuras sensitivas y motoras de un mismo nivel, o bien puede mediante impulsos nerviosos ascendentes, transmitidos siempre por fibras espinosas, implicar centros superiores, dando lugar a reflejos complejos y sofisticados

Organización morfofuncional común de la médula espinal y tronco del encéfalo. Organización específica del tronco del encéfalo.

El bulbo raquídeo, la protuberancia y el mesencéfalo tienen una organización morfofuncional semejante a la de la médula espinal, con una serie de núcleos de origen de fibras motoras y visceromotoras, así como de núcleos de terminación de fibras sensitivas; todos los cuales constituyen la sustancia gris rodeada por sustancia blanca; ésta última se sitúa en la periferia. Además, cada una de las partes que integran el tronco del encéfalo tiene núcleos y centros específicos, que determinan la existencia de diferencias estructurales y funcionales entre ellas, a la vez que las hacen más complejas que la médula espinal. Algunas de las nuevas formaciones de sustancia gris, tales como los núcleos olivares inferiores, los núcleos pontinos y los tubérculos cuadrigémicos se sitúan en la periferia, si bien la mayor parte de ellos no llegan a la misma superficie. Cada una de estas formaciones se incorpora a uno se los componentes troncoencefálicos. Así los núcleos olivares inferiores son una parte integrante del bulbo raquídeo; los núcleos pontinos lo son de la protuberancia, y los tubérculos cuadrigéminos, el núcleo rojo y la sustancia negra son estructuras mesencefálicas. Por el contrario, el cerebelo, que es un importante componente del sistema nervioso central y que deriva, como ya se ha dicho, del metencéfalo -al igual que los núcleos pontinos- es una formación anatómica de entidad propia.

VI. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL CEREBELO

El cerebelo procede de los labios rómbicos, los cuales vistos por detrás en embriones de finales de cinco semanas se disponen en ángulo abierto hacia abajo. Por arriba, inmediatamente por debajo del mesencéfalo, los labios confluyen y prácticamente se unen en la línea media, mientras que por abajo, a la altura del metencéfalo, están muy separados entre sí. A medida que con el paso del tiempo se acentúa el pliegue protuberancial, los labios rómbicos se comprimen de arriba a abajo y se fusionan para formar la placa cerebelosa, que es el esbozo del cerebelo, órgano este que se sitúa sobre el cuarto ventrículo y que está conectado con el tronco del encéfalo.

Los labios rómbicos, al igual que las placas alares del metencéfalo de los que proceden, constan de una capa del manto y de una capa marginal; ésta cubre a aquella y, por lo tanto, se sitúa en la superficie. Posteriormente, neuronas de la capa del manto emigran, atraviesan la capa marginal y llegan a la superficie de la placa cerebelosa, a la que le forman a modo de una corteza, en la que aquellas neuronas se ordenan en una capa, la capa granular externas; durante un cierto tiempo estas células mantienen su capacidad proliferativa, originando otros tipos neuronales que también quedan en la corteza, entre los cuales se encuentran las células de Purkinje. Así pues, la corteza cerebelosa, en donde se encuentran las neuronas granulares externas, otras neuronas originadas por divisiones mitóticas de éstas y los somas de las células de Purkinje de igual procedencia, está constituida por sustancia gris.

Desde la corteza cerebelosa, los axones de las células de Purkinje atraviesan la capa marginal, que forma la sustancia blanca del cerebelo, en busca de neuronas procedentes de la capa del manto. Los somas de estas últimas neuronas prácticamente quedan in situ, muy profundamente situados, y ahí se agrupan para formar los núcleos centrales del cerebelo, entre los que destacan los núcleos dentados.

La placa cerebelosa crece mucho, se pliega profusamente, formándose así muchas láminas nerviosas separadas por surcos, con lo que aumenta extraordinariamente la superficie. Estos surcos dan a la pared media del cerebro el aspecto de un gusano, por lo que ahí recibe el nombre de vermis cerebeloso. Las partes laterales, muy desarrolladas y también recorridas por surcos, constituyen los hemisferios cerebelosos

* Organización morfofuncional del cerebelo

El cerebelo es un órgano impar del que depende el aprendizaje motor, para lo cual ha de enviar impulsos nerviosos a los músculos. El cerebelo está unido a cada una de las tres partes del tronco del encéfalo (bulbo raquídeo, protuberancia, mesencéfalo) por unos puentes de sustancia blanca, los pedúnculos cerebelosos, que son tres pares, por donde pasan las fibras que llevan información al cerebelo o a las que transportan, en forma de impulsos, las órdenes que salen de él.

Ya se ha dicho que la superficie del cerebelo, la corteza cerebelosa, está constituida por sustancia gris, puesto que en ella dominan los somas neuronales. A la corteza cerebelosa llega toda la información nerviosa procedente de muchas partes del sistema nervioso central, por medio de axones que pasan por los pedúnculos cerebelosos. Los múltiples circuitos nerviosos que se forman en la corteza cerebelosa “procesan” esa información, y “elaboran” respuestas que salen de aquélla por los axones de las células de Purkinje, los cuales hacen sinapsis en los núcleos centrales del cerebelo (entre ellos los núcleos dentados). Los somas de las neuronas situados en estos núcleos transmiten los impulsos nerviosos a sus axones, los cuales salen del cerebelo a través de los pedúnculos cerebelosos.

En resumen, los impulsos que entran y salen del cerebelo siguen esquemáticamente el siguiente camino:

De varias partes del sistema nervioso central! pedúnculos cerebelosos! corteza cerebelosa (células de Purkinje)! núcleos centrales del cerebelo (entre ellos los núcleos dentados)! pedúnculos cerebelosos! a distintas partes del sistema nerviosos hasta llegar a la vía final común (neuronas oikotropas).

VII. SISTEMA NEUROVEGETATIVO O SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

Una serie de funciones son llevadas a cabo con independencia de la voluntad, es decir, son autónomas. Entre esas funciones tenemos, por ejemplo, las digestivas, en las que destaca la contracción de las fibras musculares lisas de distintos segmentos del tubo digestivo y la secreción de sus glándulas. Ambos fenómenos, la contracción y la secreción, son involuntarios y tienen la finalidad de mezclar los restos alimenticios con los jugos digestivos segregados. Igualmente autónomos son otros procesos tales como la sudorización, la contracción (miosis) y la dilatación (midriasis) de la pupila, la modificación del ritmo del corazón por el aumento (taquicardia) o por la disminución (braquicardia) de sus contracciones, etc. Se trata de funciones en las que intervienen fibras musculares lisas o glándulas o bien ambos elementos.

El control de estas funciones corresponde a una parte del sistema nervioso que está constituido por neuronas centrales, es decir, neuronas situadas en el tubo nervioso, y por otras neuronas periféricas con las que conectan las primeras mediante sinapsis. Este conjunto de neuronas y nervios recibe el nombre de sistema neurovegetativo o sistema nervioso autónomo, dividido, a su vez, en dos partes o sistemas con idéntica organización morfofuncional, pero encargadas de regular funciones antagónicas. En los ejemplos anteriormente citados, una de esas partes es la responsable de la miosis y de la braquicardia, mientras que la otra lo es de la midriasis y de la taquicardia, funciones que son respectivamente antagonistas. Estas dos partes son el sistema parasimpático y el sistema ortosimpático o simpático.

* Origen de las neuronas neurovegetativas

Las neuronas centrales de los dos componentes del sistema neurovegetativo son las idiotropas, que se originan en la placa basal, en la inmediata vecindad del surco limitante. Estas neuronas se extienden a lo largo de la médula espinal y del tronco del encéfalo; en este último forman los núcleos motores viscerales generales.

Las neuronas periféricas derivan de las cretas neurales y de ahí emigran hasta situarse por fuera del tubo nervioso, en donde forman acúmulos de somas neuronales, a veces muy bien delimitados y otras a modo de redes; a los primeros se les conoce con el nombre de ganglios y a los segundos con el de plexos, y a ambos se les aplica el calificativo de parasimpáticos u ortosimpáticos según la naturaleza.

VIII. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL SISTEMA PARASIMPÁTICO

Durante el desarrollo embrionario, el mesénquima que rodea el endodermo del intestino primitivo se diferencia pronto y origina la capa muscular lisa y el tejido hematopoyético, que con el endodermo contribuyen a formar la pared del intestino.

Hacia la pared intestinal emigran células nerviosas desde las crestas neurales y, se incrustan en ella formando plexos parasimpáticos, en los que se encuentran los somas de las neuronas periféricas; sus axones terminan en las fibras de la capa muscular en las que liberan acetilcolina, con lo que se produce la contracción. A su vez hacia esas neuronas emigradas llegan los axones preganglionares de las neuronas centrales, cuyos somas están situados en el recién formado tubo nervioso.

Todo ocurre como si una corriente nerviosa que se iniciara en la parte cefálica del tubo nervioso descendiera hacia la pared caudal del mismo, y como si durante este descenso el impulso derivara por las fibras preganglionares hasta las neuronas periféricas de los plexos parasimpáticos y de ahí a las fibras musculares lisas, determinando su contracción. Esta contracción, que es zonal, originaría una disminución del calibre del intestino primitivo, también zonal, que progresaría desde la parte cefálica de éste hasta su parte caudal, remedando una onda peristáltica, que exprimiría las células sanguíneas formadas en el tejido hematopoyético de la pared intestinal hacia el torrente circulatorio.

El parasimpático alcanza también el alantoides que en estos primeros momentos continúa al tubo digestivo, y que después formará el seno urogenital y la vejiga de la orina. La capa de musculatura lisa de la vejiga urinaria también está inervada por el parasimpático.

Igualmente hay emigraciones de células nerviosas parasimpáticas hacia otros órganos, en cuya proximidad forman plexos o ganglios parasimpáticos. En estos estadios tempranos de la vida embrionaria debe hacerse especial mención a las emigraciones neuronales que alcanzan el seno venoso cardíaco, en el cuál la liberación de la acetilcolina determina la braquicardia, es decir, el enlentecimiento del ritmo cardiaco, una de las acciones características del parasimpático.

* Divisiones regionales del parasimpático. Parasimpático cefálico y caudal.

Cuando el cuerpo del embrión se incurva, y con él también el tubo nervioso, el parasimpático aparece configurado prácticamente como en el adulto, es decir, en dos partes muy separadas entre sí. Una es el parasimpático cefálico, así llamado porque los somas de sus neuronas centrales se colocan en la parte alta del tubo nervioso, concretamente en el tronco del encéfalo, donde constituyen los núcleos motores viscerales generales. La otra es el parasimpático caudal, cuyos cuerpos de las neuronas centrales se sitúan en la porción sacra de la médula espinal, o sea en la parte caudal del tubo nervioso.

1. Parasimpático cefálico o vagal

En el parasimpático cefálico se distinguen a su vez diferentes partes, pero de todas ellas la más representativa por el mayor contingente de fibras preganglionares y por la importancia de las funciones vitales que regula, es la vagal. Por eso el parasimpático cefálico se le conoce también con el nombre de parasimpático vagal, y está constituido por las fibras preganglionares que se encargan de inervar el corazón, el pulmón, el riñón y el tubo digestivo, siempre a través de los plexos o ganglios periféricos a los que llega formando parte del décimo par craneal o nervio neumogástrico, llamado también nervio vago.

2. Parasimpático caudal o del nervio erector

El parasimpático caudal concentra sus neuronas centrales en la porción sacra de la médula espinal; sus axones constituyen el nervio erector, que está formado por el conjunto de fibras preganglionares que se dirigen a los plexos y ganglios periféricos encargados de inervar parasimpáticamente a los últimos tramos del intestino grueso y a la musculatura lisa de la vejiga de la orina.

3. Neuronas sensitivas parasimpáticas

El parasimpático también actúa en forma de respuestas motoras a estímulos que llegan a neuronas sensitivas originadas en zonas de la placa alar, próxima al surco limitante. Los somas de estas neuronas forman en el tronco del encéfalo los núcleos sensitivos viscerales generales. Los estímulos constituyen la información, que en este caso no es consciente.

IX. DESARROLLO EMBRIONARIO DEL SISTEMA ORTOSIMPÁTICO

Como sabemos, el mesénquima que rodea al endotelio de los vasos sanguíneos se diferencia en fibras musculares lisas, que son particularmente abundantes en la pared de las arterias. Para contraerse, estas fibras musculares precisan que les llegue un impulso nervioso, es decir, necesitan una inervación. Ésta va a ser una de las principales funciones del sistema simpático u ortosimpático, inervar la musculatura lisa de la pared de las arterias.

La organización del sistema ortosimpático va a ser asimilar, como ya se ha dicho, a la del parasimpático. Consta de una serie de neuronas centrales localizadas en el tubo nervioso, que derivan de la placa basal en las inmediaciones del surco limitante. Los axones de estas neuronas (fibras preganglionares) harán sinapsis con las neuronas periféricas, derivadas de la cresta neural y situados fuera del tubo nervioso. Los axones de estas últimas neuronas (fibras postganglionares) harán sinapsis sobre los órganos diana (fibra muscular lisa de las arterias, corazón, diversas glándulas, etc.). En la sinapsis entre la neurona central y la periférica el neurotransmisor utilizado es la acetilcolina, mientras que en la sinapsis entre la fibra postganglionar y el órgano diana se libera noradrenalina (con algunas excepciones).

Las neuronas centrales del sistema ortosimpático se localizan a lo largo de la médula espinal, excepto en la porción caudal de ésta, donde ya hemos visto que hay neuronas parasimpáticas. Forman a modo de una columna continua a lo largo de la médula espinal.

La localización de las neuronas periféricas del ortosimpático emigradas desde la cresta neural va a variar dependiendo de que las arterias a inervar sean parietales (las que irrigan las paredes del cuerpo del embrión) o viscerales (las que irrigan a las vísceras como el tubo digestivo o los riñones).

Los ganglios se van a situar a ambos lados de la columna vertebral. Los de cada lado se unen con otros mediante fibras nerviosas. Esto determina que a cada lado de la columna vertebral haya una cadena de ganglios unidos entre sí, a modo de rosario de cuentas. Son las cadenas de ganglios ortosimpáticos laterovertebrales (derecha e izquierda).

Los axones de las neuronas centrales o fibras preganglionares van a salir de la médula espinal formando parte de la raíz anterior y luego del nervio raquídeo, del que se desprenderán para alcanzar el correspondiente ganglio simpático de la cadena laterovertebral. El trayecto desde el nervio raquídeo hasta el ganglio recibe el nombre de ramo comunicante. Como quiera que las fibras preganglionares están recubiertas de una vaina de mielina, esto es, son axones mielínicos, tienen un color blanquecino, por lo que el trayecto mencionado (desde el nervio raquídeo hasta el ganglio) se denomina ramo comunicante blanco.

Una vez que alcanza el ganglio de la cadena laterovertebral, las fibras preganglionares hacen sinapsis con las neuronas simpáticas periféricas, liberando a este nivel acetilcolina . Los axones de las neuronas periféricas o fibras postganglionares alcanzarán las fibras musculares lisas de la pared de la arteria parietal correspondiente. Si el tramo de arteria a inervar está próximo al ganglio, las fibras postganglionares podrán alcanzarlo directamente. Ahora bien, para alcanzar tramos más distales de la arteria las fibras postganglionares se van a unir al nervio raquídeo del que ulteriormente se separarán para llegar a la arteria. Esto hace que exista un nuevo ramo comunicante entre el ganglio simpático y el nervio raquídeo, constituido por las fibras postganglionares que van a incorporarse al nervio. Como quiera que estas fibras son amielínicas, esto es, carecen de mielina, el trayecto ganglio-nervio raquídeo tiene un color grisáceo y se denomina ramo comunicante gris. Las fibras simpáticas postganglionares hacen sinapsis con las fibras musculares lisas de la pared de la arteria, utilizando como neurotransmisores la noradrenalina, como ya se ha indicado.

Para inervar a las arterias viscerales, las neuronas periféricas ortosimpáticas forman plexos localizados inmediatamente por delante de la aorta, los plexos preaórticos, en la emergencia de los grandes troncos arteriales viscerales. Uno de estos plexos se sitúa en el nacimiento del tronco celíaco, de las arterias mesentéricas, superior e inferior, y de las arterias renales; es el plexo solar. A nivel del nacimiento de las arterias umbilicales se localiza el plexo hipogástrico.

Las fibras ortosimpáticas preganglionares que han de hacer sinapsis con las neuronas periféricas localizadas en plexos preaórticos salen de la médula espinal por las raíces anteriores de los nervios raquídeos y luego forman parte de estos. Se desprenden de ellos y por los ramos comunicantes blancos alcanzan los ganglios ortosimpáticos de la cadena laterovertebral, a los que atraviesan sin hacer sinapsis. Salen de estos ganglios y se dirigen hacia los plexos preaórticos donde harán la correspondiente sinapsis (utilizando como neurotransmisor la acetilcolina) con las neuronas periféricas. El trayecto desde los ganglios de la cadena laterovertebral hasta los plexos preaórticos constituye los llamados nervios esplácnicos, que están integrados, por tanto, por fibras preganglionares mielínicas.

Las fibras postganglionares ortosimpáticas originadas en los plexos preaórticos inervarán la musculatura lisa de la pared de las arterias, tanto parietales como viscerales. La contracción de estas fibras musculares, provocada por los impulsos nerviosos simpáticos, determina la disminución del calibre de estos vasos (vasoconstricción). Pero además, el sistema nervioso ortosimpático inerva a otras estructuras del organismo, tanto glándulas como fibras musculares lisas, donde sus efectos son antagónicos a los del parasimpático. Así, sobre el corazón el ortosimpático provoca taquicardia, sobre la pupila actúa dilatándola, sobre el tubo digestivo provoca disminución de la motilidad y de las secreciones, sobre el aparato respiratorio broncodilatación y disminución de las secreciones.

Al igual que ocurre en el sistema parasimpático, también en el ortosimpático existen neuronas sensitivas encargadas de transmitir información al sistema nervios central; esta información es inconsciente.

X. APÉNDICE: METAMERÍA

Como ya se ha indicado, la segmentación del mesodermo paracordal, que da lugar a los somitas, permite concebir que el cuerpo del embrión está constituido por la superposición lineal de una serie de segmentos transversales denominados metámeros. Así, cada metámero es el segmento del cuerpo del embrión cuya altura es la de un somita; cada metámero contiene un par de somitas homónimos y hay tantos metámeros como pares de somitas.

Existen estructuras corporales que se repiten en todos y cada uno de los metámeros. Se dice entonces que esas estructuras son metaméricas; por tanto, podemos hacer una recapitulación de los componentes del metámero.

Cada metámero posee:

  • Una franja de piel del cuerpo del embrión, constituida por epidermis (derivada del ectodermo) y dermis (derivada de los dermatomos de los somitas del metámero). La franja de piel del metámero se denomina dermómero.

  • Un componente de musculatura estriada o esquelética, derivada de los miotomos de los somitas, que se denomina miómero. Éste puede dividirse en epímero (musculatura no emigrada) e hipómero (musculatura emigrada).

  • Un componente esquelético derivado de los esclerotomos somíticos; es el esclerómero.

  • Un par de arterias parietales, ramas de la aorta, a las que acompañan las correspondientes venas parietales, que desembocan en las cardinales.

  • Una porción de tubo nervioso (mielómero).

  • Un par de nervios raquídeos (neurómero).

Cada uno de ellos está integrado por una raíz anterior y una raíz posterior con ganglio raquídeo. A su vez, el nervio raquídeo se divide en dos ramos: uno anterior, por el que van las fibras motoras destinadas a inervar la musculatura del hipómero y las fibras sensitivas (prolongaciones periféricas de neuronas en “T”) que inervan la piel de la pared anterolateral del cuerpo, y un ramo posterior (constituido por las fibras motoras que inervan el epímero y las fibras sensitivas que inervan la piel de la porción dorsal. Asimismo, en cada metámero hay un par de ganglios ortosimpáticos de la cadena laterovertebral (aunque en algunas regiones tienden a fusionar varios ganglios, como ya se ha dicho), donde se sitúan las neuronas periféricas encargadas de inervar a las arterias parietales del metámero.

Además de estas estructuras metaméricas, en cada segmento del cuerpo del embrión puede haber otras formaciones (celoma, tubo digestivo, etc.), que son metaméricas, puesto que no existen en todos los metámeros.

La disposición metamérica embrionaria se conserva y puede ser observada en algunas estructuras y regiones del organismo adulto. El ejemplo más típico está constituido por las paredes del tórax, donde se aprecia claramente la metamería en las costillas y los espacios intercostales. Otro exponente de la metamería es la columna vertebral, que está “segmentada” en piezas óseas independientes, las vértebras (no obstante, la formación de las vértebras es intermetamérica).

Por el contrario, en otras estructuras o regiones la metamería queda más o menos enmascarada. En el caso de los músculos estriados, es posible apreciar la metamería atendiendo a la inervación. Por muy enmascarada que esté la metamería siempre podremos descubrir de qué metámero, o lo que es lo mismo, de qué somita procede u determinado músculo, si tenemos en cuenta cuál es el nervio raquídeo que le proporciona la inervación, que será siempre el nervio correspondiente al metámero del que se originó el músculo en cuestión.

XI. DESARROLLO EMBRIONARIO INICIAL DEL PROSENCÉFALO: DIENCÉFALO Y TELENCÉFALO

En el momento de su aparición, el prosencéfalo o cerebro anterior es una vesícula redonda e impar, cuya pared anterior representa hasta un cierto período el extremo terminal anterior del tubo nervioso, por lo que se la conoce con el nombre de lámina terminal.

El prosencéfalo sufre grandes transformaciones que comienzan en la quinta semana del desarrollo embrionario. Por una parte, su parte ventral se alarga hacia abajo en forma de embudo y apunta hacia el estomodeo; por otra parte, de cada una de sus paredes laterales se forma por evaginación una vesícula.

La vesícula alargada que vista por dos lados es triangular con su porción infundibular dirigida hacia abajo, resultante de la transformación del originario prosencéfalo, es el diencéfalo; las dos vesículas laterales que se evaginan de aquél son las vesículas telencefálicas o telencéfalo, que crecerán extraordinariamente y formarán los hemisferios cerebrales (Fig.1).

A. Diencéfalo

El diencéfalo es una vesícula encefálica impar, que continúa cranealmente al mesencéfalo, y que consta de una cavidad y de unas paredes. La cavidad forma el tercer ventrículo o ventrículo diencefálico, el cual comunica por detrás con el acueducto del mesencéfalo (acueducto de Silvio) y, por delante, por arriba y a los lados, a través del agujero interventricular de Monro, con las cavidades de las vesículas telencefálicas, que son los ventrículos laterales.

La parte superior de la pared anterior del diencéfalo es aquella lámina terminal del prosencéfalo. Muchos autores consideran que la lámina terminal, verdadera encrucijada entre el diencéfalo y el telencéfalo, forma parte exclusivamente de éste.

Las paredes laterales del diencéfalo están recorridas por un surco, el surco hipotalámico, que continua al surco limitante y, divide a la capa germinativa neuroepitelial en dos territorios, uno superior y otro inferior, ambos con gran capacidad proliferativa. El gran acúmulo de neuronas, resultante de la proliferación del territorio situado por encima del surco del hipotálamo, puede ser considerado como la placa alar del tubo nervioso, y origina varias formaciones hipotalámicas.

A.1 TÁLAMO

El tálamo es un gran núcleo diencefálico que está junto a la pared del tercer ventrículo por encima del surco hipotalámico; representa a los núcleos derivados de la placa alar, por lo que entre sus funciones destacan las sensitivas. En el tálamo se encuentran las terceras neuronas (las neuronas talámicas) de las vías ascendentes sensitivas, cuyos axones forman la corona radiante que proyecta al telencéfalo, al que lleva información sensitiva.

A.2 EPITÁLAMO

El epitálamo es otra formación diencefálica, que como su nombre indica está situado por encima del tálamo junto al tercer ventrículo, muy próximo al techo.

La placa del techo diencefálico consta de una sola capa de células ependimarias tapizada por mesénquima, el cuál forma ahí capilares sanguíneos; estos se invaginan desde el techo hacia el ventrículo y están recubiertos por una capa ependimaria. El conjunto formado por los pelotones de capilares sanguíneos y la capa ependimaria de revestimiento constituyen los plexos coroideos del tercer ventrículo, elaboradores del líquido cefalorraquídeo.

El extremo caudal de la placa del techo se engruesa y forma un abultamiento que se evagina hacia atrás hasta colocarse por encima del mesencéfalo para formar una glándula epitelial, la epífisis o glándula pineal. La pineal es ostensible a partir de la séptima semana del desarrollo y tiene funciones muy complejas, que en algunas especies animales están implicadas con ritmos biológicos relacionados con la fotoperiocidad. La glándula pineal puede considerase como una formación hipotalámica.

A.3 SUBTÁLAMO

El subtálamo es un conjunto nuclear en el que destaca una masa gris, relativamente grande, el pálido (paleoestriado), que algunos investigadores consideran que es de origen diencefálico. Según esta concepción, no admitida por todos, el subtálamo es una lámina neuronal, procedente de una zona de la capa germinativa neuroepitelial situada inmediatamente por debajo del surco hipotalámico, que emigra hacia afuera hasta tropezar con una formación nerviosa de origen telencefálico, el cuerpo estriado, lo que le obliga a replegarse.

El subtálamo, según esta concepción, es de origen diencefálico, y procede de la matriz situada por debajo del surco hipotalámico, lo que explicaría el carácter motor, por poder ser considerado como derivado de una hipotética placa basal diencefálica. Lo cierto es que el subtálamo es una formación extrapiramidal (motora) muy importante y que, a diferencia del tálamo, está alejado de la pared ventricular.

A.4 HIPOTÁLAMO

Por debajo del surco hipotalámico hay otra gran formación diencefálica, el hipotálamo, derivado de la parte más baja de la placa alar; su suelo, que a su vez lo es del diencéfalo embrionario, se evagina y forma a modo de una pequeña bolsa, que es la neurohipófisis, la cual desde su aparición siempre estará en continuación con el hipotálamo, formando parte de éste. La porción proximal de la neurohipófisis se alarga y origina el infundíbulo; la porción distal se engruesa y constituye el lóbulo posterior de la hipófisis.

El lugar hipotalámico de donde emerge el infundíbulo se engruesa y origina un pequeño abultamiento, impar, que es el tuber cinereum. Por detrás de éste aparecen otros dos engrosamientos, los cuerpos mamilares, los cuales, al igual que en el túber, son visibles en la configuración exterior del hipotálamo.

A.5 CÁLIZ Y PEDÚNCULO ÓPTICOS

A comienzos de la cuarta semana, cuando aún está abierto el neuroporo craneal, el prosencéfalo forma a cada lado un surco, el surco óptico, que comunica con la cavidad amniótica. Pocos días después, el surco óptico, que comunica con la cavidad amniótica. Pocos días después, el surco óptico se ha convertido en una especie de tubo unido por su extremo proximal al diencéfalo (que ya se ha diferenciado en el prosencéfalo) y dilatado por su extremo distal, en donde forma la vesícula óptica, la cual se pone en contacto con el ectodermo de la región cefálica caudal, en el que induce la formación de la placoda del cristalino. La porción tubular es el pedúnculo óptico, cuya zona media ventral está recorrida por la llamada fisura hialoidea, que aloja a la arteria hialoidea; la fisura afecta también a la vesícula óptica.

La parte anterior de la vesícula óptica se hunde hacia el interior de ésta, con lo que se transforma en una capa de doble pared, que es el cáliz óptico.

En relación con el diencéfalo interesa saber que el pedúnculo óptico y el cáliz óptico son dependencias suyas. El cáliz óptico se convertirá en la retina, y el pedúnculo óptico en nervio óptico, que es el segundo par craneal.

La retina es una evaginación diencefálica, o sea, una parte del SNC alejada de éste, pero unida por el nervio óptico; en la retina se encuentran los receptores que se excitan por la luz, las protoneuronas y las deuteroneuronas. Los axones de éstas recorren el nervio óptico en busca del tálamo, en donde, al igual que las vías sensitivas ascendentes, se encuentran en la tercera neurona, la neurona talámica. A lo largo de la quinta semana la placoda del cristalino sufre modificaciones.

A.6 BLOQUE HIPOTALÁMICO-HIPOFISIARIO. ADENOHIPÓFISIS.

La neurohipófisis muy pronto va a ponerse en contacto con la bolsa de Rathke, que es el extremo distal, dilatado en forma de saco, de un cordón de células ectodérmicas, procedentes del fondo del estomodeo, del que comienza a evaginarse en etapas muy tempranas del desarrollo (hacia la tercera semana). Ese cordón conecta la bolsa de Rathke con la boca primitiva durante algún tiempo, y atraviesa el mesénquima que formará el esqueleto de la base del cráneo, por una zona que será el cuerpo del esfenoides (hueso de la base del cráneo). Precisamente en la cara superior del cuerpo de este hueso hay una excavación, la silla turca, que alberga al lóbulo posterior de la hipófisis y a la bolsa de Rathke. La pared anterior de esta bolsa presenta un crecimiento muy activo hacia adelante y hacia arriba, mientras que en la pared posterior crece mucho menos. El crecimiento tan activo de las paredes de la bolsa de Rathke determina que la primitiva cavidad contenida en ella, se vaya reduciendo de tamaño.

El resultado de todo este proceso evolutivo de la bolsa de Rathke es la formación de la adenohipófisis o hipófisis glandular en la que se pueden distinguir diferentes partes:

1. El lóbulo anterior de la hipófisis (pars distalis de la adenohipófisis), que procede del desarrollo hacia adelante de la pared anterior de la bolsa de Rathke; es la parte más voluminosa.

2. El lóbulo intermedio de la hipófisis (pars intermedia de la adenohipófisis), que deriva de la pared posterior de la bolsa de Rathke. Esta parte adenohipofisiaria está en contacto con el lóbulo posterior de la hipófisis.

3. El lóbulo tuberal de la hipófisis (pars tuberalis de la adenohipófifsis), que resulta del crecimiento hacia arriba de la bolsa de Rathke. Este lóbulo abraza a la parte proximal del infundíbulo, la cual se manifiesta como un relieve medial de la porción inferior del túber que recibe el nombre de eminencia media. La pars tuberalis intermedia está, pues, en contacto con la eminencia media, que es la parte proximal del infundíbulo y, por tanto, perteneciente a la neurohipófisis.

En la formación de la adenohipófisis la notocorda influye como importante elemento inductor, y después de ejercido este influjo, la adenohipófisis realiza la inducción en el desarrollo del lóbulo posterior.

¿Por que se estudia en un mismo apartado el desarrollo embrionario de dos formaciones, que si bien ambas son ectodérmicas, pertenecen a dos sistemas distintos, tales como el hipotálamo, formación del sistema nervioso, y la adenohipófisis, glándula del sistema endocrino? El motivo es que ambos elementos forman una unidad. No solamente porque la neurohipófisis (o sea, la porción nerviosa de la hipófisis) sea una porción que, tanto por su génesis embriológica como por su organización morfofuncional, es una parte anatómica del hipotálamo, sino también que la adenohiófisis a través de su amplia zona de contacto con la neuronohipófisis y por sus relaciones vasculares sanguíneas se engrana funcionalmente al hipotálamo. En la actualidad se puede hablar de un bloque hipotalámo-hipofisiario constituido, por una parte, por el hipotálamo-neurohipófisis (conjunto nervioso) y, por otra, por la adenohipófisis (conjunto glandular).

En el bloque hipotálamo-hipófisiario asientan los principales sistemas neuroendocrinos, cuya maduración funcional se lleva a cabo durante el período perinatal.

B. TELENCÉFALO

El telencéfalo es el conjunto formado por las dos vesículas telencefálica, evaginadas desde la región rostrocraneal de la pared lateral del diencéfalo, más, según la opinión de muchos autores, la lámina terminal del prosencéfalo. Las vesículas telencefálicas crecen extraordinariamente y forman los hemisferios cerebrales, en los que se asientan las funciones de mayor categoría. En el interior de los hemisferios persiste la primitiva cavidad de las vesículas encefálicas que se convierte en ventrículos laterales, los cuales comunican con el tercer ventrículo por medio de los agujeros interventriculares de Monro.

Durante el segundo mes del desarrollo, los cortes histológicos de la cabeza del embrión permiten ver los engrosamientos de la matriz ependimaria del diencéfalo y del telencéfalo, que denotan la formación de núcleos centrales del cerebro, y que asimismo son lugares de emigraciones de oleadas neuronales hacia la superficie de las vesículas telencefálicas. O sea, que esas matrices originan neuronas que prácticamente quedan in situ y forman núcleos centrales o basales, o bien otras que se alejan hasta situarse por estratos en la superficie para construir la corteza cerebral.

Uno de los acúmulos neuronales más importantes que no emigra y, en consecuencia, es adyacente al epéndimo del vetrículo lateral, visible en embriones de siete semanas, es el cuerpo estriado. En cortes verticofrontrales, el cuerpo estriado forma una masa redondeada, situada en el suelo de las vesículas telencefálicas, que hacen hernia hacia el ventrículo lateral y que está por fuera del tálamo diencefálico, separado netamente de él por un surco.

Al crecer, las vesículas telencefálicas se aproximan a la línea media y se ponen en contacto, de modo tal que las zonas de adhesión se adelgazan mucho y forman el septum lucidum. La superficie cortical a nivel del septum es el hipocampo.

Si en el suelo de la vesícula telencefálica está el cuerpo estriado, y en la pared interna se forma el septum lucidum y a su nivel se encuentra el hipocampo, el resto de la vesícula, que se llama palio, va a originar la corteza cerebral. En los primeros momentos de la formación de la corteza, puede distinguirse la gran densidad de la matriz germinativa del palio telencefálico, y una capa superficial, situada por fuera del campo estriado. Esta última es el llamado paleopalio o paleocortex¸ es decir, una corteza cerebral filogenéticamente antigua. La corteza cerebral filogenéticamente más moderna, extraordinariamente desarrollada en la especie humana, es el neopalio o neocortex. Se origina por emigraciones de neuroblastos desde la matriz germinativa correspondiente al palio. Estas emigraciones se llevan a cabo por oleadas sucesivas que alcanzan la superficie de la vesícula para formar la corteza. Los neuroblastos de las oleadas emigratorias más recientes pasan entre los ya establecidos y se sitúan más superficialmente, de modo que en los estratos más superficiales se encuentran las células nerviosas más jóvenes, y en los más profundos las más viejas. Lo cierto es que finalizada la emigración y llevada a cabo la maduración de los neuroblastos, el neocortex se estructura en seis capas dispuestas regularmente, por lo que también recibe el nombre de isocortex.

Durante el período fetal las vesículas telencefálicas crecen mucho hacia adelante, formando ahí el lóbulo frontal; hacia atrás hasta llegar al polo posterior de la cabeza. Este crecimiento posterior de las vesículas telencefálicas origina los lóbulos parietal y occipital. El crecimiento continúa, y como la vesícula telencefálica no puede prolongarse más hacia atrás, se incurva y crece por debajo de los lóbulos mencionados hacia adelante y constituye así el lóbulo temporal.

En conjunto las vesículas telencefálicas dibujan una “C” abierta hacia adelante. El cuerpo estriado se desarrolla mucho y ocupa prácticamente la concavidad de esta “C”, pero el paso de las vías piramidales que desde la corteza cerebral van en busca de la vía final común, y el de la corona radiante que desde el tálamo se proyecta a la corteza cerebral, seccionan esa gran masa neuronal y la dividen en una parte periférica y otra central. La parte periférica es el núcleo caudado, que es adyacente a la pared cóncava del ventrículo lateral, el cuál, al igual que el núcleo caudado ha adoptado la forma de “C” de la vesícula telencefálica. La parte central del cuerpo estriado, resultante de la sección de éste por el paso de las fibras de la vía piramidal y de la corona radiante es el putamen. Precisamente éste representa la barrera sobre la que tropieza el pálido diencefálico, el cual se adosa al putamen y con él forma el llamado núcleo lenticular.

La corteza cerebral crece mucho y tiene que plegarse, formando surcos y circunvoluciones. Las vesículas telencefálicas se desarrollan extraordinariamente y se convierten en los hemisferios cerebrales. Cada uno de ellos consta de una pared muy gruesa, dispuesta alrededor de una cavidad, que es el ventrículolateral; en la pared se distingue una capa superficial de sustancia gris, la corteza cerebral, y un amplio territorio profundo de sustancia blanca.

XII. DESCUBRIMIENTO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO O NGF (Nerve Growth Factor)

Las investigaciones que han llevado a la identificación de un factor específico de crecimiento de las células nerviosas tuvieron su inicio en 1948, con el descubrimiento de que un tumor maligno de rata, conocido como sarcoma 180 (S180), injertado en embriones de pollo era inervado por fibras nerviosas emergentes de los ganglios espinales sensitivos vecinos. Estos mismos ganglios, examinados algunos días después, aparecían con un volumen mayor que aquellos que inervan el miembro contralateralmente. El autor de estas investigaciones, el embriólogo americano E. Bueker, afirmaba que este efecto no difería sustancialmente de aquel provocado por el injerto de un miembro adicional en embriones que se encuentran en el mismo estadío de desarrollo. En ambos casos, la posibilidad de la fibra nerviosa de ramificarse en un territorio más extenso de lo normal, provocaba la diferenciación de un mayor número de células en los ganglios sensitivos. El hecho de que el injerto del tumor provocase un efecto mayor que el transplante de un miembro era imputado a la mayor velocidad proliferativa de las células neoplásicas en comparación con las de la yema del miembro, y a la propiedad biológica del tejido neoplasico de favorecer la penetración y ramificación de fibras nerviosas.

Pero los resultados de experimentos realizados por R. Levi-Montalcini, Premio Nobel de Medicina en 1986 por el descubrimiento del NGF, a una escala mucho más amplia y con técnicas histológicas más elaboradas que las empleadas por Bueker, confirmaron sus hallazgos, pero al mismo tiempo revelaron otros aspectos del fenómeno que no estaban de acuerdo con su hipótesis de que el efecto del tumor debía asignarse al aumento del territorio puesto a disposición de las fibras nerviosas en vías de desarrollo, y fuera sustancialmente igual al provocado por injertos suplementarios de yemas de miembros.

Captación y transporte del NGF desde los órganos terminales a las células simpáticas

La función de la molécula esencial para la vida y desarrollo de las células del sistema nervioso periférico ha sido demostrada ulteriormente en años más recientes mediante diferentes métodos experimentales. Inyecciones de NGF macado con un isótopo radiactivo del yodo demostraron que el NGF es captado por receptores específicos distribuidos sobre las terminaciones de las fibras nerviosas y transportado a lo largo de las fibras nerviosas y transportado a lo largo de las fibras hacia atrás hasta los cuerpos celulares donde ejerce su función trófica. La conclusión de que este transporte es esencial para la vida de las células blanco se basa en una serie de elegantes experimentos llevados a cabo en diversos laboratorios, entre los que se incluye el de R. Levi-Montalcini. La interrupción del transporte retrógado del NGF mediante un corte quirúrgico, o el suministro de sustancias químicas que bloquean el sistema de captación del NGF por las fibras nerviosas o su transporte a lo largo de dichas fibras, provoca la muerte de las células blanco. La inyección simultánea de NGF exógeno no permite la supervivencia. En este último caso, el transporte retrógrado fallido del NGF sintetizado por los tejidos periféricos y captado por las terminaciones nerviosas de las fibras que los inervan, impide el acceso del NGF a las mismas células por medio de receptores de esta molécula presentes en su membrana.

El NGF orienta la dirección de crecimiento de las fibras nerviosas (acción quimiotáctica)

Experimentos realizados in vivo e in vitro sobre cultivos de células de ganglios sensitivos y simpáticos, no sólo han demostrado de nuevo la función esencial que desempeña el NGF en la vida y diferenciación de las células blanco, sino que han evidenciado otra acción peculiar de ese factor: su propiedad de guiar el recorrido de las fibras nerviosas en vías de crecimiento por medio de su gradiente de concentración. Esta acción direccional, definida con el término de tropismo, o quimiotaxis, fue descrito por Ramón y Cajal, quien sostenía que este proceso intervenía en la formación de las uniones entre las fibras nerviosas y las células con las que establecen conexiones morfológicas y funcionales. De este modo, quedaba para el NGF el proporcionar la primera prueba de la existencia de estos factores basándose en resultados de experimentos realizados en organismos vivos o en sistemas aislados in vitro, los cuales se describen brevemente a continuación.

El NGF inyectado por medio de un microcapilar en la base del cuarto ventrículo, en roedores recién nacidos, provoca la hipertrofia de los ganglios simpáticos a los cuales ha llegado por medio del flujo líquido a lo largo de la médula y las raíces de los ganglios espinales. Fibras emergentes de los ganglios simpáticos, siguiendo hacia atrás este mismo recorrido, dan origen a un haz de fibras adrenérgicas que se sitúan en el sector dorsal de la médula espinal y se alargan terminando a nivel del punto de inyección del NGF. La presencia de este haz ectópico y aberrante de fibras, y su desaparición inmediata a la suspensión de la inyección del NGF, ha proporcionado la primera prueba de la propiedad del NGF de dirigir fibras nerviosas simpáticas a lo largo de su gradiente de difusión.

Una prueba aún más rigurosa de esta propiedad quimiotáctica del NGF fue obtenida en experimentos realizados in vitro, los cuales demostraron como el cono de crecimiento de las fibras nerviosas constituidas por fibras sensitivas embrionales se orienta, como atraído por un imán, en la dirección de un capilar que libera microcantidades de NGF. Una tercera propiedad fundamental del NGF es la de determinar la selección del programa de diferenciación de las células que surgen de una matriz común. Un ejemplo típico es el de las células nerviosas simpáticas y las células glandulares cromafines que derivan de una célula progenitora común de la cresta neural. La inyección de NGF en embriones de pollo o en fetos de roedores determina la diferenciación de todas las células de este origen hacia la línea de células nerviosas simpáticas en vez de hacia la de las cromafines. Con esta triada de propiedades biológicas: trófica, quimiotáctica y diferenciativa, el NGF se presenta como el paradigma de una nueva clase de polipéptidos cuyo número se halla en continuo aumento: el de los factores específicos de crecimiento.

El binomio funcional NGF-receptor

El NGF y su receptor forman una entidad funcional única, aunque, como sucede con todas las hormonas y sus receptores, estructuralmente constituyen dos entidades netamente distintas. La comparación más frecuente, tomada de la enzimología, es la de una llave y su cerradura: sin la llave (NGF) la cerradura (receptor) permanece cerrada, pero sin ésta la llave no podría abrir ni cerrar. Si el NGF y el receptor son dos componentes de un sistema funcional único, podría esperarse que el progreso en el conocimiento acerca de uno discurra paralelamente al del conocimiento sobre el otro. Esto no ha sido así en el caso de otros sistemas ligando-receptor, ni en el del NGF y sus receptores. El ritmo diferente en el desarrollo del conocimiento sobre los dos componentes NGF-receptor tiene dos causas: la primera viene determinada por lo exiguo del material biológico del cuál se obtiene el receptor, la segunda por su mayor complejidad estructural y funcional.

A partir de su descubrimiento, la molécula NGF extraída y purificada de las glándulas salivares de ratón estuvo a disposición de bioquímicos y biólogos en cantidades del orden de miligramos. Sólo recientemente ha sido posible obtener microgramos del receptor, purificado de una línea de células neoplásicas sensibles a su acción derivadas de un tumor maligno de rata de origen cromafin (feocromocitoma) y conocido como PC12. A partir de una cantidad extremadamente exigua de receptor, y con las refinadas técnicas de la química de proteínas e ingeniería genética, ha sido posible obtener, al menos parcialmente, la secuencia de la molécula proteica del receptor.

La molécula de NGF y su gen

La molécula NGF está constituida por dos cadenas polipeptídicas, cada una de peso molecular 13,250 y 118 aminoácidos. Se ha demostrado que el dímero está dotado de la actividad biológica NGF; pero no se conoce que ésta se dé también en el monómero.

El gen NGF está localizado en el brazo corto del cromosoma I y codifica para una molécula mucho mayor que la del peso molecular 26,500 que constituye el NGF circulante y biológicamente activo. Por tanto, el gen NGF posee instrucciones para la síntesis de un precursor del NGF o pro-NGF de grandes dimensiones. Se ha demostrado que el gen NGF está altamente conservado en diversas especies, desde los pájaros al hombre, lo que hace válida la hipótesis de que este gen desempeña un papel esencial en la vida y desarrollo de las células sensibles a su acción.

Acción del NGF en el sistema nervioso central

El retraso de más de tres decenios, desde el descubrimiento de los efectos de esta molécula sobre dos estirpes de células del sistema nervioso periférico (SNP), al reconocimiento de que otras células del sistema nervioso central (SNC) son igualmente sensibles a la acción estimulante, diferenciación y propiedades funcionales, fue debido a la presunción de que las células nerviosas sensibles al NGF del sistema nervioso central debían de gozar de las mismas propiedades que aquella identificadas en el SNP, es decir, sintetizar y liberar neurotransmisores de naturaleza adrenérgica. Este convencimiento era alentado por la identificación en el SNC de un número relevante de poblaciones de células dotadas de características estructurales y funcionales similares a las de las células simpáticas noradrenérgicas.

Una serie de investigaciones dirigidas a averiguar la acción del NGF sobre estas células no confirmaron la hipótesis de su sensibilidad al NGF y desalentaron al intento de averiguar la acción de esta molécula sobre la otra población neuronal en el SNC. Solamente en este último decenio la investigación llevada a cabo con técnicas convencionales (estudio de transporte retrógrado del NGF marcado, análisis de la respuesta morfológica y funcional de células nerviosas de células nerviosas de núcleos diferentes, conjunto de receptores específicos del NGF en poblaciones nerviosas cerebrales analizadas in vivo e in vitro), como con técnicas de ingeniería genética (identificación del NGF mensajero y de la molécula NGF en diferentes segmentos encefálicos y aplicación de la técnica de hibridación in situ) han puesto en evidencia en el SNC poblaciones de células nerviosas sensibles al efecto estimulante del NGF.

Resulta de particular interés la demostración de que estas células son de naturaleza colinérgica y forman parte del sistema implicado en procesos cognitivos. La degeneración de este sistema que se da en graves y desdichadamente frecuentes síndromes de demencia senil, como la enfermedad de Alzheimer, han demostrado la posibilidad de que la carencia de NGF intracerebralmente en roedores sometidos en a la acción de sustancias tóxicas que determinan selectivamente la atrofia de estos sistemas colinérgicos. El restablecimiento de la integridad anatómica y funcional de estas células tras el inóculo de NGF exógeno cerca de los centros lesionados hace esperar que el NGF humano, producido hoy en día por técnicas de la bioingeniería, pueda tener una aplicación terapéutica en el tratamiento de estas formas degenerativas actualmente incurables.

Finalmente, tres tipos de observaciones han demostrado la importancia del NGF para la supervivencia de las neuronas en desarrollo, del sistema nervioso simpático: (1) los anticuerpos anti-NGF inyectados a un ratón recién nacido, provocan la muerte selectiva de las neuronas simpáticas; (2) muchas neuronas simpáticas inmaduras sobreviven indefinidamente en cultivo tisular en ausencia de otras células si se le añade NGF al medio de cultivo; por el contrario, sin NGF mueren a los pocos días; (3) las neuronas simpáticas en desarrollo que no consiguen establecer conexiones sinápticas con sus células diana normalmente mueren, pero pueden salvarse con inyecciones de NGF.

En conjunto, estos resultados sugieren que muchas neuronas simpáticas en desarrollo sólo sobreviven si reciben la señal emitida por reducidas cantidades de NGF liberadas por las células diana que inervan. Se sabe que muchas células nerviosas centrales y periféricas, incluidas las neuronas simpáticas, producidas durante el desarrollo normal, mueren a los pocos días de haber sido formadas; al parecer únicamente sobreviven las que consiguen establecer contacto sináptico con las neuronas diana apropiadas. Es probable que el NGF sea uno de entre muchos factores de supervivencia neuronal, y que los diferentes tipos de neuronas requieran para sobrevivir, factores específicos diferentes producidos por las células diana que inervan. La redundancia neuronal que se produce durante la neurogénesis probablemente asegura que todas las células diana sean inervadas.

El NGF también puede desempeñar un papel en la dirección de las fibras nerviosas simpáticas hacia sus células diana apropiadas. Cuando se inyecta NGF en el encéfalo de un ratón recién nacido, atrae a las fibras simpáticas, las cuales entonces crecen hacia el interior del sistema nervioso central, donde normalmente no se dirigen nunca.

SEGUNDA PARTE

NEUROFISIOLOGÍA

SEGUNDA PARTE

NEUROFISIOLOGÍA

I. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA NERVIOSO

Aunque el cerebro humano sólo pesa alrededor de kilo y medio, contiene unos cien mil millones de neuronas. El hígado contiene tal vez unos cien millones de células, pero la acumulación de mil hígados no proporcionaría una vida interior más rica.

Parte de la complejidad cerebral reside en la diversidad de tipos de neuronas. Santiago Ramón y Cajal, padre de las modernas ciencias del cerebro, comenzó sus estudios de las neuronas adultas y embrionarias hace unos cien años, cuando supo del método de Camilo Golgi para la tinción de las neuronas con sales de plata. La gran ventaja de esta técnica, que llevaría a Cajal a su doctrina neuronal, reside en que la plata impregna a sólo algunas células, dejando intactas a la mayoría. Cajal se percató así de que el cerebro estaba constituido por unidades discretas y no por una red continua. En su descripción de las neuronas, éstas aparecen como células polarizadas que reciben señales en extensiones sumamente ramificadas de su cuerpo -las dendritas- y envían información a lo largo de prolongaciones no ramificadas, llamadas axones. Cajal estableció una distinción básica entre células provistas de axones cortos, y células de axones largos, que se proyectan hasta otras regiones.

Mas no es la diversidad morfológica la única fuente de variación neuronal. La diversidad es mucho mayor todavía al examinar la diferenciación molecular. Aún cuando todas las células contienen el mismo conjunto de genes, una por una expresan o activan solamente un pequeño subconjunto. Se ha descubierto la expresión selectiva de genes en el seno de poblaciones tan homogéneas como las células de Purkinje en el cerebelo y las neuronas motrices de la médula espinal. Y si vamos más allá de las diferencias estructurales y moleculares, cabe efectuar distinciones más refinadas todavía al tomar en consideración las vías de ingreso y sus proyecciones.

Pero dentro de tanta diversidad caben ciertas simplificaciones. Hace varios años Vernon B: Mountcastle, que trabajaba sobre corteza somatosensorial, y David H. Hubel y Torsten N. Wiesel, que se ocupaban de la corteza visual, obtuvieron resultados de importancia. Observaron que las neuronas de similar función se encuentran agrupadas en columnas o rebanadas gruesas que se extienden a través de todo el largo de la corteza. Un módulo típico de los integrados en la corteza visual, cuyas células componentes responden a una línea orientada de cierta forma, mide aproximadamente una décima de milímetro de anchura. El módulo puede contar con más de cien mil células, la gran mayoría de las cuales participan en circuitos locales dedicados a una función particular.

II. BIOLOGÍA DE LA SINAPSIS

Todas las neuronas conducen la información de forma muy parecida. La información viaja a lo largo de axones en breves impulsos eléctricos, denominados potenciales de acción. Los potenciales de acción, que alcanzan una amplitud máxima de unos 100 mV y duran un milisegundo, son resultado del desplazamiento a través de la membrana celular de iones sodio, dotados de carga positiva, que pasan desde el fluido extracelular hasta el citoplasma intracelular.

La concentración de sodio extracelular duplica la intracelular. La membrana en reposo mantiene un gradiente de potencial eléctrico de -70mV; el citoplasma está cargado negativamente con respecto al exterior. Pero los iones de sodio no atraviesan con facilidad la membrana en reposo. Los estímulos físicos o químicos que reduzcan el gradiente de potencial, o despolaricen la membrana, aumentan su permeabilidad al sodio, y el flujo de este ion hacia el interior acentúa la despolarización de la membrana, con lo que la permeabilidad al sodio se incrementa aún más.

Alcanzando un potencial crítico denominado “umbral”, la realimentación positiva produce un efecto regenerativo que obliga al potencial de membrana a cambiar de signo. Es decir, el interior de la célula se torna positivo con respecto al exterior. Al cabo del milisegundo, la permeabilidad al sodio se mantiene refractaria durante algunos milisegundos. La tasa de generación de potenciales de acción queda así limitada superiormente a unos 200 impulsos por segundo, o menos.

Los axones no conducen los impulsos eléctricos de igual forma. Su resistencia a lo largo del eje es demasiado grande y la resistencia de la membrana demasiado baja. La carga positiva inyectada en el axón durante el potencial de acción queda disipada uno o dos milímetros más adelante. Para que la señal recorra varios centímetros es preciso regenerar frecuentemente el potencial de acción a lo largo del camino.

Los potenciales de acción no pueden saltar de una célula a otra. La comunicación entre neuronas viene casi siempre mediada por transmisiones químicas que son liberados en las sinapsis, o puntos de contacto especializados. Cuando un potencial de acción llega al terminal de un axón son liberados transmisores alojados en diminutas vesículas, que resultan vertidos en una hendidura o intersticio de unos 20 nanómetros de anchura que separa la membrana presináptica de la postsináptica. Durante el potencial de acción penetran iones de calcio en el terminal nervioso; su movimiento constituye la señal determinante de la exocitosis sincronizada, esto es, la liberación coordinada de moléculas neurotransmisoras.

En cuanto son liberados, los neurotransmisores se enlazan con receptores postsinápticos, instando el cambio de la permeabilidad de la membrana. Se produce un efecto excitador cuando el desplazamiento de la carga hace que la membrana se aproxime al umbral de generación de potenciales de acción, e inhibidor cuando la membrana resulta estabilizada en la vecindad del valor de reposo. Cada sinapsis produce sólo un pequeño efecto. Para determinar la intensidad de la respuesta, cada neurona ha de integrar unas 1000 señales sinápticas, que no se suman de forma lineal sencilla.

Se han descubierto numerosas categorías de neurotransmisores. Su mecanismo de síntesis, la forma y el momento en que se liberan, amén de cómo activan a los receptores de la membrana postsináptica. El análisis a este nivel es de gran importancia sobre todo para aquellas enfermedades psiquiátricas y neurológicas que arroja luz sobre el funcionamiento de la mente. Así por ejemplo, las drogas ansiolíticas, como el valium, aumentan la acción del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un importante transmisor inhibidor. Los antidepresivos tetracíclicos, como por ejemplo el prozac, refuerzan la acción de la serotonina, una indolamina que desempeña funciones dispares. La cocaína facilita la acción de la dopamina, mientas que ciertos antipsicóticos ejercen una acción antagonista contra esta catecolamina. La nicotina activa los receptores de acetilcolina, que se encuentran distribuidos por toda la corteza cerebral.

Cabe agrupar a los receptores de transmisores en dos grandes superfamilias, basadas en su secuencia de aminoácidos y en presunciones relativas a la disposición y forma que adaptan sus moléculas cuando entran a formar parte de la membrana en la que se hallan incrustadas. Se ha ideado un último esquema más detallado de clasificación de receptores, que incorpora la arquitectura molecular a los criterios tradicionales de función y enlace con ligandos. Basándose en esta información adicional de carácter molecular, una de las superfamilias de receptores es la construida por canales iónicos, proteínas capaces de formar poros acuosos a través de los cuales pueden los iones infiltrarse y cruzar la membrana; son responsables de los cambios de permeabilidad anteriormente explicados. La otra superfamilia, de la que forman parte los receptores de dopamina, no forman canales. Sus miembros interactúan con una membrana proteica vecina, que descompone un enlace fosfato de alta energía perteneciente a un trifosfato de guanosina (GTP). Este proceso inicia una cascada de reacciones bioquímicas. Tales efectos, mediados por proteínas G son de insaturación lenta y más duraderos que las respuestas directamente reguladas por receptores. Resulta, pues, poco verosímil que sean mediadoras de transmisiones sinápticas rápidas, de punto a punto, en el seno del cerebro; se encargarán más bien de modular la respuesta de los canales iónicos al ser objeto de estímulo; determinan la ganancia del sistema, lo mismo que los pedales del piano permiten modular la acción de las teclas.

III. PLASTICIDAD SINÁPTICA

La memoria es un componente indispensable de nuestra función cerebral. Evidentemente no es patrimonio exclusivo del cerebro, puesto que un ordenador también posee memoria. Si embargo, nuestra memoria es única por dos razones. En primer lugar, por su capacidad, que es enorme: se supone que equivale aproximadamente a 1016 bits (diez millones de bits), mientras que la memoria central del Cray C98, uno de los ordenadores más potentes del momento actual, puede almacenar como máximo 64 mil millones de bits. El modo en que se almacena tan eficazmente una información de estas gigantescas dimensiones y la rapidez con que se recupera sigue siendo un misterio.

En segundo lugar, nuestro cerebro posee dos formas distintas de memoria. Una de ellas es la memoria en su sentido más común; su contenido puede recuperarse y expresarse como “lo que he visto o lo que he comprendido”. Por este motivo, se denomina memoria declarativa o cognitiva. La otra se relaciona con el ejercicio o los condicionamientos: gracias a sesiones de entrenamiento repetidas, adquirimos habilidad para tocar el piano o esquiar. No podemos decir lo que hemos aprendido, pero la demostración pone de manifiesto los efectos del aprendizaje. Es lo que se llama memoria procedural o, en el caso de habilidades motoras, memoria motriz. Estas dos formas de memoria pueden distinguirse funcionalmente, ya que se ven diversamente afectadas por lesiones del cerebro.

¿Cómo se forman y almacenan los recuerdos para luego ser recuperados en el encéfalo (cerebro y cerebelo)?. El tejido cerebral contiene un enorme conjunto de neuronas que están interconectadas por sus prolongaciones, los axones y las dendritas. El contacto entre neuronas se establece por medio de zonas especiales: las sinapsis. Cada neurona produce señales eléctricas muy breves que se propagan a lo largo de los axones. La transmisión de las señales de una neurona a otra (llamada neurona presináptica y neurona postsináptica) a través de la sinapsis la efectúa generalmente el neuromediador, una sustancia química. En otros casos, depende únicamente de la señal eléctrica y de uniones comunicantes entre neuronas (sinapsis dependientes del potencial, o sinapsis eléctricas).

En 1952, John C. Eccles, L.G. Brock y J.S. Coombs, de la Escuela de Medicina de Otago (Nueva Zelanda), descubrieron que los impulsos eléctricos que llegan a una sinapsis excitan la neurona diana, que, a su vez, produce impulsos eléctricos, o bien, en otros casos, disminuyen la actividad eléctrica de esta neurona. En 1963, Eccles recibió, con los fisiólogos ingleses Alan Hodking y Andrew Huxley, el premio Nobel de medicina por este descubrimiento. A consecuencia de estos trabajos, en los años sesenta, adquirió cuerpo la idea de que el conjunto de nuestro cerebro está lleno de redes complejas de neuronas unidas por sinapsis excitadoras, o bien por sinapsis inhibidoras.

Sin embargo, intentar explicar un fenómeno como la memoria requiere incluir en el funcionamiento de esta red un mecanismo que refleje la experiencia vivida por los individuos. Es aquí donde aparece en primer plano una idea ya antigua, formulada por el psiquiatra italiano Eugenio Tanzi en 1896 y desarrollada más tarde por Ramón y Cajal (1911) y por el psicólogo norteamericano Donald Hebb (1949). Según esta idea, la eficacia de la transmisión del mensaje nervioso a través de la sinapsis podría cambiar en función de la actividad de las neuronas situadas a una y otra parte de la sinapsis. Estas sinapsis capaces de modular su eficiencia se denominan plásticas". De acuerdo con esta hipótesis, formulada por Hebb, la información se almacena en el cerebro gracias a la plasticidad de las sinapsis

Después de estas dos décadas de investigaciones, se entra actualmente en una fase nueva en la que lo que interesa es el papel de la plasticidad sináptica en la memoria. Una estrategia corriente consiste en manipular la plasticidad de las sinapsis con compuestos farmacológicos o con técnicas de ingeniería genética y ver si esto perturba específicamente el aprendizaje y la memoria en los animales de laboratorio. En estrecha relación con estos trabajos experimentales, los teóricos construyen redes de neuronas artificiales que incluyen la plasticidad sináptica con el fin de elaborar sistemas modelos capaces de reproducir algunas de las características únicas de nuestra memoria.

El descubrimiento de la plasticidad sináptica en el cerebro ha seguido diversos caminos. En realidad, según el modelo de animal estudiado, se han descubierto tres formas principales de plasticidad. La primera se descubrió a principios de los años setenta, en Oslo. Per Andersen, Tim Bliss y Terje Lomo habían elegido como modelo de estudio el hipocampo. Se trata de una región del cerebro a la que ya en aquella época se le atribuía un papel importante en la memoria declarativa, a juzgar por los efectos que las lesiones del hipocampo tienen sobre el aprendizaje y la memoria en el hombre. Bliss y Lomo estudiaron el hipocampo de conejos. Midiendo con electrodos los potenciales eléctricos en las neuronas de una zona del hipocampo llamado gyrus dentado, descubrieron que, después de estímulos eléctricos repetidos de fibras nerviosas constitutivas de sinapsis con estas neuronas, potenciales presinápticos aislados inducían más fácilmente que antes impulsos eléctricos en las neuronas del hipocampo (postsinápticas), y que lo hacían con una larga duración (hasta diez horas). Es decir, el “mensaje” pasaba mejor, la eficacia de las sinapsis hipocámpicas se veía aumentada de modo duradero. El tipo de plasticidad descubierto por estos investigadores se llamó “potencialización a largo plazo”, o LTP (Long-term potentiaton). ¿En que consistía exactamente?.

Ciertas neuronas del hipocampo, las células piramidales, están en relación con haces de axones procedentes de regiones cerebrales diversas. Bliss y Lomo demostraron que si se estimula artificialmente uno de los haces de axones mediante una sucesión de impulsos eléctricos de alta frecuencia (por ejemplo, descargas repetitivas de cinco impulsos a cien herzios, a intervalos de doscientos milisegundos durante dos segundos), la eficacia de las sinapsis que establecen estos axones con las células piramidales aumenta (se habla de potencialización homosináptica): los registros de potenciales demuestran que la pendiente ascendente y la amplitud del potencial postsináptico aumentan. Cuando la estimulación se hace con impulsos eléctricos de baja frecuencia (cinco herzios), la eficacia de las sinapsis no queda modificada. Pero si esta estimulación se acopla a una estimulación de alta frecuencia de un segundo haz de axones conectado a las mismas células piramidales, las sinapsis establecidas por el primer haz ven aumentadas su eficacia (potencialización heterosináptica). Este aumento de la eficacia sináptica es duradero, ya que se ha podido detectar hasta tres semanas después de la estimulación. Se trata de un tipo de plasticidad que corresponde al concepto de “asociación” (se recuerda un estímulo débil sí se presenta con una estimulación fuerte).

En estos últimos quince años, la potencialización a largo plazo se ha encontrado también en el conjunto de la corteza cerebral, ya sea en la corteza visual, sensomotriz o prefrontal, áreas implicadas en la memoria cognitiva. Asimismo, se ha detectado en estructuras profundas de los hemisferios cerebrales implicados en la memoria procedural, los ganglios de la base.

En la misma época de los trabajos de Bliss y Lomo, otros grupos de investigadores se interesaron por las sinapsis presentes en los ganglios nerviosos de una babosa marina, la aplisia (Aplysia punctata o A. californica). Gracias a estos estudios, se ha puesto de manifiesto un segundo tipo de plasticidad sináptica. El sistema nervioso de la aplisia parecía ser un buen modelo de estudio, puesto que contiene solamente veinte mil neuronas, organizadas en redes simples (ganglios) de gran tamaño (hasta un milímetro). Esto minimiza las dificultades de registro y de estimulación eléctrica. En 1971, después de los trabajos de Ladislav Tauc, efectuados en París en los años sesenta, Eric Kandel y sus colaboradores de la universidad de Columbia (Nueva York) analizaban un comportamiento simple de aprendizaje en la aplisia: la sensibilización. Cuando se estimula el sifón de la aplisia, por el cual evacua el agua respiratoria, este sifón y la branquia se retractan. Después de varias estimulaciones, el reflejo puede disminuir (habituación) o, por el contrario, si se estimula la cola o la cabeza del molusco, aumentar (sensibilización).

En 1982, Kandel y James Schwartz estudiaron los mecanismos de este comportamiento a nivel sináptico. En la sensibilización interviene tres clases de neuronas: neuronas sensoriales procedentes del sifón o de otras partes del cuerpo (cola, etc.); neuronas motrices, que activan los músculos cuya contracción provoca la retracción refleja; y neuronas intermedias (interneuronas), algunas de las cuales están en contacto con la terminación de las neuronas sensoriales procedentes del sifón, mientras que otras lo están con las neuronas motrices (Fig.2). Kandel y Schwartz demostraron que la transmisión a las neuronas motrices del influjo nervioso de las neuronas sensoriales procedentes del sifón se ve facilitada por un neuromediador liberado por las interneuronas a nivel de la terminación presináptica. Esta sustancia es la serotonina o un péptido. Mientras que la acción de la interneuronas sobre la neurona es relativamente breve, ya que dura el tiempo de la activación directa del neuromediador, la facilitación de la transmisión es muy larga. Si bien una activación débil de las interneuronas provoca un aumento relativamente breve (veinticuatro horas) de la eficacia de la sinapsis entre las neuronas sensoriales y motrices, en cambio, la activación repetida de las interneuronas conduce a una sensibilización larga, que llega a prolongarse hasta un mes. La sensibilización se ha encontrado también en los vertebrados, pero los mecanismos celulares no se conocen también como los de la aplisia, aunque cabe pensar en la intervención de los cambios de sensibilidad del receptor postsináptico.

El tercer tipo principal de plasticidad sináptica a diferencia de los dos anteriores, consiste en una disminución de la eficacia de la transmisión, o “depresión a largo plazo” (LTD). Fue descubierto a principio de los años ochenta, en el cerebelo, una parte del encéfalo implicada en la memoria procedural, e inmediatamente “redescubierto” en el neocórtex, la corteza frontal, el hipocampo, etc. En 1976, Eccles, J. Szentagothgai y Masao Ito completaron una disección detallada de los circuitos establecidos por las neuronas del cerebelo. Muchos teóricos se sintieron atraídos por la estructura que se elaboró en esta red. En Cambridge (Gran Bretaña), G.S. Brindley sugirió, en 1964, la existencia de una potencialización. La hipótesis fue recuperada unos años más tarde por los teóricos británicos David Mar, en favor de una potencialización, y J.S. Albas, que suponía, con razón, una depresión de la transmisión. Sin embargo, hubo que esperar hasta 1982 para que M. Sakurai, P.Tongroach y Masao Ito, en la universidad de Tokio, descubrieran, efectivamente, en el cerebelo del conejo la “depresión a largo plazo”. La descubrieron en ciertas neuronas del cerebelo, las células de Purkinje. El emplazamiento de la LTD está formado por minúsculas expansiones de las células, las espinas dendríticas (las espinas dendríticas son también el emplazamiento de la plasticidad en las sinapsis afectadas por la LTD). Dos tipos distintos de fibras nerviosas forman sinapsis excitadoras con las células de Purkinje: las fibras “paralelas” (“axones paralelos en la superficie de la corteza cerebelosa, procedentes de células “en grano” subyacentes) y las fibras “trepadoras” (axones procedentes del tronco cerebral). A nivel de cada célula de Purkinje, hay ochenta mil fibras paralelas, cada una de las cuales establece una sinapsis, mientras que una sola fibra trepadora forma varios centenares. Con estimulaciones eléctricas artificiales, demostraron que, cuando llegan señales a la célula de Purkinje procedentes, a la vez, del haz de fibras paralelas y de la fibra trepadora, la eficacia de la transmisión sináptica a partir de las fibras paralelas desciende de manera persistente. Esto no es así sí la estimulación sólo afecta a las fibras paralelas o a la fibra trepadora. Por motivos técnicos, la duración de la depresión a largo plazo todavía no se conoce. Se sabe, sin embargo, que persiste algunas horas sin ningún signo de restablecimiento de la transmisión sináptica.

¿Mediante qué mecanismos una sinapsis química puede modificar su eficacia?. En otras palabras: ¿cuáles son los mecanismos de la plasticidad sináptica?. Esta pregunta requiere examinar un poco más de cerca el funcionamiento de una sinapsis. Cuando impulsos eléctricos recorren la neurona presináptica y llegan al extremo del axón, el neuromediador, que está contenido en vesículas sinápticas, se libera en el estrecho espacio que separa las dos neuronas (Fig.3). Actúa fijándose en moléculas receptoras empotradas en la membrana de la neurona postsináptica. Esta unión induce en la neurona postsináptica una serie de cambios bioquímicos en los que intervienen enzimas y mensajeros intracelulares.

La plasticidad de la sinapsis puede, a priori, ser el resultado del cambio persistente de la liberación del neuromediador o de su recepción, puesto que una y otras etapas condicionan la eficacia de la transmisión. Cabe imaginar un cambio en la cantidad de neuromediador o una modificación de la sensibilización de las moléculas receptoras de la neurona postsináptica. Para ensayar estas dos hipótesis a escala molecular, los investigadores disponen de varios modelos animales. En primer lugar, el sistema nervioso de la aplisia proporciona un material de elección para aplicar a las neuronas drogas farmacológicas. Además, finas láminas de cerebro de rata, mantenidas en supervivencia en un medio nutritivo y oxigenado, pueden servir para ensayar la acción de diversas drogas añadidas al medio de perfusión. Las técnicas de patch-clamp, que permiten registros muy finos de la actividad y del contenido de las neuronas, pueden aplicarse a estas láminas de cerebro. Finalmente, digamos que también se hacen otros estudios con sinapsis creadas por neuronas mantenidas en cultivo.

El estudio de la plasticidad sináptica a escala molecular sigue en curso. A pesar de que los mecanismos íntimos difieren según el tipo de plasticidad, el principio es idéntico, es decir, ce las modificaciones de las propiedades eléctricas de la neurona postsináptica, esta acción provoca una serie de reacciones químicas complejas en las que intervienen una amplia gama de moléculas (iones calcio, enzimas, monóxido de nitrógeno, nucleótidos cíclicos). Estas modificaciones, que permiten la transmisión de la señal al interior de la célula nerviosa, se llaman segundos mensajeros. Su acción, organizada en cascadas complejas, repercute en las moléculas receptoras o, por acción de retorno (“retrógrada”) a la neurona presináptica, en la liberación del neuromediador.

No obstante, estas reacciones precoces sólo explican un cambio de la eficacia de la sinapsis en un lapso de tiempo corto, a lo sumo un día. No bastan tampoco para explicar que los recuerdos persistan de manera casi permanente. Por tanto, debe existir un mecanismo que permita convertir esta forma efímera de plasticidad, basada en reacciones químicas transitorias, en una forma más duradera.

En efecto, actualmente se sabe que los tres grandes tipos de plasticidad van acompañados de aumento de la producción de ciertas proteínas, En 1989, el grupo de Kandel demostró, en la aplisia, que la fase lenta de la sensibilización al reflejo de retracción, mantenida durante un mes, implica un aumento de la síntesis de ciertas proteínas (no identificadas). Este hecho sugiere una regulación de la expresión de determinados genes. Los citados investigadores observaron que la fase lenta es suprimida por algunos fármacos (antibióticos, entre otros) que bloquean la síntesis de proteínas. El mismo año, Craig Bailey y Mary Chen, que trabajaban en el laboratorio de Kandel, pusieron de manifiesto en la aplisia, durante esta fase lenta de sensibilización, unos cambios a nivel de las terminaciones sinápticas (las varicosidades) de las neuronas sensoriales: su superficie y su neurona aumentan. Tampoco en este caso pueden concebirse sin un aumento de la síntesis de proteínas.

La plasticidad sináptica, tanto para la potencialidad (LTP) como para la depresión a largo plazo (LTD), aparece asociada a la expresión de ciertos genes (llamados immediate early genes), que se manifiesta treinta minutos después del comienzo el fenómeno. En el cerebelo, por ejemplo, la aplicación de una sustancia que imita la acción de las fibras paralelas, el AMPA (alfa amino-hidroxil-metil-isoxazolpropioato) o de un derivado del GMP cíclico (GMPc), que imita la acción de las fibras trepadoras, provoca, respectivamente, la expresión de los genes c-fos y jun-B. Son oncógemos, es decir, genes implicados en la proliferación celular. Se piensa que estos genes podrían ser responsables, por regulación de la producción de proteínas que intervienen en la estructura de la sinapsis, de cambios estructurales de las sinapsis asociadas a la modificación duradera de su eficacia.

Así, mientras que la fase precoz de la plasticidad sináptica depende de procesos de transmisión de la señal química, la intervención simultánea de ciertos genes probablemente es responsable de las fases más duraderas implicadas en la memorización. Sin embargo, queda una cuestión que intriga: ¿cómo se produce la interacción entre la plasticidad de sinapsis individuales y los genes, localizados en el interior del núcleo?.

El papel de la plasticidad de las sinapsis en las diferentes formas de aprendizaje y de memoria se ha ensayado de manera intensiva, utilizando dos estrategias. Una de ellas consiste en demostrar que ciertas sinapsis presentan una de las formas de plasticidad cuando el animal hace un aprendizaje. La otra consiste en bloquear la plasticidad sináptica, utilizando productos farmacológicos o inactivando mediante técnicas de biología molecular los genes de ciertos enzimas implicados en la plasticidad y ver si esto perturba el aprendizaje.

En el caso de la sensibilización en la aplisia, la plasticidad sináptica, que permite el aumento del potencial eléctrico en la neurona motriz, está en relación directa con el aumento de la amplitud del reflejo de retracción de las branquias. La sensibilización puede considerarse, por tanto, como un comportamiento reflejo que interviene en la adaptación de la aplisia a las condiciones del medio ambiente.

¿Y que hay del papel de la potencialización (LTP) o del de la depresión (LTD)?. El LTP, al intervenir en el hipocampo es la mejor estudiada de las potencializaciones conocidas- parece desempeñar un papel importante en los procesos mnemónicos. En particular, los tests de comportamientos efectuados en animales afectados por lesiones del hipocampo sugieren que la memoria espacial esta relacionada con este mecanismo. Por ejemplo, en 1982, el equipo de Richard Morris, de St. Andrews (Escocia) y del John O'Keefe, del University College de Londres, estudiaron los efectos de las lesiones del hipocampo en el aprendizaje de las ratas: estos animales nadan en una piscina llena de agua opaca y aprenden a acordarse del emplazamiento de las plataformas sumergidas y, por tanto, invisibles (test de la piscina de Morris). Las ratas con lesiones hipocámpicas son incapaces de hacer este aprendizaje. Morris y sus colaboradores demostraron que interviene la LTP: Después de una inyección (en el tercer ventrículo cerebral, que envuelve el hipocampo) de un componente farmacológico que bloquea esta forma de plasticidad (el AP5, antagonista de los receptores postsinápticos del glutamato, un neuromediador excitador), la rata es incapaz de este tipo de aprendizaje.

De igual modo, el equipo de Susumu Tonegawa, de Cambridge (Estados Unidos), demostró, en 1992, que algunos ratones en los que el gen de un enzima implicado en la potencialización a largo plazo (la calcio-calmodulina kinasa II) había sido inactivado, disminuían su rendimiento en este mismo test. El estudio de láminas de hipocampo de estos animales permitió verificar que la potencialización a largo plazo de las sinapsis quedaba efectivamente alterada. A fin de cuentas, la LTP es, en el momento actual, el único fenómeno mensurable y cuantificable que demuestra la existencia de modificaciones a largo plazo en las neuronas. Por tanto, es nuestro mejor candidato al título de mecanismo inventor en la memoria.

Los mecanismos moleculares de la plasticidad sináptica

Hay una característica que es común a los tres tipos de plasticidad sináptica (sensibilización en la aplisia, potencialización en el hipocampo y la corteza cerebral y la depresión en el cerebelo). Punto crucial en cada uno de estos fenómenos es el aumento de la tasa de iones calcio (Ca2+) en la neurona postsináptica. El papel de estos iones se puede demostrar inyectando en las neuronas postsinápticas un compuesto que secuestra el calcio, el EGTA. Entonces, quedan inhibidos todos los tipos de plasticidad. Sin embargo, el mecanismo de entrada del calcio en la neurona difiere según el tipo de plasticidad. En la sensibilización y la LTD, entra a través de los canales cálcicos que se abren cuando el potencial eléctrico de la membrana aumenta; el caso de la LTP, esto se realiza sobre todo a través de los canales cálcicos acoplados a un subtipo de receptor del glutamato (receptor NMDA), el neuromediador que interviene siempre en este fenómeno. Debido a la elevación de la tasa de calcio, diversos enzimas (proteínas quinasas, fosfatasas) y nucleótidos cíclicos (AMPc o GMPC) participan en la transmisión de la señal. Sin embargo las funciones exactas de estas diferentes moléculas varían de un tipo a otro de plasticidad.

En el caso de la sensibilización, la eficacia de la sinapsis entre neuronas sensoriales (presinápticas) y las neuronas motrices (postsinápticas) que participan en el reflejo de retracción en la aplisia aumenta gracias a un mediador químico liberado por las interneuronas. Éstas se encuentran en contacto con las terminaciones de las neuronas sensoriales. El mediador en cuestión sería, o bien la serotonina, o bien un péptido, como demostró hace diez años el equipo de E. Kandel, de Nueva York. Como ninguna prueba indica un cambio de la parte postsináptica, parece que la sensibilización se debe solamente un aumento de la cantidad de neuromediador de la parte presináptica. E. Kandel y sus colegas demostraron, en 1982, que el mecanismo en cuestión implica el cierre de los canales iónicos que permiten normalmente el flujo de iones potasio a una y otra parte de la membrana celular, a causa de su fosforilación por una proteína quinasa.

Por el contrario, la potencialización a largo plazo se basa en cambios a una y otra parte de la sinapsis, a pesar de que esto es todavía objeto de discusiones. En efecto, según Gary Linch y Michael Baudry, de la universidad de California (Irvin y Los Angeles), la LTP depende únicamente de un aumento de la respuesta de los receptores al glutamato situados en la membrana postsináptica. Por el contrario, según Tim Bliss y sus colegas de Londres, también interviene la liberación de glutamato, ya que han observado que esta se acentuaba durante la LTP. A pesar de esta controversia, un esquema probable es que, durante la LTP, los cambios son tanto presinápticos como postsinápticos: la emisión del glutamato aumentaría durante las primeras horas de la potencialización; en este mismo tiempo, la sensibilidad de los receptores del glutamato se incrementaría lentamente para llegar a un nivel elevado persistente. En realidad, las cosas son más complejas, puesto que existen tres subtipos de receptores de glutamato. Uno es sensible selectivamente al AMPA (alfa-amino-hidroxi-isoxazolpropionato) un compuesto farmacológico próximo al glutamato y llamado por tanto, “receptor AMPA”; otro es sensible al NMDA (N-metil D-aspartato) y se llama “receptor NMDA”. Estos dos tipos de receptores están acoplados a canales iónicos (receptores ionotrópicos). Los receptores AMPA activados abren canales específicos de los iones sodio (Na+) y potasio (K+). Los movimientos de Na+ y de K+ resultantes generan señales eléctricas en la célula postsináptica. Por contraste, los receptores NMDA abren canales iónicos que dejan pasar también los iones calcio. Cada uno de estos dos tipos de receptores tiene una función en los cambios iónicos, los cuales estimulan la liberación de glutamato por la neurona presináptica, sobre todo gracias a una acción retorno en la que interviene el monóxido de nitrógeno (NO) o el ácido araquidónico, y aumentan la sensibilidad de la neurona postsináptica hacia este neuromediador. En cuanto a la depresión a largo plazo, en 1982, M. Ito sugirió que, en el caso del cerebelo, se debe únicamente a la reducción de la sensibilidad de los receptores del glutamato (receptores AMPA) a nivel de las células de Purkinje. En cambio, no se ha observado ningún cambio en la parte postsináptica, en el lado de la terminación de las fibras paralelas que hacen sinapsis con las células de Purkinje. En la parte postsináptica, en las células de Purkinje, el grupo de John Garthwaite, de la universidad de Liverpool, demostró, en 1989, que la tasa de un nucleótido cíclico, el GMPc, queda aumentada por el monóxido de nitrógeno (NO) en neuronas en cultivo de cerebelo. Ahora bien, en el laboratorio de M. Ito, K. Shibuki y D. Okada hallaron, en 1991, que la absorción del NO por la hemoglobina o inhibición del enzima, NO-sintasa, necesario para su formación, suprime la LTD. El monóxido de nitrógeno y el GMPc intervendrían, pues, en la LTD. Otros estudios efectuados en 1990 y 1991 revelaron que también intervienen dos proteínas quinasas y que los receptores metabotrópicos (no relacionados con un canal iónico) de glutamato tienen un papel crucial en la inducción de la LTD.

Por tanto, la plasticidad sináptica hace referencia a la tendencia al cambio que poseen las sinapsis a resultas de la actividad cerebral. Los potenciales de acción no se limitan a la codificación de información, sino que sus efectos metabólicos secundarios alteran los circuitos a través de los cuales se transmiten

Tras el breve repaso realizado a la biología sináptica anteriormente podemos imaginar muchas vías de modificación de la eficacia sináptica. Podemos, por ejemplo, intensificar la liberación de transmisores incrementando ligeramente la cantidad de calcio que ingresa en cada terminal nervioso con cada potencial de acción. La probabilidad de activación del receptor postsináptico puede ser modificada y, a escala temporal más amplia, las variaciones de actividad pueden alterar el número de receptores funcionales, cuya producción requiere tiempo, pueden explicar el retardo de los agentes psicoterapéuticos en mostrar su eficiencia. Más allá de las alteraciones funcionales de las sinapsis tenemos que la actividad puede alterar el número o ubicación de las propias sinapsis. Al quedar silentes sus vecinos, brotan de los axones nuevas extremidades; las ramas terminales de las arborescencias dendríticas se remodelan sin cesar.

Los cambios sinápticos a corto de plazo asociados a formas sencillas de aprendizaje van acompañados de modificación molecular de proteínas. Una de tales modificaciones es la fosforilación, esto es, la adición o eliminación de un grupo fosfato. La fosforilación, estimulada de ordinario por transmisores y drogas que actúan a través de receptores acoplados por proteínas G, ejerce profundos efectos sobre la función de las proteínas. Pero las proteínas se degradan en tiempos cuya escala va desde minutos a días

Se conoce con cierto detalle la anatomía de los principales sistemas motores y sensoriales, no así el esquema de conexiones entre las cortezas asociativas participantes y los grandes núcleos subcorticales de los hemisferios cerebrales.

¿De qué manera llega a producirse la especificidad de las conexiones sinápticas durante el desarrollo?. Se cree que las fases iniciales del crecimiento de los axones hacia el exterior y de la selección de sendas se producen con independencia de la actividad neuronal. La porción genética determinada del programa de crecimiento se evidencia en lo completo del esquema de conexionado que se forma durante la vida embrionaria. Pero en cuanto las extremidades apicales de los axones llegan a la región apropiada, la selección de dianas concretas se halla influida por impulsos nerviosos que se originan en el seno del cerebro o que son estimuladas por fenómenos del entorno. La formación de sinapsis durante un período crítico del desarrollo puede depender de un tipo de competencia entre axones en la que resultan favorecidos los que están debidamente activados. También influyen las hormonas esteroides en la formación de sinapsis durante el desarrollo inicial, en ciertas regiones del cerebro cuando menos.

IV. CONEXIONES NEURONALES

El cerebro humano adulto posee más de cien mil millones de neuronas conectadas de forma intrincada y específica para permitir la memoria, la visión, el aprendizaje, el pensamiento, la conciencia y otras facultades de la mente. Entre los rasgos sobresalientes del sistema nervioso adulto destaca la precisión de sus conexiones. Durante el desarrollo fetal, las neuronas deben generarse en número y localización adecuados. Los axones que se propagan desde ellas deben seguir el camino exacto hacia sus destinos y establecer finalmente la conexión correcta.

¿Cómo se tienden conexiones neurales tan precisas?. Según ciertas hipótesis, sería el propio cerebro el que establece las conexiones a medida que progresa el desarrollo del feto. Esta hipótesis postula que toda la estructura del cerebro está grabada en un programa básico biológico -probablemente en el DNA- y que el órgano no empieza a funcionar hasta que se ha terminado de formar. Pero la investigación a lo largo de los últimos diez años revela que la biología del desarrollo del cerebro se gobierna por principios muy distintos. Las conexiones neuronales definitivas se establecen a partir de la remodelación de un esbozo inmaduro en el que sólo se insinúa el modelo adulto. El cerebro crece porque las neuronas aumentan de tamaño y se incrementa el número de axones y dendritas, así como la cuantía de conexiones que establecen. Los estudiosos del desarrollo del cerebro han observado que, para alcanzar la precisión de la configuración del adulto, resulta imprescindible la función neural: hay que estimular el cerebro.

Los axones identifican y entablan contacto de manera topográficamente correcta, es decir, células próximas entre sí pertenecientes a una misma estructura envían sus axones a células vecinas localizadas en la región diana. Ha sido demostrado que, en la mayoría de los casos, los axones reconocen inmediatamente la vía adecuada y crecen a lo largo de ella para seleccionar la diana específica con una precisión finísima. Se cree que una especie de “sensor molecular” guía a los axones en crecimiento. Gracias a sus extremos especializados, o conos de crecimiento, los axones reconocen las vías apropiadas. Realizan esta función detectando una serie de moléculas específicas dispuestas a lo largo del recorrido, o liberadas a partir de células situadas en el decurso de esa vía. La propia diana puede también liberar las señales moleculares necesarias. Eliminar estas señales (mediante manipulación genética o quirúrgica) puede comportar que los axones crezcan sin rumbo fijo. Pero una vez han alcanzado sus dianas, todavía les queda a los axones escoger la dirección adecuada. A diferencia de la selección de la vía y el destino, la elección de la dirección no es inmediata, pues implica la corrección de muchos errores iniciales.

Las características funcionales de las neuronas, al igual que su estructura arquitectónica, no alcanza su especificidad hasta etapas posteriores de la vida.

V. QUÍMICA DE LAS COMUNICACIONES CEREBRALES

Las neuronas, componentes celulares del cerebro, poseen la propiedad, única en el organismo, de formar una red discontinua por medio de múltiples prolongaciones finas y ramificadas, las dendritas y los axones. La microscopía electrónica nos revela que las membranas de las células quedan separadas por varias decenas de nanómetros. La existencia de este espacio sináptico plantea el problema de los mecanismos de la comunicación entre neuronas (Fig.4).

Las neuronas son recorridas por impulsos eléctricos provocados por el paso de iones (Na+, K+) a través de la membrana celular; salvo excepciones, la onda eléctrica no franquea la hendidura sináptica, y es ahí donde la química toma el relevo de la electricidad. Las neuronas sintetizan sustancias químicas o neuromediadores, que se acumulan en vesículas situadas en las terminaciones nerviosas. Cuando un impulso nervioso alcanza la terminación, el neurotransmisor se libera de estas vesículas hacia la hendidura sináptica; en una fracción de milisegundo se difunde por el espacio sináptico y llega hasta la célula siguiente dando origen a una nueva señal, por lo general, también eléctrica. En las sinapsis excitadoras, el transmisor provoca la apertura de canales por donde pasan los iones positivos Na+ y K+; cuando el neurotransmisor abre un canal selectivo para los iones negativos Cl-, la sinapsis se vuelve inhibitoria. Se realiza una transducción de la señal química en señal eléctrica, la cual da lugar, bien al inicio de un nuevo estímulo nervioso, bien a su inhibición. Se han identificada desde 1904, fecha en la que fue propuesto este esquema por T. Elliot, más de 40 neurotransmisores, y una neurona puede sintetizar y liberar varios de ellos.

El hombre ha buscado en la naturaleza, fundamentalmente en el reino vegetal, sustancias que reproduzcan el efecto de ciertos neuromediadores, como la nicotina del tabaco o el opio de la adormidera, o bien bloqueen su acción, como el curare, el cuál no actúa sobre el sistema nervioso central, sino sobre la periferia; produce muerte por asfixia al bloquear la acción de los nervios motores sobre los músculos respiratorios. La nicotina, aplicada a concentraciones elevadas provoca una contracción del músculo. Al igual que la acetilcolina -neuromediador liberado por el nervio motor- la nicotina es un “agonista”, es decir, se une a un determinado receptor produciendo los mismos efectos que la sustancia endógena natural. Por el contrario, el curare no provoca contracción sino que bloquea el efecto de la nicotina: se comporta como un “antagonista competitivo” de la acción de la nicotina, y por tanto de la acetilcolina. Langley demostró que, después de la denervación, el músculo sigue reaccionando a la nicotina y al curare, y sugirió que en la superficie del músculo existe un “compuesto especialmente excitable”, que se combina con la nicotina y el curare, al cual dio el nombre se “sustancia receptora” o receptor. Observó también que “una gotita de nicotina situada en un lugar donde no toque una terminación nerviosa no produce efecto alguno, mientras que colocada sobre dicha terminación bloquea la contracción”. En otras palabras, la sustancia receptora está concentrada en las cercanías de las uniones neuromusculares.

VI. ALTA Y BAJA AFINIDAD

La acción fisiológica principal del neurotransmisor sobre su receptor es la de provocar la apertura del canal al que está asociado, gobernando así las propiedades eléctricas de la membrana celular, aunque sea el receptor mismo el que contiene en su estructura los medios para regular su propia eficacia. El neuromediador asegura no sólo la transmisión de la señal, sino también la modulación de dicha transmisión.

La transmisión de la señal se produce en el restringido espacio de la hendidura sináptica. En la placa motriz del músculo estriado, la llegada del impulso eléctrico a la terminación nerviosa libera unos tres millones de moléculas de acetilcolina, pero el volumen de la hendidura es tan pequeño que la concentración local de acetilcolina se eleva enormemente durante un tiempo muy breve, antes de difundirse allende el espacio sináptico. De ahí resulta un “impulso químico”, que franquea dicho espacio en menos de un milisegundo para llegar a las moléculas de receptor extendidas en una capa casi continua sobre la cara posterior de la sinapsis. La afinidad de la acetilcolina por el receptor es muy débil, y ello le permite disociarse rápidamente del receptor tras haberse unido a él, y haber provocado la apertura del canal; el receptor queda así dispuesto para actuar de nuevo, sin tiempo muerto. Los parámetros físico-químicos de la interacción entre receptor y neurotransmisor están ajustados para que la transmisión sea veloz, fiable y repetitiva.

Pero ya en 1905 se observó que la aplicación prolongada de acetilcolina sobre músculo de ave provocaba, primero la contracción del músculo y, luego, el bloqueo de la respuesta a la acetilcolina (Fig.5). En tales condiciones, en las que el neurotransmisor se pone en contacto con el agente farmacológico durante tiempos mucho más prolongados que la señal fisiológica, el músculo, una vez que ha transmitido la señal, se torna refractario a ésta. Se produce una “desensibilización” de la respuesta.

Desde los primeros esfuerzos por aislar el receptor, las mediciones del enlace de la acetilcolina con éste se realizaban “en equilibrio”, es decir, dejando al neurotransmisor en contacto prolongado con el receptor. La unión de la acetilcolina se producía a concentraciones muy bajas, mucho menores que las que abren el canal. Los farmacólogos han tenido siempre a considerar que cuanto más activo es un compuesto a bajas concentraciones, más evidente es su significación fisiológica. M. Weber, J. Cohen & J.P. Changeux vislumbraron, a partir de 1974, que ése no podía ser el caso de un receptor sináptico funcional. Una afinidad alta significaba una disociación lenta y, por tanto, un bloqueo de la transmisión. La elevada afinidad observada en el equilibrio sólo podía corresponder a un estado inactivo.

Para descubrir el estado activable era necesario medir simultáneamente, y sobre la misma preparación, los parámetros físico-químicos del receptor y su estado funcional en períodos de tiempo muy breves, del milisegundo al minuto. Los resultados no dejaban lugar a dudas. Cuando la acetilcolina abre el canal durante la transmisión, el receptor se encuentra en un estado de afinidad débil; la acetilcolina se fija con afinidad elevada en su estado desensibilizado. La conversión de un estado en otro es lenta, dentro de un abanico de tiempos que va de la décima de segundo a varios minutos.

El receptor purificado y reconstruido conserva la capacidad de desensibilizarse. Se trata, pues,de una propiedad intrínseca de la molécula de la proteína receptora, también presente en los receptores neuronales. Siendo así, esa propiedad ha de poderse analizar mediante la mutagénesis de los aminoácidos críticos de la molécula del receptor neuronal 7. La clorpromazina, como se ha podido comprobar, se liga a varios de los aminoácidos del segmento M2, en particular a un anillo de leucinas.

VII. REGENERACIÓN DE FIBRAS NERVIOSAS

Nuestro cuerpo está expuesto a múltiples agresiones y lesiones que se reparan más o menos bien: espontáneamente las que son más anodinas, o con intervención de la medicina cuando son más importantes. Mientras que un corte superficial de la piel al cabo de unos días es invisible para la piel, cuando se trata de una lesión más profunda necesita la aplicación de puntos. Las terminaciones nerviosas dañadas se vuelven a formar en algunas semanas, y la cicatrización va seguida de una recuperación sensorial y motriz. Pero cuando la lesión afecta el sistema nervioso a nivel del cerebro o de la médula espinal, provoca una pérdida sensorial o motriz que, hasta hoy, es irreversible. Un seccionamiento de la médula espinal representa una parálisis permanente, es decir, una ausencia de sensación y de posibilidad de movimientos para todas las partes del cuerpo situadas por debajo de la zona afectada. Comprender por qué las fibras nerviosas seccionadas del cerebro o de la médula espinal no se regeneran, mientras que los nervios periféricos son susceptibles de hacerlo, es uno de los grandes enigmas que tiene planteado la neurobiología.

El sistema nervioso está dividido en dos partes. El cerebro y la médula espinal forman el sistema nervioso central. de estos dos órganos parte el conjunto de nervios que inervan las diferentes partes del cuerpo y que constituyen el sistema nervioso periférico. Todo este conjunto tiene neuronas constituidas por un cuerpo celular con prolongaciones (dendritas) que reciben la información procedente de otras neuronas. De cada neurona parte también una larga prolongación, el axón, que vehicula la información (por ejemplo motriz o sensorial) hacia unas neuronas diana.

No obstante, las neuronas no son los únicos componentes del sistema nervioso; a su vez están rodeadas por unas células llamadas gliales. En el cerebro y la médula espinal, el entorno de las neuronas y sus axones está constituido por tres tipos de células gliales: los astrocitos, los oligodendrocitos y las células microgliales. En cambio, en el sistema nervioso periférico, sólo hay un tipo de células gliales: las células de Schwann. Estas células, así como los oligodendrocitos en el sistema nervioso central, están en estrecho contacto con ciertos axones; sus membranas se arrollan alrededor del axón para formar una vaina, la mielina, muy rica en lípidos. Esto hace que el entorno de las neuronas del sistema nervioso central sea muy distinto al de la periferia. Los axones de las neuronas motrices y sensoriales, por ejemplo, tienen una parte de su trayecto en el cerebro o la médula espinal, y otra en los nervios periféricos. Por tanto, están en contacto, o bien con las células gliales del sistema nervioso central, o bien con las células de Schwann.

Las lesiones del sistema nervioso central o las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, puede conducir a la desaparición de ciertas neuronas si afectan el cuerpo celular. Una neurona que desaparece jamás será reemplazada. En efecto, las neuronas son unas células incapaces de multiplicarse, y en la edad adulta no existen en el sistema nervioso células no diferenciadas capaces de convertirse en neuronas. Por tanto, no puede haber formación de nuevas neuronas en el adulto, con excepción del epitelio olfativo, donde, en el hombre, las neuronas que corresponden a las células receptoras de olores se renuevan cada dos meses. El único modo de sustituir las neuronas destruidas sería transplantar neuronas embrionarias, una vía terapéutica que está siendo objeto de activas investigaciones.

Sin embargo, la lesión puede no afectar al cuerpo celular y sí al axón. Esto es lo que ocurre cuando un nervio se secciona o se rompe. En los accidentes que afectan a la médula espinal existe, evidentemente, una pérdida importantísima de neuronas a nivel de traumatismo. No obstante, una gran parte de la minusvalía sensorial y motriz depende también del seccionamiento de fibras nerviosas procedentes de neuronas cuyos cuerpos celulares esta situados muy lejos de la lesión. En efecto, los axones pueden conducir la información a largas distancias (en el hombre hasta un metro). Esto es lo que ocurre, por ejemplo, en las neuronas responsables de los movimientos voluntarios: sus cuerpos celulares están situados en la corteza cerebral (la región superficial del cerebro), pero sus axones avanzan hasta diferentes niveles de la médula espinal, donde entran en contacto con otras neuronas.

Por tanto, el seccionamiento de la médula espinal provoca un corte de estos axones sin alcanzar directamente el cuerpo celular. Se interrumpe entonces el intercambio de información, con la consiguiente parálisis. Después del seccionamiento, la parte del axón separada del cuerpo celular se degenera, ya que del mismo modo que un miembro no puede vivir independientemente del cuerpo, un axón no puede sobrevivir sin el cuerpo celular que le aporta todas las moléculas necesarias para su crecimiento y sostenimiento. La reconstrucción del circuito y, por consiguiente, la recuperación funcional depende de la capacidad de la neurona para regenerar su axón seccionado, es decir, de hacer que la parte del axón que lleva unida vuelva a crecer hasta las células con las que estaba en contacto. La regeneración no es automática: después del seccionamiento del axón (o axotomia), una neurona también puede morir o sobrevivir en un estado de atrofia.

Los factores que determinan la supervivencia de la neurona afectada son un eje de investigaciones muy importantes. Estos factores neurotróficos son unas moléculas solubles liberadas por las células en el entorno del axón, que pueden ser captadas por éste y transportadas hasta el cuerpo celular. Así, el NGF (Nerve Growth Factor), (factor trófico de las neuronas) permite la supervivencia de ciertas neuronas, en particular las sensoriales. Fue descubierto, como ya dijimos en apartados anteriores, por Rita Levi-Montalcini (Premio Nobel de Medicina, 1986) y Víctor Hamburguer, en Estados Unidos. Otro factor trófico ha sido objeto recientemente de muchos trabajos: es el BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor). En 1992, el equipo de Y.A. Barde, del Instituto de Max Planck de Martinsried, en Alemania, y el de Q. Yan, de los laboratorios Amgen, de Thousand Oaks (California), demostraron de manera independiente que el BDNF podía, en el ratón recién nacido, impedir la muerte de las neuronas después del seccionamiento de los axones. Pero ¿cuales son los factores que intervienen en la regeneración de los axones?.

A principios de siglo, el español Santiago Ramón y Cajal (Premio Nobel de Medicina, 1906) emitía la hipótesis de que la ausencia de regeneración en el cerebro y la médula espinal se deberían, más que a una capacidad intrínseca de las neuronas, a factores presentes o no en el entorno de los axones. En aquella época se sabía que lo que determina la existencia de una regeneración es el emplazamiento de la axotomía, independientemente de la localización del cuerpo del axón dañado. A título de ejemplo, las neuronas motrices, cuyo cuerpo celular se sitúa en la médula espinal, pero cuyo axón prosigue su trayecto en el sistema periférico, pueden regenerar su axón cuando el seccionamiento tiene lugar en la periferia. Las neuronas sensoriales, que tienen su cuerpo celular periférico, no pueden regenerar su axón en el sistema nervioso central, mientras que sí lo hacen en el periférico.

Pero hubo que esperar hasta comienzos de los años 1980 para que A. Aguayo y su equipo, de Montreal, pusieran a punto un modelo experimental que permitió confirmar que muchas neuronas del sistema nervioso central pueden, en condiciones favorables, regenerar su axón. Para probarlo, estos investigadores seccionaron en ratas adultas el nervio óptico, que perternece al sistema nervioso central, y que, por tanto, es incapaz de regenerarse. Normalmente, su destrucción acarrea la ceguera sin ninguna esperanza de recuperación. Luego, transplantaron a nivel de la lesión un nervio periférico desprovisto de axón, pero que contenía células de Schwann. Hicieron este mismo experimento después de seccionar la médula espinal y observaron que, con posterioridad al transplante, axones de la médula espinal o del nervio óptico de la rata son capaces de volver a crecer en largas distancias. Sin embargo, estos axones cesan rápidamente de crecer cuando, después de haber atravesado la porción transplantada de nervio periférico, entran de nuevo en el cerebro de la médula espinal.

En el caso de transplantes de un nervio periférico en sustitución de la totalidad de un nervio óptico seccionado, este mismo equipo fue capaz, en 1989, de poner de manifiesto una recuperación funcional. Registraron la actividad eléctrica de las neuronas de una región del cerebro (el colículo superior) que reciben normalmente informaciones procedentes de la retina. Después de seccionar el nervio óptico, estas neuronas ya no responden a impulsos eléctricos si se somete al ojo una señal luminosa, ya que están desconectadas de la retina. Después del transplante de un nervio periférico, responden de nuevo a impulsos eléctricos. Esto significa que las neuronas de la retina no sólo han regenerado sus axones, sino que también han establecido conexiones funcionales con sus “dianas” en el cerebro. Evidentemente, este resultado es muy importante. Sin embargo, incluso en presencia de un nervio periférico transplantado, no todos los axones se regeneran. Así, independientemente del entorno, la neurona axotomizada ha de ser capaz, de manera intrínseca, de poner en marcha un programa de regeneración.

El estudio del sistema nervioso en desarrollo en el embrión ha permitido saber más sobre este programa de regeneración. Durante el desarrollo embrionario, los axones crecen para llegar a su “diana”. Ahora bien, el metabolismo de una neurona cuyo axón está en crecimiento difiere del de una neurona cuyas conexiones ya están establecidas. La extensión del axón va acompañada del aumento de la producción de ciertas proteínas y de su acumulación. Una de ellas es la GAP43 (Growth Associated Protein, es decir, proteína asociada al crecimiento axonal). La síntesis de la GAP43 es muy importante en el momento en que las neuronas embrionarias hacen crecer su axón. Esta proteína está unida a la membrana del axón, y su abundancia es máxima a nivel del cono de crecimiento situado en el extremo del axón. La función exacta de la GAP43 no es conocida, pero la producción de esta proteína aumenta también durante la regeneración axonal de ciertas neuronas adultas.

En 1991, el equipo de W. Tetzlaff, de la universidad de Calgary, Canadá, comparó el contenido de GAP43 en las neuronas cuyos axones habían sido seccionados en el sistema nervioso periférico con el de las neuronas cuyos axones habían sido seccionados en el sistema nervioso central. En los dos casos, observaron un aumento comparable de la producción de esta proteína durante las seis primeras semanas que siguieron a la axotomia. Esto sugiere que, durante este lapso de tiempo, ciertas neuronas del sistema nervioso central pueden poner en marcha un programa que incluye la síntesis de ciertas moléculas, como la proteína GAP43. Esta producción de proteína parece ser indispensable para la regeneración. En efecto, el grupo de Aguayo, de Montreal, demostró en 1991 que las neuronas que regeneran su axón en transplantes de nervio periférico son también las que aumentan su síntesis de GAP43 después de la axotomía, incluso en ausencia de transplante. La expresión de la GAP43 parece, pues, formar parte de un programa que determina la capacidad intrínseca de la neurona para regenerar su axón. Inherente a este programa parece ser la producción de otras proteínas, especialmente componentes del citoesqueleto del axón, como la T-alfa-1 tubulina.

¿Cuáles son los factores que favorecen la puesta en marcha del programa intrínseco de generación, y cuáles son los que, en definitiva, permitirán o no el crecimiento del axón?. Se proponen dos hipótesis para explicar la diferencia de lo que le ocurriría al axón dañado en el sistema nervioso periférico o en el central. La primera, emitida por el neuroanatomista español F. Tello en 1911, y adoptada por Ramón y Cajal, es que en el sistema nervioso central faltan unos factores presentes en el sistema nervioso periférico y que son los que favorecen el crecimiento axonal. La otra hipótesis parte de la existencia de factores inhibidores de la regeneración en el sistema nervioso central.

Aboga en favor de la primera hipótesis el hecho de que muchas moléculas susceptibles de promover la regeneración axonal están presentes en el sistema nervioso periférico y ausentes del sistema nervioso central. Una primera pista la constituyen las moléculas insolubles que hay entre las células y que forman la matriz extracelular. Algunas de estas moléculas, como la laminina, favorecen in vitro el crecimiento de los axones. Están presentes en el sistema nervioso central durante el periodo de desarrollo, luego, en el adulto, desaparecen. En cambio, en los nervios periféricos siguen siendo abundantes. Los axones que se regeneran en estos nervios suelen avanzar a lo largo de una estructura extracelular que rodea al axón y las células de Schwann, la lámina basal, que contiene este tipo de células. Su ausencia en el sistema nervioso central podría, por tanto, ser una de las explicaciones de la falta de regeneración.

Los factores tróficos favorecen también el crecimiento de los axones, y por consiguiente, podrían ser unos buenos candidatos. Actúan generalmente sobre una población de neuronas especial. Por ejemplo, en los experimentos de cultivo in vitro, la presencia de NGF estimula notablemente el crecimiento de los axones de las neuronas sensoriales. Y lo que es más: después de una lesión en un nervio periférico, este factor trófico lo produce las células de Schwann. Sin embargo, juntamente con Hans Thoenen, de Munich, demostramos en 1985 que incluso, aportando directamente NFG a neuronas sensoriales en cultivo, éstas no se desarrollan en un fragmento de nervio óptico (sistema nervioso central), mientras que sí lo hacen en un nervio ciático (sistema nervioso periférico). Por tanto, la falta de regeneración en el sistema nervioso central no puede explicarse totalmente por una carencia de factores tróficos, a pesar de que estos son quizás necesarios.

Esto ha hecho que se imaginara la existencia, en el cerebro y la médula espinal, de factores que inhiben el crecimiento axonal. Podría tratarse de moléculas presentes permanentemente en el sistema nervioso central, o de factores que aparecen después de la lesión. Efectivamente, en 1988, descubrimos que ciertas proteínas membranarias, localizadas específicamente en los oligodendrocitos maduros y en la mielina que rodea los axones, inhiben considerablemente el crecimiento de las prolongaciones neuronales, en particular, el de los axones. En los experimentos in vitro, observamos que, en contacto con un oligodendrocito, el extremo del axón (el cono de crecimiento) detiene su desarrollo y se retracta. Se está trabajando en la identificación bioquímica de las proteínas en cuestión.

Actualmente, ya se ha conseguido purificar parcialmente dos proteínas de un peso molecular de 35 y 250 kd. De este modo, hemos podido demostrar que el cese de crecimiento del axón estaba asociado a una entrada de iones calcio en el cono de crecimiento. Para verificar la función de estos inhibidores en el animal, seccionamos parcialmente la médula espinal de ratas y luego les inyectamos anticuerpos dirigidos contra estas proteínas. Ciertos axones seccionados crecieron unos 5 a 10 ml milímetros, mientras que en los casos testigos no se observó ninguna regeneración. Este resultado es muy importante, ya que demuestra por primera vez que es posible una regeneración axonal en el sistema nervioso central. Sin embargo, en estas condiciones experimentales, es decir, en presencia de anticuerpos dirigidos contra las proteínas inhibidoras, el número de axones que se regeneran no pasa del 5%. Si bien la neutralización de los inhibidores presentes en la mielina y los oligodendrocitos parece ser una condición necesaria para la regeneración, en cambio, demuestra ser insuficiente para la mayoría de los axones seccionados. Se trata ahora de determinar el porqué. Pueden proponerse tres explicaciones de este fenómeno: es posible que sólo un número reducido de neuronas sean intrínsecamente capaces de regenerar su axón, pero también cabría la posibilidad de que en el entorno del axón existan otros factores inhibidores de la regeneración.

Este equipo de investigadores está actualmente tratando de aumentar el número de neuronas que regeneran su axón; para ello aportan factores tróficos que pueden estimular el crecimiento axonal. La lesión y los fenómenos a ella asociada en el sistema nervioso central también pueden impedir la regeneración de los axones. Tomemos el ejemplo de la evolución de una lesión de la médula espinal. La lesión mecánica que se produce en el accidente provoca axotomías y la muerte de cierto número de neuronas. En las diez primeras horas, esta lesión primaria está seguida de una lesión secundaria que aumenta todavía más el tamaño de la región afectada. Los mecanismos que producen esta lesión secundaria todavía no se conocen bien. Pueden estar asociados a problemas vasculares o a la liberación de sustancias tóxicas producidas por la muerte celular que sigue a la lesión primaria. En las regiones lesionadas, algunas células procedentes de la sangre (neutrófilos y macrófagos), así como las células de la microgliales que hay en la médula espinal, retiran los residuos. La lesión está delimitada por una gran cantidad de astrocitos, otras células gliales de la médula. Dos semanas después, los macrófagos se retiran y van desarrollándose unas cavidades. Estas, llenas de líquido cefalorraquídeo, están rodeadas por una cicatriz formada por células gliales.

La cicatriz grial suele considerarse como un factor que limita la regeneración axonal, ya que constituye un obstáculo físico. Además, en 1991, J. Silver y sus colaboradores, de la universidad Case Western Reserve, de Cleveland, Estados Unidos, demostraron que la cicatriz glial hay algunas moléculas extracelulares (tenascina, condroitina 6-sulfato proteoglicano). Ahora bien, in vitro, estas moléculas reducen el crecimiento de los axones. De todos modos, los axones sólo pueden crecer a lo largo de un soporte, lo que les impide que crezcan en el medio líquido de la cavidad; en caso de regenerarse, deberían rodearla. Por consiguiente, para aumentar el número de fibras que regeneran cuando se neutralizan los inhibidores existentes en los oligodendrocitos, sería importante disminuir el tamaño de la lesión con el fin de limitar el rodeo que ha de hacer el axón para evitar regiones de la cicatriz.

La comprensión de los mecanismos causantes de la lesión secundaria permitiría, quizás, poner a puntos instrumentos terapéuticos no sólo para evitar las consecuencias de una lesión, sino también para limitar su extensión. Así, la metil-prednisolona, un esteroide de síntesis utilizado normalmente por sus efectos antiinflamatorios, se utiliza ya en clínica en pacientes que han sufrido una lesión accidental de la médula espinal. El mecanismo de acción todavía es hipotético, pero la metil-prednisolona parece actuar sobre la lesión secundaria, puesto que su efecto es visible si se administra a los pacientes en las ocho primeras horas que siguen al accidente. Se observa entonces una mejora de los parámetros neurológicos de los pacientes, por ejemplo, un aumento de la sensibilidad.

Cuando los factores que favorecen la regeneración y los que la impiden sean más conocidos, podrán desarrollarse técnicas que permitan interferir con ellos para mejorar las condiciones de vida de las personas afectadas por una lesión del sistema nervioso central, especialmente de la médula espinal. Por el momento, sólo se ha dado el primer paso, es decir, destruir el dogma según el cuál no es posible hacer nada. Es, sin duda, un paso importante, ya que han motivado a muchos equipos a explorar esta nueva vía.

VIII. APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA

Todas las células del organismo están abocadas a morir y solamente permanecen vivas sí reciben señales de supervivencia procedentes de las células que les rodean, que impiden que se ponga en marcha el programa de muerte celular. La desaparición de factores de crecimiento y de algunas hormonas provoca el suicidio celular; es el caso de la interleuquina IL-2 para los linfocitos T, del antígeno para los linfocitos B, de la interleuquina IL-5 para los eosinófilos, del factor de crecimiento nervioso para las neuronas (NGF), o del factor de crecimiento derivado de plaquetas para las células de la mama y de otras glándulas sexuales secundarias.

Otras moléculas, por el contrario, inducen la apoptosis: el glutamato de las neuronas, el factor de crecimiento transformante  de los hepatocitos, o los glucocorticoides de los linfocitos, etc. Una alteración del DNA, que escape a la reparación enzimática, puede inducir una apoptosis mediada por la expresión de la proteína p53. La producción de radicales libres o las interacciones específicas a través de moléculas de superficie como Fas/ligando de fas, o TNF/receptor del TNF median también la aparición de las señales que desencadenan el proceso de activación de proteasas, imprescindibles para la realización del programa de muerte celular.

Algunas proteínas de ciertos virus, como el adenovirus (proteína E1B) y el papilomavirus (proteína E6) humanos, inactivan o destruyen la proteína p53, lo que impide que esa célula muera por efecto de la infección; otros virus, como el de Epstein-Barr, portan genes que codifican proteínas virales que actúan como el bcl-2, inmortalizando a la célula afectada.

Normalmente no basta con la reducción de los niveles de los factores de supervivencia, sino que se requiera además que el paso del tiempo o alguna lesión hayan hecho disminuir la expresión de los genes de la familia bcl-2, que codifican proteínas inhibidoras de la apoptosis. De hecho una variedad de agentes que causan la muerte celular programada puede quedar bloqueados por el producto del gen bcl-2.

La apoptosis de una célula provocada por los linfocitos T citotóxicos aporta las proteasas que desencadenan la fragmentación del DNA y la destrucción celular; esta es la razón de que este tipo de apoptosis no dependa del estado del producto del gen bcl-2, mientras que las otras vías pueden quedar bloqueadas por sus efectos.

Los radicales libres son mediadores de la apoptosis; se producen, por ejemplo, cuando las células T4 se infectan por un virus; en el caso del virus HTLV-1, el agente de la leucemia de las células T de los adultos, estas moléculas desregulan la proliferación, mientras que por el contrario el virus del SIDA, HIV, induce la destrucción de esos linfocitos. Las células T mantienen en su citoplasma un delicado equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. La activación por sus receptores (TCR), por Fas o por TNF produce un aumento de radicales libres de oxigeno y de oxido nítrico. A su vez los macrófagos pueden tanto aumentar los radicales libres de los linfocitos T como incrementar los antioxidantes a través de las citoquinas IL-1 y TNF, o aportar precursores de tioles para la síntesis de glutation. Cuando los niveles de antioxidantes son insuficientes, se activa el factor de transcripción citoplásmico NF-B, que se traslada al núcleo y dirige la expresión de los “genes de la muerte”.

Es poco lo que se sabe acerca de como las proteínas codificadas por los genes de la familia bcl-2 bloquean la apoptosis. Estas proteínas se localizan en las membranas de las mitocondrias del núcleo y del retículo endoplásmico y parecen tener actividad antioxidante; recogerían a manera de “basurero” los radicales libres que o bien median la activación de las proteasas o intervienen en la cascada de reacciones destructoras que estas proteasas ponen en marcha.

Vida y muerte de las neuronas

La tremenda complejidad organizativa del cerebro resulta de un aprendizaje basado en el dialogo entre las células y castigado con la muerte. Las células nerviosas del embrión (las neuronas) se multiplican, se desplazan y emiten prolongaciones (los axones) que les permiten establecer conexiones (las sinapsis) con otras poblaciones celulares (musculares o nerviosas). Paso a paso se va formando así la red comunicativa gracias a la que funciona el sistema nervioso. Una de cada dos neuronas muere como promedio por doquier mientras se establecen estos contactos.

Durante esta fase todas las neuronas están programadas para morir; su destino -morir o pervivir- depende de que se establezcan o no contacto con su diana. El desencadenamiento del proceso de muerte se impide mediante una señal de pervivencia que emiten otras células cuando la neurona logra tal contacto. También se eliminan las neuronas inútiles, las que han establecido circuitos poco eficaces, en detrimento de los que lo son más, y las peligrosas, las que han establecido conexiones aberrantes con células que no son las destinatarias naturales y no liberan las señales imprescindibles para su supervivencia.

Poco a poco los circuitos eficaces resultantes de estos diálogos elementales van formando múltiples redes efímera, cuya estabilización determina que las neuronas sigan vivas. Así es como nace la estructura del sistema nervioso, formada por algunos miles de millones de neuronas especializadas, cada una de las cuales se relaciona con unos cuantos millares de congéneres.

La cantidad de información que se necesita para elaborar los sistemas nervioso e inmunitario desborda la capacidad de almacenamiento del genoma. El programa genético supera este escollo por medio de unas reglas de juego estrictas y de un método drástico de corrección de errores. La obligación de cooperar impuesta a todas las células participantes hace que cada órgano se conforme a sí mismo, seleccionando de entre todas las configuraciones posibles la que mejor garantice el cumplimiento de su función.

Resulta así que el destino de una célula concreta de un organismo pluricelular durante el desarrollo embrionario no esta predeterminado, puesto que su pervivencia o su muerte dependen del lenguaje celular, de la emisión y la recepción de señales especificas. ¿Cuál es el mecanismo por el que el dialogo establecido entre los diferentes grupos de células en la fase embrionaria determina que éstas sigan viviendo o perezcan?. ¿Y cómo mueren las células?.

Hace más de veinte años que John Kerr y Andrew Wyllie se dieron cuenta del carácter estereotipado de la muerte celular programada, tan distinta de la anarquía de la necrosis. Al describirla le dieron el nombre de apoptosis, palabra griega que alude a la caída de las hojas en otoño.

IX. ÚLTIMOS AVANCES EN NEUROGÉNESIS: DESCUBREN LAS CÉLULAS “MADRE” QUE CREAN NUEVAS NEURONAS EN EL CEREBRO ADULTO

El progresivo incremento de la esperanza de vida se traduce en la aparición de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, donde se integran las neurodegenerativas, afectan cada vez más a un mayor número de personas.

Actualmente hay dos formas para combatir estas enfermedades. Por un lado la utilización de factores (moléculas) que impidan que las neuronas mueran, principal causa de las enfermedades, utilizando sustancias que se conocen con el nombre genérico de “neurotrofinas”. La otras forma de combatir la enfermedad es por medio de transplantes de neuronas (o sus precursores) y esperar a que se integren en los circuitos cerebrales existentes.

Desgraciadamente, ambas terapias no están, en estos momentos, en condiciones de poder asegurar a corto plazo que las enfermedades neurodegenerativas tengan una solución más o menos inmediata. Los avances siguen produciéndose y ya ha habido algunos éxitos esperanzadores en humanos, pero todavía hay un largo camino por recorrer.

Una tercera forma de combatir estas enfermedades se planteo hace tres meses, cuando científicos norteamericanos anunciaron que la especie humana presentaba neurogénesis después del nacimiento (conocida como neurogénesis adulta), es decir, que en el interior del cerebro humano se producen nuevas neuronas, que se irían incorporando funcionalmente a los circuitos existentes en el cerebro.

Aunque la neurogénesis adulta era ya conocida en todos los vertebrados, nunca se había podido demostrar hasta ahora en la especie humana. Cierto es que esta neurogénesis no aparece en todo el cerebro, sino que está circunscrita a dos centros nerviosos, como son el hipocampo (área probablemente relacionada con la memoria y el aprendizaje) y los ventrículos laterales del Estriado-Septum. Esta neurogénesis implica necesariamente la existencia de células “madre” (stem cells), es decir, células con capacidad de dividirse y de transformarse en neuronas. La identificación de estas células “madre” abrirá un inmenso campo de investigación, el cual permitirá ensayar con ellas desde factores que potencien su proliferación y diferenciación dentro del cerebro hasta la posibilidad de modificarla en cultivo para ser transplantadas. Esto no quiere decir que se tengan que abandonar las otras dos formas de atacar las enfermedades, sino que se abre una nueva puerta para conocer más de estas patologías.

Sobre esta línea de investigación trata el trabajo publicado hace unos días en la revista “Cell”, donde un grupo de investigadores españoles y norteamericanos han colaborado para la identificación de las células “madre” en el cerebro adulto de mamíferos y, por lo tanto, responsables de la neurogénesis en los cerebros adultos.

Lo más sorprendente de este trabajo es que las células “madre” no son ninguna célula extraña o no conocida, sino todo lo contrario, son un tipo de células que tienen el nombre de astrocitos y que son las más abundantes del cerebro, con una distribución más o menos homogénea por toda la masa encefálica. Estas células participan en el mantenimiento de las neuronas, controlando las condiciones del medio extracelular para que éstas puedan funcionar correctamente, así como servir de puente entre los vasos sanguíneos (oxígeno, nutrientes, etc.) y las neuronas.

A partir de ahora, también se le atribuirá la capacidad de dar lugar a nuevas neuronas en cerebros adultos, ya formados. Con este trabajo cae uno de los grandes pilares de la Neurociencia, que sostenía que las células astrocitarias eran totalmente diferenciadas y, por tanto, sin ninguna posibilidad de transformarse en otro tipo celular y mucho menos en neuronas. Para la identificación de los astrocitos como células madre, se han empleado ratones como animales de experimentación. El grupo ha tardado cuatro años en tener todas las evidencias que demostraban este hecho.

En el trabajo se exponen con todo rigor científico toda una serie de experimentos, en ocasiones complejos y al límite de muchas técnicas moleculares actuales. Después de conocer con detalle el área germinal proliferante (los ventrículos laterales) y que se presenta como un verdadero caos de células en diferentes estados de proliferación, comenzaron por eliminar todas las células en proliferación en el cerebro, para lo cual emplearon bombas osmóticas, insertadas en el interior del cuerpo, y que durante seis días continuos inyectaban un antimitótico en el interior del cerebro. Posteriormente se extraía la bomba y el cerebro se regeneraba, lo que venia a decir que las células “madre” permanecían al tener un ciclo de división más largo.

Los estudios con microscopía electrónica y con técnicas inmunocitoquímicas demostraron que sólo permanecían los astrocitos. Estos trabajos iniciales dieron ya una pista de que los astrocitos podrián ser firmes candidatos a células “madre”.

En otros experimentos posteriores se inyectaron retrovirus marcados, que se insertan específicamente durante la proliferación de las células “madre” y que permitieron ver la transformación “in vivo” de cerebros en cultivo de los astrocitos en neuronas. Por último, como estos experimentos se habían realizado en animales previamente lesionados con antimitóticos, se realizaron experimentos para demostrar que también en animales no lesionados las células “madre” son los astrocitos. En esta serie de experimentos se emplearon ratones transgénicos, donde los astrocitos y sólo los astrocitos presentaban en su superficie un receptor que solo permite la infección por adenovirus de aves.

Es decir que, al ser infectados por este adenovirus de origen aviar, sólo los astrocitos son infectados y si después esperamos varios días, al final vamos a encontrarnos neuronas como resultado de la proliferación y diferenciación de los astrocitos.

De esta conclusión surge inmediatamente la pregunta de por qué no proliferan y diferencian normalmente los astrocitos en el resto del cerebro para dar neuronas. Muy posiblemente sea porque las neuronas estén inhibiendo la proliferación y diferenciación de los astrocitos como células “madre” y la posibilidad de la manipulación “in vitro” abre una nueva puerta para la investigación.

En la realización de este trabajo ha participado el grupo que dirigió en la Universidad de Valencia y el que coordina el profesor A. Alvarez-Buylla, de la Universidad Rockefeller, en Nueva York. Desde hace años, ambos equipos colaboraron, con resultados excelentes. Así, en 1996 describieron por primera vez para la ciencia las migraciones tangenciales de neuronas en el cerebro. Este trabajo se publicó en “Science”. Posteriormente, se publicaron una serie de artículos encaminados a conocer en profundidad la organización de las áreas proliferantes, anteriormente mencionadas, responsables de la neurogénesis adulta en mamíferos.

Las investigaciones del científico José Manuel García Verdugo sobre la neurogénesis adulta comenzaron con reptiles (lagartijas), demostrando por primera vez que también en esos animales se producía generación de nuevas neuronas. Sus trabajos demostraron que esta capacidad es prácticamente ilimitada en estos reptiles, que incluso puede regenerar partes del cerebro lesionadas con sustancias tóxicas, que específicamente destruían determinadas poblaciones neuronales, recuperándose más del 80 por ciento del total de neuronas perdidas

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