Fluoroquinolonas

Fármacos. Derivados quinolónicos. Ácido nalidíxico, oxolínico y pipemídico

  • Enviado por: Francisco J. Molina
  • Idioma: castellano
  • País: España España
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J03B2A. FLUOROQUINOLONAS

L

as fluoroquinolonas son modificaciones químicas de un grupo de derivados quinolónicos más antiguos: ácido nalidíxico, ácido oxolínico, ácido pipemídico, que han sido empleados tradicionalmente de forma exclusiva como antiinfecciosos urinarios (ver grupo G04).

Sin embargo, la introducción de un átomo de flúor en la molécula de las viejas quinolonas ha producido una modificación de propiedades tan profunda que hay poca relación entre los dos grupos de fármacos, salvo la genealogía y el mecanismo básico de acción. El espectro antibacteriano, la potencia bactericida, la distribución en el organismo, los efectos secundarios y la frecuencia de aparición de resistencias, son tan favorables a las nuevas quinolonas que no tiene sentido hacer comparaciones.

Las fluoroquinolonas son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN girasa, un enzima que interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y es fundamental para que la estructura tridimensional del material genético sea correcta. La acción es selectiva sobre ADN girasa bacteriana.

La forma en que se encuentra el ADN en las células, procariotas o eucariotas, es bajo una estructura "superenrollada" (como el filamento de una bombilla). Esto supone que, además de la doble hilera de cadenas del ADN, formando una hélice (alfa), el conjunto se encuentra enrollado sobre sí mismo. En las células bacterianas (procariotas) el ADN plasmídico y el cromosómico están bajo la forma de un círculo cerrado, también "superenrollado". Muchos de los eventos en los que interviene el ADN, como la recombinación, la conjugación, la replicación y la propia reparación de las cadenas precisan que el propio ADN esté superenrollado. Los enzimas que permiten el superenrollamiento (y el consiguiente desenrollamiento) son las topoisomerasas I y II. Esta última, la topoisomerasa II es conocida también como ADN girasa.

Las fluoroquinolonas son capaces de unirse a la ADN girasa, en presencia de ADN (todo ello dentro de la bacteria), formando un triple complejo de ADN-enzima-fluoroquinolona, el cual actúa bloqueando el proceso de replicación del ADN. Las quinolonas no se unen a todas las moléculas de ADN girasa presentes en la bacteria. Basta con provocar un bloqueo inicial por el complejo ternario. De hecho, las fluoroquinolonas no llegan a afectar al superenrollamiento del conjunto del ADN de la bacteria. Pero bloquean el proceso de replicación del ADN y eso es más que suficiente para acabar con la bacteria.

Algunos datos parecen indicar la existencia de otros tipos de topoisomerasas que podrían actuar como dianas farmacológicas de las fluoroquinolonas. Concretamente, se ha sugerido que en las bacterias Gram (+), sería la topoisomerasa IV la diana fundamental, en lugar de la ADN girasa (topoisomerasa II).

El espectro antibacteriano es muy amplio, como se recoge en la Tabla I. Una característica destacable es la actividad frente a Pesudomonas aeruginosa, germen que era difícil de tratar por vía oral antes de la aparición de estos fármacos.

Hay pocos estudios comparativos directos entre las fluoroquinolonas. Los fármacos de referencia del grupo son ciprofloxacina y ofloxacina. Sobre el papel, enoxacina y pefloxacina tienen una actividad ligeramente inferior que las anteriores para la totalidad de los gérmenes susceptibles, pero en la mayoría de las situaciones prácticas la diferencia no debe tener importancia. La norfloxacina es notablemente inferior como antiinfeccioso de uso general y está clasificado como antiinfeccioso urinario (ver grupo G04), sin embargo es también útil en infecciones de localización gastrointestinal.

Ofloxacina es, en realidad, una mezcla racémica formada por dos isómeros ópticamente activos. El enantiómero S(-) es la levofloxacina, principal responsable de la actividad antibacteriana, ya que es entre 8 y 128 veces más potente que el enatiómero R(+) y dos veces más que la mezcla racémica (ofloxacina). Algunos datos experimentales obtenidos de estudios con animales sugieren que levofloxacina presenta una menor incidencia de reacciones neurológicas (neuroexcitación) que la ofloxacina, pero esto no ha podido ser confirmado en ensayos clínicos sobre seres humanos.

Grepafloxacina es un análogo de la ciprofloxacina. Como ocurre con levofloxacina, grepafloxacina también tiene algo más actividad que las fluoroquinolonas de referencia sobre bacterias Gram (+), en especial Streptococcus pneuomoniae, anaerobios (Bacteroides, Chlamydia), Mycoplasma y Mycobacterium, pero es menor frente a algunas especies Gram (-) patógenas respiratorias. Presenta una buena penetración en el tejido pulmonar, aunque esto tiene escasas repercusiones de orden práctico, ya que su eficacia clínica en cuadros neumónicos es comparable a la de ofloxacina.

Trovafloxacina tiene una significativa actividad frente a bacterias Gram (+), superior a la del resto de fluoroquinolonas. Esto incluye algunas cepas especialmente problemáticas. También es importante su actividad frente a bacterias anaerobias, especial frente a Bacteroides, que supera claramente la de antibióticos típicamente anti-anaerobios (metronidazol, cefoxitina, macrólidos, etc). Además, sólo precisa una única dosis diaria.

TABLA I. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE FLUOROQUINOLONAS

Todas con actividad alta o muy alta:

La mayoría de las enterobacterias.

Bacilos gram-: H. influenzae, H. ducreyl, Moraxella catarralis.

Cocos gram+: incluídos gonoccoco y meningococo.

Estafilococos.

Pseudomonas aeruginosa.

Activas ciprofloxacina y ofloxacina (y levofloxacina)

Mycobacterium tuberculosis.

Chlamydia trachomatis.(elevada con trovafloxacina)

Activa la ofloxacina (y levofloxacina)

Mycobacterium leprae

Todas con actividad baja o muy baja

Estreptococos (mayor con grepafloxacina y aun más con trovafloxacina)

Anaerobios (elevada con trovafloxacina)

Resto de micobacterias

Resto de Pseudomonas

Todas con actividad nula

Treponema pallidum

Candida albicans

En cuanto a las características farmacocinéticas, éstas están reflejadas en la Tabla II. En la práctica, la alta eficacia de todas las fluoroquinolonas y las diferencias poco marcadas de dosificación (1 o 2 administraciones diarias) hace que las consideraciones farmacocinéticas teóricas tengan escaso valor. Los porcentajes de éxitos en los ensayos clínicos son, por otro lado, muy similares. Grepafloxacina y levofloxacina se utilizan en una única dosis oral diaria.

TABLA II. FARMACOCINÉTICA DE LAS FLUOROQUINOLONAS

Fármaco

Bidisponibilidad oral (%)

Tmáx (h)

Unión a proteínas plasmáticas (%)

Metabolismo hepático (%)

T1/2 (h)

Ciprofloxacina

70-85

1

30

30

5

Enoxacina

80

1

35

40

6

Grepafloxacina

70

2-5

50

90

13-16

Levofloxacina

99

1-2

30

15

6-8

Ofloxacina

95

1

15

25

6

Pefloxacina

100

1-2

25

90

7-14

Trovafloxacina

95

1

76

90

9

Desde el punto de vista de las complicaciones de uso de las fluoroquinolonas, es conveniente indicar los siguientes puntos:

  • Artropatías: Datos obtenidos en estudios esperimentales sobre algunas especies animales en fase de crecimiento indican un cierto riesgo de que lesiones en articulaciones y tendones. Las observaciones indican un efecto adverso sobre la matriz extracelular del cartílago, con agotamiento de las reservas de colágeno, utilizando dosis similares a las empleadas en seres humanos. De hecho, se ha registrado un cierto número de casos de rotura tendinosa (en especial, del tendón de Aquiles) en personas tratadas con fluroquinolonas, si bien la mayoría de ellos estaban siendo tratados conjuntamente con corticosteroides (que incrementan la fragilidad tendinosa). Todos estos motivos han conducido a recomendar la contraindicación de uso de estos antibacterianos en niños, adolescentes, embarazadas y madres lactantes.

  • Neurotoxicidad y fototoxicidad: Las fluroquinolonas pueden producir reacciones de tipo neuroexcitatorio, manifestadas como insomnio, nerviosismo o cefalea. Se trata de reacciones poco frecuentes, pero tal posibilidad sugiere la conveniencia de controlar su uso en pacientes con historial de epilepsia. De igual manera, todas las fluoroquinolonas, en mayor o menor grado, presentan un cierto riesgo de provocar reacciones de fototoxicidad, lo que hace recomendable evitar la exposición al sol de los pacientes tratados durante períodos prolongados.

APLICACIONES DE LAS FLUOROQUINOLONAS

Las fluoroquinolonas son agentes muy efectivos por vía oral frente a un buen número de infecciones, sobre todo por gram (-). Conviene, sin embargo, evitar el uso indiscriminado para que la utilidad no sea anulada por la difusión de cepas resistentes.

En las siguientes situaciones clínicas pueden ser considerados como medicamentos de primera elección:

  • Infecciones urinarias complicadas, en particular si intervienen P. aeruginosa u otros bacilos gram (-) resistentes a antibacterianos estándar.

  • Gastroenteritis bacteriana, si la gravedad del cuadro aconseja iniciar el tratamiento antes de la identificación del agente causante.

  • Otitis externa invasiva por Pseudomonas aeruginosa.

  • Fibrosis quística, en particular las exacerbaciones respiratorias con P. aeruginosa en esputo.

  • Osteomielitis.

  • Erradicación de Salmonella en portadores.

  • Profilaxis perioperatoria en cirugía urológica (ofloxacina).