TOXOPLASMOSIS

La Toxoplasmosis es una infección parasitaria del hombre y diversas especies de mamíferos y de aves, producida por un coccidio, denominado Toxoplasma gondii. En el hombre la toxoplasmosis habitualmente es asintomática y las formas clínicas son variables y dependen del órgano o sistema donde se multiplique el parásito. Constituye la causa más frecuente de infección focal del sistema nervioso central en pacientes con SIDA, es responsable de un número grande de abortos, lesiones fetales, perinatales e infantiles y representa una amenaza constante para todo paciente inmunodeprimido.

T. gondii deriva probablemente de un coccidio intestinal monoxénico del gato, el cual durante su evolución produjo formas tisulares en este animal y posteriormente, en otros animales. En el gato y en otros felinos salvajes son los únicos animales en los cuales el parásito se multiplica, tanto en el intestino como en los tejidos, por ello podemos considerar al gato como hospedador definitivo, mientras que los demás mamíferos y las aves se consideran como hospedadores incompletos o intermediarios.

Los tres estadios esenciales de Toxoplasma en la naturaleza son: El taquizoito (forma invasora responsable de las manifestaciones de la infección aguda), el bradizoito (responsable de la persistencia de la infección latente en múltiples órganos), y el ooquiste (presente solo en los felinos y que, excepto por ser responsable de la transmisión, no tiene un papel relevante en la infección humana).

Ciclo de Vida.-

Ciclo de vida en el Hospedador definitivo:

Fase intestinal o enteroepitelial.

El gato puede infectarse de dos maneras bien por fecalismo, cuando ingiere los ooquistes maduros del suelo y procedentes de otros gatos o de felinos salvajes (gato salvaje, lince, puma, etc.) o por carnivorismo, cuando el gato devora cadáveres que contienen en sus músculos o en sus vísceras quistes tisulares llenos de bradizoitos.

Tanto si es de una forma como de la otra, los zoitos una vez ingeridos y liberados de sus cubiertas, penetran al epitelio de las vellosidades de la porción baja del intestino delgado y una vez dentro de estas células, crecen adquiriendo un aspecto ameboide, conocido como trofozoíto, el cual divide su núcleo, cada porción nuclear se rodea con una parte de citoplasma, y como resultado se formaran numerosos merozoítos (fase esquizogónica). Las células hospedadoras estallan y los merozoítos son liberados. Al cabo de unos días (cinco o siete), algunos merozoítos evolucionan hacia formas sexuadas o gametos. El microgametocito masculino madura y produce entre 12 y 32 microgametos. La fecundación del macrogameto ocurre dentro de la célula hospedadora y el cigoto resultante sale al intestino recubierto por una envoltura traslúcida resistente, el ooquiste, que es expulsado al exterior con las heces del gato.

El gato comienza a eliminar ooquistes a los 3 o 5 días después de haberse infectado. Una vez estos ooquistes en el exterior y dependiendo de las condiciones ambientales, completan su maduración en el transcurso de 1 a 5 días, adquiriendo su capacidad infectantes, formándose en su interior dos esporoquistes con cuatro esporozoítos cada uno.

Fase tisular.-

Algunas veces los zoitos ingresados por vía oral pueden atravesar la capa enteroepitelial y son englobados o fagocitados por células macrofágicas del sistema retículo endotelial, del sistema nervioso o por células musculares. La penetración celular puede ocurrir también por movimientos propios del parásito. Una vez en el interior estos zoitos se multiplican de forma muy rápida en una vacuola parasitófora, por ello reciben el nombre de taquizoitos (takis= rápido), este proceso concluye con la formación de seudoquistes (célula hospedadora repleta de taquizoitos, unos 32). Y el proceso culmina con la destrucción de la célula parasitada y con la liberación de los taquizoitos, los cuales vuelven a invadir nuevas células del mismo tejido o, por vía hemática o linfática llegar a otros tejidos.

Cuando alguno de estos taquizoitos llegan a determinados órganos (cerebro, corazón y musculatura esquelética) disminuye su ritmo de reproducción, a estos zoitos de reproducción lenta se le conoce como bradizoitos, estos bradizoitos se encuentran protegidos por una cubierta gruesa de origen extracelular y que forma, con los bradizoitos que contiene, el quiste tisular. La aparición de este quiste marca la fase crónica del proceso, que puede persistir durante largos años (incluso toda la vida).

Ciclo en el Hospedador Intermediario.-

En los diversos hospedadores que actúan como intermediarios (el hombre, numerosos mamíferos y aves) el Toxoplasma sólo evoluciona a través de los estadios tisulares, no existe, en ninguno de sus estadios, la fase intestinal o enteroepitelial.

La infección de estos hospedadores puede tener lugar de dos formas diferentes: Una transmisión horizontal, semejante a como sucedía en el gato: tanto por fecalismo como por carnivorismo, es decir, tanto a través de la ingestión de los ooquistes eliminados por el gato y madurados en el medio, como por la ingestión de la carne y vísceras de animales que tengan quistes repletos de bradizoitos, formas capaces de superar sin dificultad la barrera gástrica.

En ellos se suceden las dos fases características de la infección tisular:

* Fase proliferativa - pseudoquística-taquizoítica - durante el periodo inicial de la infección.

*Fase crónica - quística-bradizoítica- que perdura en algunos tejidos durante toda su vida.

En algunos hospedadores intermediarios una transmisión vertical, a través de la cual la madre gestante pasa la infección, por vía transplacentaria, al feto que se está desarrollando en su útero.

Esta transmisión vertical es realizada por los taquizoitos que, aislados o dentro de sus seudoquistes, se hallan circulantes por el torrente sanguíneo de la madre durante el período primario o agudo de su infección. Debido a la corta duración de este periodo, unas pocas semanas, la madre gestante sólo puede transmitir la infección al feto cuando ella ha adquirido la toxoplasmosis poco tiempo antes de quedarse embarazada o cuando la adquiere en el transcurso del embarazo. Por lo tanto, el peligro de esta transmisión desaparece si la madre soporta el parasitismo en su fase crónica.

La transmisión persona a persona puede ocurrir durante los transplantes de órganos, hay que tener en cuenta que estos suelen ir acompañados de una terapia inmunosupresora, que puede facilitar el desarrollo y evolución de los taquizoitos procedentes del donante, así como reactivar los quistes bradizoíticos presentes en sus tejidos.

Epidemiología.-

La toxoplasmosis es una de las zoonosis parasitarias más difundidas en la naturaleza. Se han demostrado en todas las latitudes, tanto en poblaciones humanas como en más de 300 especies de mamíferos domésticos y silvestres y en alrededor de 30 especies de aves de corral y silvestres. Las encuestas serológicas efectuadas en diferentes países indican una infección del 40 al 50 % de los adultos sanos entre los 30 y 40 años de edad. Estas cifras varíaran de un lugar a otro, debido a factores geográficos y climáticos, hábitos alimentarios, tipo de trabajo, a la higiene ambiental y a la presencia de gatos infectados. La tasa de prevalencia es relativamente baja en los niños pequeños y aumenta en forma paulatina con la edad.

El gato y otros felinos son los eliminadores de las formas infectantes para otras especies de animales y hasta para el mismo gato. Un gato infectado elimina ooquistes durante una o dos semanas y una sola deyección puede contener millones de ellos. Si estos encuentran condiciones ambientales favorables (agua, terreno húmedo, temperatura de unos 25 ºC y un ambiente aeróbio), alcanzan su estado infectante en muy pocos días. Estos ooquistes esporulados son extremadamente resistentes a los desinfectantes comunes y pueden sobrevivir periodos de tiempo muy largos en ambientes favorables (unos dos años en agua y más de seis meses en tierra húmeda).

El riesgo de que el hombre se infecte por contacto directo con el gato no es significativo, ya que estos animales eliminan ooquistes inmaduros durante un periodo de tiempo corto y su reinfección es bastante excepcional. El riesgo real estaría en la contaminación ambiental por ooquistes y la existencia de factores climáticos que permitan su sobrevivencia, así como condiciones de vida que favorezcan las infecciones por fecalismo. Esto justifica que la transmisión de T. gondii ocurra preferentemente en poblaciones de nivel socioeconómico bajo, donde los niños se infectan a edad temprana.

Una vía interesante de transmisión a humanos de esta parasitósis estaría en algunos roedores que al ingerir ooquistes, además de infectarse, podrían eliminar algunos de ellos intactos en sus heces, lo que aumentaría la fuente de infección.

Los hospedadores intermediarios, que como ya sabemos, son aquellos en los cuales el Toxoplasma sólo realiza el ciclo tisular, pueden adquirir la infección por medio de ooquistes diseminados en pastizales, establos, bodegas y graneros; o a través de los quistes contenidos en carnes y vísceras; y ocasionalmente, por taquizoitos que se ingieren al comer animales enfermos y por transmisión congénita.

Los quistes contenidos en carnes y vísceras son una fuente importante de infección por carnivorismo. Estas formas del parásito conservan su infectivididad en el refrigerador durante 3 o 4 semanas, aunque son fácilmente destruidos por la congelación y la cocción.

El hombre también puede infectarse por el consumo de carne cruda o semicocida, esta ultima consideración estará muy relacionada con el índice de infección de los animales de la región (especialmente cerdos y ovejas), y de los hábitos culinarios de la población humana. Esta vía de transmisión (por carnivorismo) es muy frecuente en países desarrollados, por ejemplo: En París, donde se acostumbra a comer carne semicruda, el 80 al 90 % de las personas se encuentran infectada por Toxoplasma; los operarios que trabajan en fabricas de cecinas suelen presentar un alto nivel de infección, la mayor prevalencia de la infección en mujeres que en hombres, se atribuye a la costumbre de probar carnes crudas.

La infección por formas libres o taquizoitos son accidentales y poco frecuentes, pero cuando ocurren suelen ser las más graves. Esta infección se puede producir a través de la sangre, por vía transplacentaria o por transfusiones repetidas, especialmente de leucocitos, en individuos inmunocomprometidos. Por lo que se sabe por experimentos en el laboratorio, la penetración del parásito se puede producir a través de las mucosas, por vías digestivas, respiratorias y conjuntiva, además de por la piel o mordeduras.

La toxoplasmosis es una parasitosis que aparentemente tiene una morbilidad y mortalidad baja y no sería un problema de salud, si no fuera por la transmisión transplacentaria y las infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos.

Patología.-

La entrada del parásito por cualquiera de las vías ya mencionadas anteriormente, produce rápidamente una infección generalizada. La multiplicación inicial de los zoitos determinan daños tisulares localizados. A partir de estos focos iniciales, los zoitos libres o incluidos en los leucocitos son transportados a todos los órganos por la sangre o la linfa, penetrando en nuevas células, donde continúan con su multiplicación, por lo cual las lesiones se deberán a la destrucción de las células y a las reacciones inflamatorias con linfocitos, monocitos y macrófagos. Indiscutiblemente la sintomatología clínica de estas fases dependerán de los tejidos invadidos y de la susceptibilidad de los mismos.

Con la aparición y aumento progresivo de las defensas inmunitarias, los parásitos extracelulares desaparecen de la sangre y de los tejidos y al mismo tiempo, se frena su multiplicación intracelular. Las “formas de resistencia” pueden desarrollares en cualquier órgano, aunque son más frecuentes en el sistema nervioso central y en la musculatura esquelética. En el hombre, esta etapa corresponde a cuadros clínicos más localizados: encefalitis, afecciones oculares, linfoadenitis, neumonía interticial, etc.

Superadas las fases activas, la infección persiste durante toda la vida. En los individuos portadores, se han observado secuelas de toxoplasmosis en el ojo y en el cerebro, así como la persistencia de los quistes en los tejidos sanos.

En el hombre, la toxoplasmosis crónica no siempre permanece latente, puede haber ruptura de esos quistes y como consecuencia una reactivación de la infección, que puede afectar al mismo tejido o provocar una reactivación generalizada.

La ruptura de los quistes produce fenómenos inmunitarios y de hipersensibilidad retardada, la liberación de zoitos puede producir daños en las células adyacentes, provocando lesiones especialmente a nivel del cerebro y de la retina.

La evolución de la toxoplasmosis no es la misma en todas las especies de animales, ni la enfermedad es similar en todos los individuos infectados de una misma especie. El proceso infeccioso va ha depender de ciertos factores del hospedador y del parásito.

Por parte del hospedador influirá la susceptibilidad a la infección y capacidad defensiva, tanto específica como inespecíficas, por ejemplo la infección tiene consecuencias más graves en el feto y en el niño; no hay diferencias sobre la base del sexo, determinadas enfermedades de tipo infecciosos (tuberculosis, malaria, enfermedad de Hodgkin y otros tipos de linfomas), situaciones de estrés y tratamiento con drogas inmunodepresoras, tienen una influencia significativa en la diseminación de la enfermedad. Las diferencias inmunitarias de los pacientes con SIDA o tratados con drogas inmunodepresoras predisponen a la diseminación fatal en los casos de toxoplasmosis inicial o a la reactivación de una infección latente.

En cuanto al parásito, el factor más importante es su virulencia. Las cepas virulentas debido a la multiplicación rápida de los zoitos, destruyen un gran numero de células durante la fase inicial de la infección. La mayoría de las infecciones humanas corresponden a cepas poco virulentas; sin embargo, estas cepas pueden causar un daño tan grave como las virulentas cuando el hospedador es muy susceptible, como en el caso del feto.

Sintomatología.-

Dentro de la sintomatología vamos ha considerar:

• Toxoplasmosis adquirida

• Toxoplasmosis en inmunocomprometidos

• Toxoplasmosis en embarazadas

• Toxoplasmosis congénita.

Toxoplasmosis adquirida:

El periodo de incubación estimado oscila entre 8 y 21 días. La fase inicial se caracteriza por molestias vagas y mal definidas, entre las que podemos destacar una profunda astenia, cefalea, mialgias, nauseas y ocasionalmente, diarreas. Este cuadro puede prolongarse por una o dos semanas. En individuos inmunocompetentes se suele presentar varias formas de esta fase inicial y que dependen del órgano dañado:

Forma ganglionar: Se suelen ver afectados en primer lugar los ganglios cervicales, debido quizás a que lo más frecuente sea que la entrada es orofaríngea, aunque también se afectan los ganglios inguinales y los mesentéricos. Puede ser que se afecten un o varios ganglios, el cuadro comienza con una astenia marcada, anorexia, cefalea y fiebre muy elevada, en raras ocasiones se presentan vómitos.

Los ganglios se presentan duros, no adheridos, no supuran y generalmente son dolorosos a la palpación. Esta toxoplasmosis ganglionar disminuye en algunas semanas, lo habitual es la curación clínica definitiva, aunque se han descrito algunos casos de reactivación, caracterizado por un nuevo crecimiento ganglionar, marcada astenia y que es coincidente con un aumento de los anticuerpos específicos.

Forma ocular: Se suele presentar durante la fase aguda de la infección, generalmente es atribuible a una reactivación de una toxoplasmosis congénita, aunque también se puede deber a una reactivación tardía, meses e incluso años, de una toxoplasmosis adquirida.

Igualmente se pueden ver afectados otros órganos tales como: cerebro, corazón, pulmón, a este echo se puede deber los síntomas de cefaleas, una cierta parálisis facial, alteraciones de los reflejos e incluso el coma; si es el corazón el órgano afectado se puede presentar una miocarditis. En el caso del pulmón, excluyendo los individuos inmunideprimidos, no se sabe con exactitud la incidencia y el significado exacto de la neumonitis por Toxoplasma, aunque se trata de una neumonitis interticial difusa, sin signos clínicos ni radiológicos específicos. Los músculos es otro de los órganos afectados: es frecuente que se registren mialgias con disminución de la capacidad funcional en pacientes con toxoplasmosis activa. Las biopsias musculares revelan una miositis, con lesiones inflamatorias y focos de necrosis en las fibras musculares y con frecuencia T. gondii.

Toxoplasmosis en inmunocomprometidos:

T. gondii es uno de los agentes oportunistas más importantes en pacientes inmunocomprometidos. En efecto, pacientes con ciertos linfomas o sometidos a transplantes de órganos o a terapia antitumoral y principalmente con SIDA, están expuestos al desarrollo de una toxoplasmosis grave.

Las infecciones pueden causar cuadros generalizados con un compromiso multisistémico o en un órgano, especialmente: cerebro, pulmón y miocardio. La reactivación puede deberse a la ruptura de quistes de T. gondii en un determinado tejido, como ocurre en el cerebro, o a la diseminación generalizada de parásitos por la sangre o la linfa. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son encefalitis, neumonitis y coriorretinitis. Curiosamente existe muy poca información de miocarditis en individuos SIDA, a pesar de ser este un órgano frecuentemente parasitado por T. gondii.

En el caso de encefalitis, la sintomatología no es específica y depende del número, localizaciones y tamaño de las lesiones del encéfalo. El cuadro clínico tiene un curso rápidamente fatal si no es tratado oportunamente. El diagnóstico es presuntivo, basado en la TAC, RMN y la serología. La biopsia cerebral sólo se realizará en casos excepcionales, puesto que es un método invasivo y de resultados inciertos. También se puede utilizar la PCR en aquellos casos en que se pueda obtener LCR.

La neumonitis, en caso de SIDA, es uno de los principales síntomas, sus signos clínicos y radiológicos son inespecificos y variables y fácilmente confundibles con los producidos por Pneumocystis carinii. La retinitis toxoplásmica es muy frecuente generalmente en individuos SIDA, las lesiones oculares suelen aparecer antes, durante o después de una encefalitis toxoplásmica.

Toxoplasmosis en embarazadas:

Para que se produzca la toxoplasmosis congénita, la futura madre debe tener la primoinfección durante el embarazo o en el periodo inmediatamente anterior a él. La infección materna durante el embarazo rara vez es sintomática y, cuando lo es, se suelen presentar como una linfoadenopatía o molestias tan inespecíficas como fiebre, astenia o dolor muscular.

En la mayoría de los casos, la transmisión se produce al final de la gestación y, en estas circunstancias, las infecciones de los niños son leves y suelen manifestarse después del nacimiento. En cambio, el daño en el feto es severo si la infección congénita sucede al comienzo del embarazo, lo cual es poco frecuente. Se ha discutido mucho sobre la relación aborto-toxoplasmosis, sin embargo no hay evidencias que demuestren esta relación, y de echo en aquellos casos que se produzca el aborto es de forma esporádica.

La mujer embarazada que ha sufrido una infección reciente requiere tratamiento, no así las que sólo presentan títulos indicativos de infección prolongada o latente. Existen diversos criterios para elegir la edad gestional para la terapia, hay algunos autores que piensan que esta debe iniciarse en el momento del diagnóstico y otros aconsejan la segunda mitad del embarazo. El aborto terapéutico no es justificable en embarazadas con títulos serológicos indicativos de una infección de varios meses, ya que además el riesgo de transmisión de la infección es de un 10 a un 20 % de los casos.

Toxoplasmosis congénita:

La incidencia de la toxoplasmosis congénita sería directamente proporcional al número de mujeres que se infectan con T. gondii durante el embarazo. Hoy día se estima en 1 a 2 casos por mil nacimientos. La mayoría de las infecciones congénitas son asintomáticas en el momento del nacimiento (75 a 80%), sin embargo, la casi totalidad de estos casos presentará secuelas durante su vida, principalmente oculares y a nivel del SNC.

La enfermedad en el recién nacido es la menos frecuente, pero la más severa y las manifestaciones clínicas dependen entre otras causas, de la edad gestacional en que se adquiere la infección:

* Infección generalizada: Se corresponde a infecciones ocurridas tardíamente durante el embarazo, el niño nace con una infección muy generalizada y su aspecto es de niño prematuro o inmaduro, con una acusada hepato y esplenomegalia, teniendo afectados otros órganos: miocarditis, neumonía interticial e ictericia (síndrome de Torch).

El diagnóstico diferencial precoz es decisivo, ya que permite el tratamiento en un momento en que es posible obtener una recuperación que si no es total al menos parcialmente.

* Encefalitis: Se suele presentar cuando la infección del feto ocurre en una etapa temprana. El aspecto del niño, de peso normal, es muy variado: hidrocefalia, coriorretinitis, retardo psicomotor y convulsiones. Si no son tratados, la mayoría mueren en el primer año de vida y los que sobreviven, suelen quedar con secuelas. El diagnóstico es difícil y el tratamiento debe hacerse de inmediato para evitar las secuelas.

* Secuelas: Hay tres secuelas características de la toxoplasmosis: Hidrocefalia, calcificaciones cerebrales y coriorretinitis, aunque no necesariamente se deban dar simultáneamente. La mayoría de estas secuelas se diagnostican durante la primera infancia y adolescencia, pero desgraciadamente ya no responden a un tratamiento.

Diagnóstico:

Existen varios métodos para el diagnóstico de la enfermedad:

A-1.- Tomografia Axial Computarizada (TAC).-

Es muy útil para el diagnóstico de la encefalitis toxoplásmica. Las lesiones son redondeadas, únicas o múltiples, bilaterales, etc. Las zonas más afectadas son los ganglios básales y la unión corticomedular. En estadios precoces de la enfermedad la TAC puede ser normal. Es una técnicas con un 10 % de falsos negativos.

A-2.- Resonancia Magnética Nuclear (RMN).-

Es de una gran utilidad, sobre todo en caso de que el TAC haya dado resultados negativos. Se han dado algunos casos en que pacientes con una única lesión, y que fueron negativo con TAC, lo son positivos con RMN. Ambas técnicas son muy útiles para el seguimiento del tratamiento.

Estos métodos no solamente nos facilitan información sobre la infección, sino que nos dan información cuantitativa sobre el nivel de los anticuerpos de clase IgG y la aparición de anticuerpos Ig M, Ig A e Ig E específicos.

La detección de IgG es tan constante que su negatividad prácticamente excluye el diagnóstico.

Para la detección de anticuerpos del tipo Ig G, que se caracterizan en la fase inicial de la infección, así como en fase más tardía, se utilizan la inumnofluorescencia indirecta y la ELISA. Para la demostración de los anticuerpos Ig M se viene empleando la inmunofluorescencia indirecta, aunque últimamente es reemplaza por la ELISA que nos proporciona un 75 % de aciertos.

C) Visualización del parásito.-

Consisten en visualizar al Toxoplasma por microscopía en muestras frescas, frotis, cortes histológicos o su aislamiento mediante inoculación experimental en ratones. Es quizás la mejor forma de diagnóstico, pero el reconocimiento de las formas libres y de los seudoquistes es sumamente difícil. La demostración de quistes solo confirmaría la infección, pero no nos ayudaría en el diagnóstico de un caso agudo.

Recientemente se ha demostrado la gran utilidad de los cultivos celulares, aunque no es tan sensible como la inoculación en el ratón

La inoculación experimental en ratones es un método útil, pero desgraciadamente algunas veces lento y engorroso. Actualmente se recomienda la aplicación de PCR para demostrar el parásito en líquidos y tejidos. Este método que detecta fragmentos de ADN del T. gondii se ha venido empleando en inmunocomprometidos y SIDA, observándose buenos resultados en muestras de LCR, médula ósea, biopsia de tejidos y sangre.

Es recomendable para aquellos casos en que el diagnóstico se hace difícil, por ser una técnica invasiva, generalmente esta biopsias deben de ser guiadas mediante TAC.

Tratamiento:

Como tratamiento de primera línea se ha venido utilizando una combinación de Pirimetamina y de sulfamida, ya que provocan un bloqueo metabólico de la síntesis y utilización de los ácidos folíco, folínico y paraaminobenzoico. Estos fármacos son efectivos sobre formas libres y taquizoitos de Toxoplasma, pero la membrana envolvente del quiste impide la destrucción de los bradizoitos contenidos en su interior.

Hoy día se ha visto la efectividad de esta combinación en pacientes inmunocompetentes, pero desgraciadamente se ha observado también efectos tóxicos que nos obligan a la búsqueda de fármacos alternativos.

Como es el caso de la Clindamicina, que se suele dar también mezclada pirimetamina, su principal objetivo quimioterapéutico es la inhibición de la síntesis de proteínas. También suele ser bastante tóxico.

El tratamiento standard recomendado para la fase aguda de la encefalitis toxoplámica es de 200 mg de pirimetamina el primer día seguido de 50/75 mg/día y sulfadiacina 4 a 6 g/día.

En embarazadas se recomienda el uso de espiramicina, es semejante a la pirimetamina, menos efectiva pero menos tóxica. Las sulfamidas son mal toleradas por pacientes inmunocomprometidos con toxoplasmosis del SNC, en este caso es aconsejable sustituirla por clindamicina. Recientemente se tiene una gran confianza en una hidroxinaftoquinona, que se está usando contra malaria y contra neumonía por Pneumocystis carinii, este medicamento ha demostrado efectividad contra quistes de T. gondii en enfermos de SIDA

Respecto al desarrollo de vacunas, hasta el presente, solamente tenemos promesas, pero desgraciadamente nada definitivo.

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