Andrógenos y anticonceptivos masculinos

Farmacología. Receptor corticosteroides. Farmacocinética anticonceptiva. Efectos secundarios

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ANDRÓGENOS Y ANTICONCEPTIVOS MASCULINOS

El testículo tiene funciones gametogénicas y endocrinas. Las funciones gameto génicas están relacionadas íntimamente con la secreción de FSH ( hormona foliculo estimulante) y con la glándula pituitaria.

Entonces, la principal hormona que produce el testículo obviamente es la testosterona, sin embargo, también produce pequeñas cantidades de estrógenos. Altas concentraciones de andrógenos a nivel local, son los que hacen la secreción de la esperma en los tubulos seminíferos siendo entonces las fuentes de andrógenos principales; las células de Leidyg, y el ESTRADIOL se produce en las células de sertoli en el testículo, pero puede haber también cierto grado de producción de testosterona a nivel de la suprarrenal a partir de otros precursores, que son intercambiados para la producción de testosterona a nivel plasmático.

CARACTERÍSTICAS COMUNES DEL RECEPTOR DE CORTICOESTEROIDES:

Los receptores tienen un dominio de unión para la hormona (el corticoesteroides) tiene un dominio o sitio de unión en el DNA.

El receptor de los andrógenos tiene las mismas características existiendo variabilidad entre las secuencias de aminoácidos de un receptor y otro.

  • Formación Hormonal:

A partir del colesterol se produce diferentes hormonas, y dentro de esas hormonas están las testosterona y el estradiol, que representa una vía de biosíntesis común ( aprender de memoria )

  • Mecanismo de Acción:

El mecanismo de acción es común para las hormonas esteroideas: involucra Glucocorticoides, mineralocorticoides, Vitaminas D, estradiol, progesterona y testosterona.

Características hormonales:

Es Liposoluble.

Con un anillo de cinclopentano perhidro penteno ( estructura química)

Esta liposolubilidad les confiere la capacidad de poder atravesar las membranas plásmaticas con facilidad a través de un mecanismo de difusión: Al difundir la hormona a traves de las membranas plasmáticas entra al citoplasma y llega al núcleo, pero hay que tener presente, de que existen algunos receptores que pueden estar en el citoplasma y que muchas veces son denominados transportadores.

De un tiempo para acá se ha venido aceptando la idea de que el receptor que está a nivel nuclear, también está a nivel citoplasmático.

Entonces una vez que la hormona se une al receptor, penetra y estimula los elementos de respuesta en el DNA y se activa un mecanismo de transcripción genética, que pueden actuar estimulando o inhibiendo la síntesis de diferentes proteínas y genes; hay que tener en cuenta dos cosas:

Si se estimula la expresión del gen, hay transcripción genética, producción y síntesis de proteínas.

Si se inhibe, comienzan a disminuir los niveles de la proteína para la cual codifica el gen que está siendo inhibido.

Para que esto ocurra debe pasar un tiempo prudencial a lo que se denomina un tiempo de latencía, para que pueda haber la estimulación a nivel de DNA, la trascripción y la síntesis de la proteína, sin embargo hace mas o menos 10 años, se ha venido hablando de un posible receptor a nivel de la membrana plasmática para algunos esteroides y dentro de uno de ellos está el Estradiol.

Clasificación de los Andrógenos:

Los andrógenos pueden ser naturales, siendo el principal la testosterona que es sintetizada por los testículos y por otros tejidos.

También esta el 5 - dihidro - testosterona que se produce por la conversión de la testosterona en 5 - dihidro.

La androsterona es producto de la metabolización de la testosterona.

Hay algunos derivados androgenicos que se han sintetizados con la finalidad de mejorar la biodisponibilidad de la testosterona y de prolongar su vida media, ellos son: Dimetil Testosterona, el Danazol (que tiene accion dentro del tema de Estrógenos, progestagenos y ACO ).

Existen anabolizantes orales que son sintetizados a partir de la testosterona.

Existen antagonistas del receptor androgénico, 2 principales: La Ciproterona y la Flutamida, quien no tiene estructura esteroidea, no tiene el anillo de Ciclopentano - Perhidro - penteno, de manera que la Flutamida no es de origen esteroideo, pero todos los demás si.

Tenemos el Ginasteride que es un inhibidor de la enzima que se encarga de transformar la testosterona en 5-alfa -dihidro- testosterona, esa enzima se llama 5-alfa - reductasa.

El Ginasteride, tiene estructura esteroidea, no tiene acción directa sobre el receptor, pero inhibe a la enzima de tal forma, que no permite convertir a la testosterona en 5-alfa - dihidro - testosterona.

Resumiendo:

Algunas características de los receptores androgénicos en común con los esteroides es que tienen: Estructura básica igual a los receptores esteroideos es decir; un dominio de unión para la hormona y uno para los elementos de respuestas en el DNA.

Generalmente las células que producen testosterona, la concentración del receptor androgenico es baja e incluso la concentración de otros receptores esteroideos. Localizándose el gen que codifica para el receptor androgenico en el cromosoma x.

El mecanismo de acción es similar a todos los receptores esteroideo ( visto anteriormente).

Obviamente responde a la testosterona sin embargo la dihidro - testosterona tiene mayor afinidad por el receptor androgenico, formando un complejo de unión mucho más estable entre la dihidro y el receptor, que el formado por la testosterona y el receptor.

Existen dos tipos de enzimas 5 - alfa - reductasa, que tiene entre ellas un 50% de homología en su secuencia de a.a. No se parecen mucho; necesitando de enzimas que tengan una homología del 90 al 92 % para poderse ligar.

El gen que codifica para la 5-alfa- reductasa 1 se ubica en el cromosoma 5 y por lo general se expresa en la piel que no está relacionada con las zonas genitales masculinas, así como cuero cabelludo, cerebro e higado, principalmente, esto no quiere decir que no se exprese en otros tejidos.

La 5-alfa-reductasa tipo 2 que es la que mas nos interesa es la que inhibe el pinasteride, su gen esta ubicado en el cromosoma 2, se expresa principalmente en el tejido genital, vesícula seminal, próstata e higado pero en menos proporcion.

Las testosterona y la dihidro tienen acciones fisiológicas normalmente pero tienen una accion fundamental en la diferenciación sexual masculina, esto ocurre a nivel fetal a nivel de la octava semana, cuando aumentan los niveles de testosterona fetal de manera que se produce la diferenciación sexual masculina seguido de una baja. Durante la etapa prepuberal los niveles de testosterona son reducidos pero luego aumentan durante la pubertad y esta implicada en el desarrollo de todos los organos sexuales masculinos asi como tambien favorece la espermatogenesis ocurriendo desarrollo y secrecion de la próstata, desarrollo de las vesículas seminales, se estimula la libido y se estimula la erección. De manera que ese joven comienza a pensar sobre el sexo, a buscar novia y a tener pareja.

Se favorece la aparicion de los caracteres sexuales secundarios: Aparicion de vello pubico, cambios en la voz, se estimula la síntesis de proteinas y hay distribución de la masa corporal normal, se estimula el crecimiento oseo y el de las glandulas sebaceas, siendo comun el desarrollo del acne que muchas veces desaparece al pasar a la etapa de adultez dejando ver la relacion que tiene la testosterona en esto.

Los andrógenos tienen una accion anabolizante y esta se ha utilizado en muchos casos para el desarrollo de una masa muscular mayor en el deporte. Para las altas concentraciones de testosterona producen cambios en el comportamiento presentando mas agresividad en el deporte que es bueno porque estimula la competitividad. Debido a esta accion anabolizante hay desarrollo de la masa muscular y hay retencion de nitrogeno que se ha relacionado con una mayor síntesis de proteinas, tambien existe retencion de sodio, cloro, potasio, fosforo y azufre.

FARMACOCINÉTICA:

La administración de testosterona por via oral tiene buena absorción , sin embargo debido a su alto metabolismo hepático la biodisponibilidad es sumamente baja, prácticamente al pasar una sola vez por el higado es casi totalmente metabolizada. Se une a proteinas plasmáticas como albumina y globulina unidora de hormonas sexuales. Presenta una vida media corta.

REACCIONES ADVERSAS:

Al administrar testosterona por via exogena se esta administrando una droga, y no una hormona de síntesis natural.

Comunes en niños:

Virilizacion:

Cierre temprano de las epifisis: esta relacionado con la aromatizacion de la testosterona en el organismo, por una aromatasa donde se transforma en estradiol quien promueve el cierre temprano de las epifisis, por consecuencia la talla final del niño es mucho menor.

La utilización de ACO para el tratamiento del acne esta vinculada con la producción de testosterona en el ovario, esta relacionado con la hipersecrecion de las glandulas sebaceas y la aparicion de acne. Entonces se utilizan ACO que tienen efectos antiandrogenicos y actuan bloqueando el receptor androgenico disminuyendo asi la producción de testosterona que actuara sobre la glandula sebacea.

La administración en una atleta de testosterona y de sales androgenicas produce :

Hirsutismo, Alopecia porque la dihidro - testosterona tiene efecto sobre los capilares del folículo del cabello, que se debilita por vasoconstricción capilar y disminución del riego sanguineo y se cae el cabello.

Cambio de conducta en general.

Agresividad, hipersexualidad.

Otros efectos:

Cambios de la voz.

Producción de acne

Clítoris aumentado de tamaño

Reglas irregulares

Cambios en el adulto.

Hombre:

Crecimiento de la próstata

Obstrucción uretral grave

Agresividad

Dosis llevada; retención de líquidos y electrolitos: cloro, sodio, potasio y fosforo, lo que predispone a la formación de edema,

Hay inhibición de la espermatogenesis.

Usos:

Pupodonismo masculino.

Niños con micropene

En el adulto no tiene utilidad la administración de testosterona sobre el crecimiento del pene porque este ya creció.

Estimula la secreción de eritropoyetina.

Es utilizado en el tratamiento de osteoporosis.

Actúa como agente anabólico.

Contraindicaciones: Embarazo, carcinoma de próstata o mama enfermedad renal o cardiaca con cuadro edematoso .

Tipos de antiadrogenos:

Antagonista del receptor androgenico:

Ciproterona.

Pirinolactona : diurético ahorrador de potasio.

Flutamida: No tiene estructura esteroidea, por lo que no produce efectos. adversos que producen los demás antagonistas del receptor androgenico: la ciproterona y la pirinolactona simplemente bloquea al receptor por lo que la testosterona y la dihidro no pueden actuar. Además se produce cierto grado de interferencia entre el complejo que se forma entre el receptor y la dihidro con la testosterona, y sus receptores es decir, si se tiene el receptor bloqueado y se produce la unión entre la dihidro y el receptor, va existir cierta interferencia en la unión de este complejo al núcleo - por lo que no se producirá la trascripción genética . Debido al bloqueo del receptor disminuyen la concentración de testosterona que al nivel de la próstata se traduce como una disminución del tamaño de la misma ; lo que es beneficioso en los casos de hiperplasia prostática benigna, sin embargo los antagonistas de los receptores alfa 1, tienen más utilidad, se reduce el tamaño de la vesícula seminal, inhibe la espermatogenesis, aunque la acumulación de testosterona y dihidro que es lo que causa el efecto inhibitorio, utilizándose como anticonceptivo masculino además se reduce la libido.

Ciproterona: Absorción oral buena pero lenta, atraviesa bien los tejidos, tiene una vida media, larga, efectos adversos, cansancio y sedación.

Ginecomastia: relacionada con la aromatización de la testosterona.

Hepatotoxicidad: Revertida con la suspensión del tratamiento.

Feminización: del feto masculino si se usa en mujeres embarazadas por lo que es importante que los niveles de testosterona aumenten en el feto para que pueda suceder la diferenciación sexual, si se bloquea el receptor se esta inhibiendo la diferenciación sexual.

Flutamida: Tiene buena absorción oral, rápida. Se metabólisa rápidamente pero tiene un metabolito activo que es alfa-hidroxilado el cual tiene una vida media variable dependiente de la dosis. Dosis elevada vida media prolongada.

Efectos Adversos:

Dolor en mamas

Mareos, nauseas y vómitos.

Se piensa que esta tiene efectos directo sobre los testículos para estimular el estradiol.

Uso: Carcinoma de próstata pero se prefiere el uso de antagonistas alfa- 1

Pubertad precoz.

En mujeres muy viriles revierten la misma.

Hipersexuailidad.

Mejora neurosis obsesivo - compulsivo

2- Inhibidores de la 5 alfa - Reductasa 2:

Cinatrida: Actúa de forma competitiva inhibiendo la 5 - alfa reductasa

Con una dosis de 5mg descienden - en un 65 a 75% los niveles plasmáticos de dihidro - testosteronas en un 90% los niveles de dihidro en la próstata.

Se debe recordar que este fármaco inhibe la enzima que promueve el paso de la testosterona a dihidro.

Tiene mayor afinidad

Mayor estabilidad en el complejo dihidro - receptor

Absorción buena

Vida media 6h en jóvenes, pero en adultos de edad avanzada la vida media se incrementa 8 a 9 h.

Excretada por orina y heces

Disminuye la líbido

Anticonceptivos masculinos:

Es controversial

Via IM de dosis bajas de testosterona

Bocipol: que proviene de la planta del algodón , que reduce en un 90% el numero de espermatozoides y la movilidad de los mismos. No es método seguro.

Efectos Secundarios de los Anticonceptivos Masculinos:

Presenta los mismos efectos secundarios de la testosterona con la administración de esta baja dosis.

Bocipol esta en experimentación.