Antituberculosos

Fármacos. Tuberculosis. Estreptomicina. Rifampicina. Rifabutina. Isoniazida. Etambutol

  • Enviado por: Francisco J. Molina
  • Idioma: castellano
  • País: España España
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J04. ANTITUBERCULOSOS

TABLA I. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS

MEDICAMENTO

COMENTARIO

Estreptomicina

Kanamicina

Amikacina

(Ver grupo J01K)

La estreptomicina fue el primer medicamento que tuvo impacto significativo en el tratamiento de la tuberculosis. Las dosis en caso de función renal normal son de 1 g/día para adultos y 20-40 mg/kg en niños durante la fase inicial que se espacian a 2-3 veces por semana en la fase de mantenimiento.

Los inconvenientes de vía inyectable, ototoxicidad y nefrotoxicidad le han hecho perder la importancia que tuvo en tiempos, pero la difusión de cepas resistentes al tratamiento convencional han reactivado no sólo a la estreptomicina, sino a otros antibióticos aminoglucósidos.

La kanamicina es más oto- y refrotóxica que la estreptomicina y sólo está justificada en casos de resistencia a otros tratamientos. En España está restringida a uso hospitalario. La toxicidad de la amikacina es menor (pero sigue siendo significativa). Es muy activa in vitro frente a M. tuberculosis y se está usando en cuadros resistentes a dosis de 15 mg/kg ó IV cinco veces a la semana. No hay estudios controlados de eficacia

Rifampicina

Rifabutina

(Ver grupo J01M)

La rifampicina se ha convertido en uno de los puntales del tratamiento antituberculoso. Gracias a ella ha podido reducirse la duración de los tratamientos. La dosis usual en adultos de 600 mg/día (450 mg/día en pacientes de menos de 50 kg) y 10-20 mg/kg/día en niños.

La administración intermitente a dosis mayores de 10 mg/kg puede producir una serie de efectos secundarios (sintomatología del tipo gripal, disnea, etc.), que se cree son de naturaleza inmunológica. En las dosis y pautas recomendadas continuos suele ser bastante segura, siendo su principal efecto adverso provocar disfunciones hepáticas que rara vez llegan a tener significación clínica. Vigilar a los pacientes con afección hepática previa.

La rifabutina tiene mayor actividad “in vitro” pero alcanza concentraciones plasmáticas menores que la rifampicina. La eficacia terapéutica debe ser muy parecida.

La actividad en cepas resistentes a rifampicina es muy variable, debe haber un grado importante de resistencia cruzada. Puede considerarse una alternativa a la rifampicina.

Isoniazida

Considerada casi unánimemente como el mejor antituberculoso disponible en términos de eficacia, inocuidad y aceptación por el paciente. Ampliamente usada en quimioprofilaxis y tratamiento de tuberculosis pulmonar y diseminada (especialmente útil en meningitis tuberculosa).

Dosis en adultos 5 mg/kg/día, o hasta 300 mg/día, que puede aumentarse en infecciones graves o meningitis.

Niños: 10 mg/kg/día que puede también aumentarse. El efecto secundario más frecuente es la neuritis periférica que se puede prevenir administrando simultáneamente piridoxina (ej.: 10 mg por cada 100 mg de isoniazida, puede bastar con menos). Esta medida es innecesaria en niños, donde la neuritis es muy rara. Excepcionalmente puede producir hepatitis.

Etambutol

Otro agente eficaz, relativamente poco tóxico y con buena aceptación por el paciente. Su principal problema es la producción de alteraciones visuales (disminución de agudeza visual, ceguera de colores, restricción del campo visual) que es dependiente de dosis y muy raramente se producen con las pautas posológicas que se recomiendan actualmente, pero obliga a extremar precauciones en caso de insuficiencia renal. Dosis usuales de 15 a 25 mg/kg/día. Los niveles de dosificación de 25 mg/día no deberían mantenerse más de tres meses seguidos.

El paciente debe ser instruido de que informe al médico de cualquier alteración en la percepción visual. Los efectos visuales son por lo general reversibles con la suspensión del tratamiento.

Acido aminosalicílico

(PAS)

Fue en otros tiempos un componente clásico de los regímenes antituberculosos, pero ha sido sustituido por otros agentes. Su principal punto flaco es la mala tolerancia gástrica, como casi todos los derivados del salicílico. Las reacciones de hipersensibilidad son también relativamente frecuentes.

Dosis usuales en adultos 8-12 g/día. Niños 200-300 mg/kg/día. No se comercializa ya en España

Pirazinamida

Considerado inicialmente como un antituberculoso de segunda línea por tener un grado elevado de hepatotoxicidad, es un medicamento muy efectivo, sobre todo sobre bacilos intracelulares y en meningitis tuberculosa.

Su introducción en regímenes antituberculosos permite la reducción del tiempo total de tratamiento a seis meses.

La hepatotoxicidad parece dependiente de la dosis, y la clave de un tratamiento razonablemente seguro está en no superar la dosis de 30 mg/kg/día y no prolongarlo más allá de dos meses. Se usa por tanto sólo en la fase inicial del tratamiento. Es conveniente un examen previo del funcionamiento hepático y comprobar transaminas periódicamente (cada dos o cuatro semanas). En cualquier caso los cuadros hepatotóxicos son benignos, salvo raras excepciones. No se recomienda en niños de momento.

Capreomicina

El riesgo de oto- y nefrotoxicidd hace que este medicamento no se incluya en los regimenes antituberculosos de elección. Se usa sólo en casos resistentes a la terapia convencional.

Fluoroquinolonas

La ciprofloxacina y la ofloxacina son activas frente a M. Tuberculosis. La ofloxacina es la mejor estudiada de las dos, pero aún no se han evaluado debidamente el papel de las fluoroquinolonas en los regimenes antituberculosos.

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Los medicamentos de la tabla anterior, de muy distintas características y mecanismos de acción, tienen un factor común: si se usan aisladamente provocan rápidamente la aparición de resistencias. Por lo tanto, la clave del tratamiento antituberculoso es la terapia combinada con dos o más fármacos a los que sea sensible el germen.

Los tratamientos constan de dos fases: una fase inicial que persigue la reducción de la población de Mycobacterium infectante, y una fase de seguimiento que se propone su erradicación definitiva. Puesto que en esta fase de seguimiento no aparecen ya gérmenes en el esputo, no hay criterio objetivo que marque el punto final de la terapia. La duración de los tratamientos se establece en función de la experiencia clínica. Lógicamente se persigue el tiempo más corto posible compatible con una seguridad razonable de que el paciente no va a recaer.

La duración total depende del régimen medicamentoso elegido. Los tratamientos de 18-24 meses, comunes hace algún tiempo, ha sido reducidos a 9 meses con la introducción de la rifampicina y a seis meses añadiendo pirazinamida al régimen.

Los puntales del tratamiento actual de la tuberculosis son la isoniazida y la rifampicina. Idealmente el tratamiento más beneficioso, conjugando economía, eficacia y seguridad, consiste en usar únicamente los dos fármacos mencionados, pero sólo es aplicable si existe la seguridad de que el germen infectante es susceptible a ambos. La creciente difusión de cepas resistentes de Mycobacterium ha convertido en usuales los regímenes de 6 meses. Estos regímenes tienen menor riesgo de fracaso (porque se usan tres o cuatro medicamentos) y de inducir la aparición de resistencias (porque mejora el cumplimiento al ser más cortos).

Los tratamientos recomendados incluidos en la Tabla 1 se refieren a tuberculosis en adultos. Ajustar convenientemente la dosis en niños y pacientes con circunstancias especiales:

  • Embarazo: Evitar la estreptomicina por el riesgo de ototoxicidad fetal. La pirazinamida no ha sido asociada a efectos teratógenos pero la experiencia es limitada y muchos clínicos prefieren evitar su uso. Esto significa que los tratamientos en el embarazo son regímenes de 9 meses con isoniazida y rifampicina, más etambutol en caso de resistencia.

  • Insuficiencia renal: Evitar la estreptomicina y el etambutol. Si son imprescindible administrar bajo estrecha supervisión.

SITUACIÓN DE LA TUBERCULOSIS EN EL MUNDO

En 1994 el Programa Mundial de la OMS contra la tuberculosis y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y la Enfermedad Pulmonar iniciaron de forma conjunta un Proyecto de Vigilancia de la resistencia a fármacos antituberculosos a nivel mundial. Las directrices establecidas en este Proyecto han aportado por primera vez, un marco común en que valorar la prevalencia de las resistencias en distintos países, de forma estandarizada. De ahí el interés de los resultados de los primeros cuatro años de seguimiento de este proyecto.

Se incluyeron en el estudio 35 países de los 5 continentes, con diferente categoría de control sobre la enfermedad, aunque el criterio de selección de los mismos fue más funcional que de selección de una muestra equilibrada, pues no se incluyen países como China o tan solo alguna región de algunos como la India, en que la prevalencia de la enfermedad es muy alta. Se observaron resistencias en todas las zonas estudiadas existiendo una clara relación entre la efectividad y firmeza de los programas sanitarios de control de la enfermedad y una menor incidencia de resistencias. Tras estudiar una media de 555 casos en cada país los investigadores concluyen que entre aquellos pacientes que no habían sido tratados previamente, una media aproximada del 9.9% de las cepas de Mycobacterium tuberculosis eran resistentes al menos a un fármaco. Por otra parte, la resistencia a isoniazida o estreptomicina era más frecuente que a rifampicina o etambutol.

La prevalencia de resistencia primaria a varios fármacos es del 1.4%. En pacientes que habían sido sometidos ya a tratamiento durante un mes o menos, la prevalencia de resistencia a cualquiera de los cuatro fármacos ascendía al 36% y la resistencia a varios fármacos alcanzaba entonces el 13%.

En América, la mayor prevalencia de resistencias en la República Dominicana o Argentina, se relaciona con la debilidad de su programa de control o el incremento de pacientes con VIH en los hospitales. Sorprendentemente las resistencias en Africa son bajas, a pesar de la tasa de coinfección por VIH. Este hecho puede estar relacionado con la introducción tardía de la rifampicina en estas zonas y la imposibilidad de conseguir fármacos fuera de los programas nacionales de salud.

En Europa, la mayor prevalencia se sitúa en los países del Este en que se ha observado un retroceso en la evolución positiva del control observada en los últimos años debido a problemas de provisión de fármacos y el uso de regímenes no estandarizados. La prevalencia de cepas resistentes a varios fármacos amenaza con dispararse, a menos que se instauren políticas de control más severas.

La tuberculosis constituye aún hoy una enfermedad endémica en muchas zonas del continente asiático. Vietnam, Tailandia y la zona de Delhi en la India muestran una alta prevalencia de tuberculosis resistente fármacos de forma similar a lo que se observa en los Países Bálticos

Si no se ponen los medios adecuados, esta situación puede conducir a un auténtico desastre sanitario a nivel mundial.

TABLA 2. REGIMENES ANTITUBERCULOSOS

REGIMEN

COMENTARIO

REGIMEN

DE

6 MESES

- Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina + 2 g de pirazinamida. Diariamente durante dos meses.

- Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina durante 4 meses. En enfermos de SIDA el tratamiento seguirá hasta completar 9 meses o bien 6 meses desde la negativización del esputo.

Añadir etambutol o estreptomicina en caso de dudas sobre la sensibilidad.

Un régimen alternativo, que tiene también alto grado de eficacia, se base en administrar isoniazida + rifampicina + pirazinamida + etambutol 3 veces a la semana durante 6 meses.

REGIMEN

DE

9 MESES

Continuo:

300 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina diario durante 9 meses. Mantener en cualquier caso un mínimo de 6 meses desde la negativización del esputo.

Intermitente:

- Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina (y con etambutol en caso necesario), durante un mes.

- Seguimiento: 900 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina 2 veces a la semana durante 8 meses (o un mínimo de 6 meses desde negativización del esputo).

Este es el régimen de 9 meses más usual. Añadir etambutol en caso de dudas en cuanto a susceptibilidad. Algunos autores recomiendan añadir sistemáticamente etambutol (25 mg/kg/día) durante los dos primeros meses.

Este régimen intermitente es útil especialmente en pacientes que puedan cumplir el tratamiento sin supervisión, pero es eficaz en otros casos también.

REGIMEN

DE

12 MESES

- Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina diarios durante 5 meses.

- Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 15 mg/kg/día de etambutol hasta los 12 meses contados desde la negativización del esputo.

Añadir etambutol a la terapia inicial si existen dudas sobre susceptibilidad (ver más arriba).

Este régimen de 12 meses puede ser útil en pacientes inmunodeprimidos y en ciertos casos de tuberculosis complicada.

REGIMEN

PARA

PROFILAXIS

300 mg de isoniazida al día (con piridoxina) durante 6-12 meses.

El régimen de 6 meses es casi tan eficaz como el de 12 meses y suficiente en la mayoría de los casos, pero los pacientes inmunodeprimidos deben recibir un mínimo de 12 meses de tratamiento. En niños se recomiendan 12 meses. En pacientes que precisen supervisión pueden usarse 900 mg de isoniazida 2 veces a la semana.