TUBULOPATÍAS.

GLUCOSURIA

Definición: Glucosuria constante, glucemia normal, manejo normal de los hidratos de carbono y ausencia de otras anomalías tubulares.

Es causada por la ausencia de una proteína transportadora de glucosa en el túbulo proximal que pasa la glucosa junto al sodio a través de la membrana luminal. (Gen responsable: SGLT-2) En consecuencia disminuye el umbral de excreción renal de glucosa.

Umbral: Nivel de glucemia a partir de la cual la glucosuria supera 1mg/min por 1,73 m2.

Hay tres grados de gravedad:

• Tipo A: Umbral disminuido y transporte máximo de glucosa (TmG) disminuido.

• Tipo B: Umbral disminuido pero el TmG es normal.

• Tipo 0: No se absorbe nada de glucosa (es muy rara)

Es un proceso benigno, generalmente asintomático aunque en raras excepciones presentan poliuria-polidipsia en ayunas por la diuresis osmótica.

Importante diferenciarla de otras meliturias.

No tratamiento.

FOSFATURIAS.

El 80-85% del fosfato inorgánico filtrado, es reabsorbido en el túbulo proximal por un transportador específico sodio dependiente (NTP2a). La PTH inhibe este transporte. La reabsorción de fosfato es dependiente de la cantidad ingerida

Así pues las hiperfosfaturias pueden deberse a déficit del transportador o a un hiperparatiroidismo.

La consecuencia es un raquitismo resistente a la Vit. D.

HIPOFOSFATEMIA FAMILIAR.

Etiología: Causa genética más frecuente de hiperfosfaturia aislada. Herencia dominante ligada al sexo (Xp22.1). Mutaciones o delecciones del gen PHEX. Pueden observarse también casos de herencia AD y AR así como casos esporádicos.

Fisiopatología: La alteración genética produce un exceso de fosfatonina circulante que es una hormona secretada por el osteoblasto cuya función es inhibir la absorción tubular proximal de fosfato.

Cuadro clínico: Entre 6-12 meses de edad aparece raquitismo resistente a la vitamina D asociado con retraso del crecimiento y deformidades óseas (sobre todo genu varum) y en ocasiones con sordera nerviosa. En el adulto suele permanecer silentes y quedan las secuelas de baja talla y deformidades.

Alteraciones analíticas: Hipofosfatemia, Calcemia normal, Fosfatasa alcalina elevada, PTH normal, Calcitonina ligeramente disminuida.

Tratamiento: Fosfato neutro de sodio y calcitriol oral lo antes posible para tratar de acelerar el crecimiento y mejorar las lesiones óseas. Requiere controles periódicos de calcemia y calciuria así como ecografia renal. El tratamiento puede suspenderse en la edad adulta, una vez concluido el crecimiento.

HIPERFOSFATURIA DE ORIGEN TUMORAL.

Tumores no endocrinos secretores de una sustancia hiferfosfatúrica. Es raro y se curan al resecar el tumor

HIPERFOSFATURIA ASOCIADA A OTRAS TUBULOPATÍAS.

AMINOACIDURIAS

Los únicos aminoácidos excretados en cantidades apreciables son: Histidina, serina y glicina.

Los aminoácidos dibásicos (lisina, arginina, ornitina) poseen dos sistemas de transporte de los que sólo uno es utilizado también por la cistina. La cistina puede ser transportada en un sitio específico no compartido con otros aminoácidos, su alteración da lugar a la cistinuria aislada.

Un segundo mecanismo de transporte es el de los aminoácidos dicarboxílicos (ac. Glutámico y ac. Aspártico), las anomalías de este sistema son infrecuentes.

Un tercer sistema afecta a lo iminoácidos (prolina e hidroxiprolina) y a la glicina. La glicina puede también reabsorberse por un sistema independiente.

Un cuarto sistema afecta a los aminoácidos neutros (excepto glicina e iminoácidos) y aparece alterado específicamente en la enfermedad de hartnup. En el Sd. de malabsorción de metionina existe una alteración renal e intestinal para la absorción de metionina, acompañado de la secreción de grandes cantidades de ácido ð-hidroxibutírico que es el producto de degradación de la metionina, formado en el intestino por la flora bacteriana.

Por último hay un transportador para los compuestos ð aminados (ð-alanina, ð-aminobutírico, taurina)

Mecanismos de aminoaciduria:

• Saturación del transporte tubular: Causada por aumento de la [ ] plasmática del aminoácido (aminoaciduria por desbordamiento)

• Competición entre la reabsorción de varios aminoácidos (aminoaciduria específica)

• Anormalidad selectiva: Deficiencia en el transporte de uno o varios aa (aminoaciduria renal específica)

• Anormalidad generalizada: Por afectación no específica del túbulo (aminoaciduria renal no específica o generalizada.

CISTINURIA

Etiología: Trastorno hereditario del transporte tubular renal e intestinal de cistina, ornitina, arginina y lisina. Herencia AR y hay dos subtipos genéticos. Así hay una clasificación clínica:

• Cistinuria tipo A: Por mutación de ambos alelos del gen SLC3A1 (cromosoma 2), los heterocigotos presentan aminoaciduria normal.

• Cistinuria tipo B: Mutación de ambos alelos del gen SLC7A9 (Cromosoma 19), los heterocigotos presentan cistina y aa dibásicos en orina aunque en un 14% la aminoaciduria puede ser normal.

• Cistinuria tipo AB: Mutación en los 2 genes. Es infrecuente.

Fisiopatología: Alteración por la causa genética del transportador de alta afinidad rBAT que se encuentra en la membrana del túbulo proximal renal y del intestino delgado. En España la mutación más frecuente es la del SLC3A1 (40%)

Cuadro clínico: Formación de cálculos de cistina cuando la concentración de esta en orina supera los 250mg/g de creatinina. La cistina es más soluble en pH alcalino.

Diagnóstico: aminoaciduria dibásica característica, cristales de cistina en orina, reacción de Brandt (color púrpura al añadir a la orina cianuro sódico y nitroprusiato potásico). Esta última sólo detecta cistina en concentraciones superiores a 75-125mg/g de creatinina.

Tratamiento: Orientado a evitar la litiasis beber mucho agua, alcalinizar la orina, dieta pobre en sodio para disminuir la cistinuria. Si no es suficiente, se pueden dar fármacos para aumentar la solubilización en orina de la cistina.

SÍNDROME DE FANCONI

Disfunción múltiple del túbulo proximal caracterizada por un trastorno en la reabsorción de: glucosa, aminoácidos, fosfato y con frecuencia también de bicarbonato.

Etiología: Probablemente causado por un daño enzimático no específico de la célula tubular proximal. Puede ser idiopático o secundario a diversas enfermedades o a medicamentos o tóxicos.

El Fanconi idiopático puede ser AD, AR o ligado al sexo, aunque la mayoría son casos esporádicos; puede tener una evolución crónica pero con frecuencia presentan una evolución progresiva a estadíos avanzados de insuficiencia renal, tal es el caso del Sd. de Dent que asocia disfunción tubular proximal, hipercalciuria, nefrocalcinosis y evolución en varones a IRT y es causado por una mutación en el canal de cloro CLCN-5 localizado en el cromosoma X.

Cuadro clínico: En niños: retraso de crecimiento y raquitismo resistente a la vitamina D y poliuria que al pasar desapercibida puede ser responsable de fiebre y deshidratación inexplicada. Debilidad muscular e incluso parálisis por la pérdida de potasio. En adultos: lesiones óseas, debilidad muscular y fatiga.

Analítica: hipofosfatemia y normocalcemia, elevación de fosfatasa alcalina si hay lesiones activas de osteomalacia, acidosis metabólica hiperclorémica (es acidosis de túbulo proximal).

En orina: glucosuria, hiperaminoaciduria generalizada, proteinuria tipo tubular, hiperfosfaturia e hiperuricosuria. Puede haber tb. pérdida urinaria de sodio con hiponatremia moderada secundaria, hipercalciuria y un defecto de concentración urinaria.

El pronóstico depende de la etiología, las secundarias suelen curarse al curar el proceso de base.

Tratamiento:

• Sales de fosfato y metabolitos de la vitamina D para lesiones óseas.

• Tratamiento para la acidosis tubular proximal.

• Sales de potasio si hipopotasemia.

• Aumento de ingesta hídrica para la poliuria.

• L- Carinitina en pacientes con niveles bajos y que presenten una miopatía secundaria.

CISTINOSIS

Es un error congénito del metabolismo de herencia AR, se caracteriza por acumulación de cistina en el interior de las células de todos los tejidos del organismo, esto es debido a la mutación del gen CTNS del cromosoma 17 que codifica una proteina encargada del transporte de cistina a través de la membrana lisosomal. Existen 3 formas clínicas:

• Adulto: Depósito de cristales de cistina en cornea y médula ósea pero sin afectación renal.

• Adolescente: Como la infantil pero de comienzo más tardío y evolución más lenta.

• Infantil o nefropático: Es la forma más frecuente aparece clínica de Sd. de Fanconi en el primer año de vida y evoluciona a IRT en menos de 10 años. Otros signos asociados son retinopatía, fotofobia y disfunción tiroidea.

Requiere tratamiento sintomático y además Cisteamina, sustancia que disminuye la cistina intracelular, su administración precoz retrasa la aparición de IRT. En cualquier caso siempre hace falta trasplante renal, habiéndose objetivado que el injerto no vuelve a desarrollar la enfermedad.

SÍNDROME ÓCULO-CEREBRO-RENAL O SÍNDROME DE LOWE

Fanconi + afectación neurológica + retraso mental grave + ceguera por catarata y glaucoma congénitos

ACIDOSIS TUBULA RENAL PROXIMAL O TIPO II

Etiología: Lo más frecuente es que esté asociada a Fanconi o causada por fármacos o tóxicos. Más raro es que se presente como una entidad primaria, idiopática y de forma aislada. En adulto las causas más frecuentes son el mieloma múltiple y la acetazolamida mientras que en niños la idiopática, la provocada por ifosfamida y la cistinosis.

Fisiopatología: Defecto en la reabsorción tubular proximal de bicarbonato. Probablemente esten afectados más de uno de los 3 mecanismos (bomba Na+-H+ luminal; Na+-K+-ATPasa basolateral; anhidrasa carbónica intracelular y luminal). El resultado es una disminución del umbral de excreción de bicarbonato (el normal en el adulto es 26mmol/l). Se pierde potasio pq la acidosis disminuye la reabsorción de sodio, con lo que este llega en mayor cantidad a los segmentos distales. Hay hipercalciuria y el citrato también está aumentado en orina, es por esto que no precipitan cálculos.

Cuadro clínico: Retraso del crecimiento y en las formas secundarias clínica de Fanconi.

Diagnóstico: Acidosis metabólica hiperclorémica con anion gap normal. Se demuestra con una sobrecarga intravenosa de bicarbonato. Si un paciente requiere más de 6mmol/Kg de bicarbonato o citrato para mantener una cifra de bicarbonato plasmático superior a 22 mmol/L y sin embargo es capaz de acidificar la orina por debajo de un pH de 5,5 tras una sobrecarga ácida, puede afirmarse que tiene una acidosis tubular proximal.

El mecanismo de acidificación distal está conservado. Además al ir disminuyendo el bicarbonato en plasma, la cantidad que se filtra es menor por lo que el túbulo proximal la puede reabsorber y la cantidad que llega al túbulo distal es menor, de manera que la nefrona es capaz de acidificar de forma normal.

Tratamiento:

• Dosis elevadas de bicarbonato.

• Soluciones de citrato.

• Administración de parte de bicarbonato en forma de sales de potasio.

ACIDOSIS TUBULAR RENAL DISTAL O TIPO I

Etiología: En niños casi siempre carácter primario (a menudo esporádica, también puede ser de herencia AD o AR en el caso asociado a sordera nerviosa y otra asociada a osteopetrosis AR). En adultos casi siempre adquirida sobre todo asociada a trastornos autoinmunes y a hipercalciuria.

Fisiopatología: pH urinario elevado, la excreción fraccional de bicarbonato está disminuida y tras una sobrecarga ácida, el pH urinario se mantiene elevado y la excreción de acidez titulable y de amonio están reducidas. Se han detectado tres anomalías de la acidificación distal:

• Disfunción de la H+ ATPasa de la membrana luminal de las células intercaladas del túbulo colector (no excreta protones adecuadamente)

• Aumento de la permeabilidad de la membrana luminal (retrodifusión H+).

• Reducción de la absorción de Sodio en las células principales.

La acidosis crónica reduce la reabsorción tubular de calcio con la consiguiente hipercalciuria renal. El amortiguamiento óseo por la sobrecarga de ácido también contribuye a la hipercalciuria. La acidosis y la hipopotasemia estimulan la reabsorción de citrato en el túbulo proximal por lo que está bajo en orina.

Cuadro clínico: En la forma primaria manifestaciones floridas después de los 2 años de edad aunque con frecuencia están presentes desde las primeras semanas de vida.

• Vómitos, poliuria, deshidratación, falta de ganancia ponderal.

• Más adelante se hace evidente el retraso del crecimiento y la poliuria.

• Nefrocalcinosis precoz.

• Debilidad muscular e incluso parálisis flácida por la hipopotasemia.

• Tras muchos años de evolución sin tratamiento puede aparecer raquitismo.

En adultos la manifestación más frecuente es la litiasis renal de origen cálcico (precipitación por la hipercalciuria y la hipocitraturia). Puede disminuir el FG por el daño renal debido a nefrocalcinosis.

Diagnóstico: pH urinario elevado y una amoniuria y acidez titulable disminuidas. Anion Gap positivo. No existe bicarbonaturia, dato que sirve para diferenciarla de la ATR tipo II

Evolución y pronóstico: La acidosis primaria es permanente, no obstante tiene un buen pronóstico si se trata pronto, evitando la aparición de nefrocalcinosis. Sin embargo cuando el tto. es tardío, la evolución a IR es inevitable.

Tratamiento: Bicarbonato (o citrato) sódico y potásico. Normaliza completamente el crecimiento, corrige la hipercalciuria y mantiene una buena función glomerular.

ACIDOSIS TUBULAR RENAL HIPERPOTASÉMICA O TIPO IV

Etiología: Hipoaldosteronismo primario o asociado a hiporreninemia, pseudohipoaldosteronismo (resistencia tisular a la aldosterona). Las causas más frecuentes del hiporreninémico son: nefropatía diabética, nefropatías intersticiales, IECA, AINE, trimetoprim, heparina y cursa con IR leve.. Causas de resistencia a la aldosterona son la uropatía obstructiva y la anemia drepanocítica.

Fisiopatología: La patogenia es compleja pero en algunas formas depende fundamentalmente de un defecto en la amoniogénesis, causado por el hipoaldosteronismo y por la propia hiperpotasemia.

Cuadro clínico:

• Acidosis moderada aunque la hiperpotasemia puede ser grave.

• En adultos la perdida de sal e hipovolemia no suele ser muy marcada (salvo en el pseudohipoaldosteronismo de tipo I) debido a mecanismos de compensación que aumentan la reabsorción renal (angiotensina II y noradrenalina).

• No hay nefrocalcinosis ni litiasis. Lesiones óseas sólo aparecen en individuos con uremia avanzada.

• Se diagnostica por acidosis metabólica hiperclorémica, con hiperpotasemia y una capacidad intacta de la acidificación urinaria tras sobrecarga ácida. También es útil medir renina y aldosterona que suelen estar bajos salvo en pseudohipoaldosteronismo tipo I.

Tratamiento:

• Disminuir la hiperpotasemia con resinas de intercambio iónico o con diuréticos tipo furosemida. La disminución de la potasemia suele mejorar la acidosis

• Si existe hipoaldosteronismo puede ser necesario administrar fludrocortisona. No deben darse mineralocorticoides si el paciente es hipertenso.

• En algunos casos debe prescribirse bicarbonato sódico.

SÍNDROME DE BARTER

Afectación hereditaria autosómica recesiva.

Fisiopatología: Mutaciones en genes que codifican el cotransportador Na+-K+-2Cl-, un canal de K+ necesario para que funcione este cotransportador (En el Barterr neonatal) y un canal de cloro (en el Barterr típico o de aparición tardía). La consecuencia es una disminución de la reabsorción de NaCl en el asa de Henle con lo que llega más sal a la nefrona distal donde se intercambia con K+ dando lugar a un aumento de K+ en orina y por tanto hipopotasemia. La hipersecreción de prostaglandinas sería el resultado del déficit de potasio y explicaría la falta de respuesta vasoconstrictora al aumento de renina y angiotensina circulantes.

Cuadro clínico: En el Barterr neonatal: Polihidramnios, parto prematuro, cuadro neonatal grave con poliuria, deshidratación, retraso de crecimiento, hipercalciuria y desarrollo precoz de nefrocalcinosis.

En el Barterr típico:

• Suele iniciarse en la infancia con poliuria y polidipsia, deshidratación, vómitos, anorexia, constipación y gran apetencia por alimentos salados.

• Retraso del crecimiento.

• Síntomas de hipopotasemia, sobre todo en adultos.

• Presión arterial siempre normal.

• Algunos presentan retraso mental.

• Artritis gotosa en adultos por disminución del aclaración de úrico debido a la alcalosis.

Analíticamente: Hipopotasemia, Alcalosis metabólica e hipocloremia

En orina: Hipercloruria e hipercalciuria.

La única anormalidad constante es la disminución de la capacidad de concentración de la orina.

Elevación de aldosterona y renina. Aumento de excreción urinaria de PGE2.

Diagnóstico: Diferenciar de la toma excesiva de diuréticos como la furosemida, también puede simular un Barterr las pérdidas digestivas por vómitos o por diarreas. Descartar también el abuso de laxantes.

Tratamiento:

• Administrar cloruro potásico

• Indometacina para inhibir síntesis de prostaglandinas.

• En ocasiones dar diurético ahorrador de K+ como la espironolactona.

SÍNDROME DE GITELMAN

Se observa en niños mayores y adultos. Se caracteriza por episodios de tetania y la siguiente bioquímica: Hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalciuria, alcalosis metabólica. Se debe a la mutación de un gen que codifica el transportador Na+-Cl- del túbulo distal. La clínica es parecida a la de la admisnistración crónica de tiazidas, que son los diuréticos que inhiben selectivamente este transportador.. Es de herencia AR. Tratamiento: Cloruro de Magnesio + sales de potasio + indometacina o espironolactona.

SÍNDROME DE LIDDLE

Enfermedad Autosómica dominante, es excepcional. Se debe a una mutación del canal epitelial de sodio del túbulo colector. La consecuencia es un aumento de la reabsorción de sodio en el túbulo colector no mediada por la aldosterona. Cursa clínicamente con: Hipertensión grave de aparición temprana, hipopotasemia y alcalosis metabólica. No responde a los antagonistas de la aldosterona como la aldosterona pero sí lo hace a los inhibidores del canal epitelial de sodio del túbulo colector (Triamtereno y amiloride).

DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA

Incapacidad del riñón para concentrar la orina en presencia de niveles altos de ADH.

Fisiopatología: La DI nefrogénica hereditaria es rara, en la mayoría de los casos presenta una herencia ligada al X (mutación del receptor V2). También se ha descrito una forma AR por mutación a nivel postreceptor del gen del canal del agua acuaporina 2 que en condiciones normales es inducido por la ADH para que se exprese en la membrana apical del túbulo colector. También hay formas muy raras de herencia AD. Otras causas son: hipopotasemia, hipercalcemia, fármacos como el metoxiflurano, sales de litio, foscarnet, demeclociclina, propoxifeno, anfotericina, cidofovir. El defecot de concentración es más importante en los casos de hipercalcemia que en los de hipopotasemia que suelen ser asintomáticos.

Cuadro clínico:

• polidipsia, poliuria y nicturia.

• A veces episodios de deshidratación e hipernatremia.

• En ocasiones hidronefrosis por el aumento del volumen urinario.

Diagnóstico diferencial con: polidipsia psicógena, DI hipotalámica, diuresis osmótica.

Se diagnostica con la deprivación de agua + administración de vasopresina: La osmolaridad urinaria sigue baja a pesar de la deshidratación, en la de causa hipotalámica al administrar ADH se corrige mientras que en la nefrogénica la vasopresina produce un efecto nulo.

Tratamiento:

• Tratar enfermedad de base, pues suelen ser reversibles, salvo la causada por sales de litio que puede ser irreversible.

• Administrar cantidades adecuadas de líquidos para evitar deshidratación.

• Paradójicamente los diuréticos tiazídicos solos o en combinación producen reducciones importantes de la poliuria, seguramente por una contracción del volumen, que aumenta la reabsorción proximal de agua y solutos.

• Parece que los AINE, sobre todo la indometacina mejoran la capacidad de concentración.

• Dieta pobre en sal.

• Como los déficit duelen ser parciales algunos autores recomiendadn ensayar dDAVP.