LA RESPOSTA IMMUNOLÒGICA

U. D .4 LA RESPOSTA IMMUNOLÓGICA

1.Introducció

El S.I. consta d'una serie d'òrgans I¡mfoides primaris i secundaris i d'una serie de cèl.lules de diferents tipus que poden reconeixer agents estranys (Ag) i de reaccionar específicament contra ells.

Despres de I'agressió de I' Ag , es poden produir dos tipus de respostes, les dues dirigides a la protecció de I'individu contra I' Ag:

• Resposta immunitària humoral (anticossos)

• Resposta immunitària cèl.lular (cel.lules)

La immunitat humoral té Iloc en últim terme per I'activació de limfocits B i la seva transformació a cèl.lules plasmàtiques secretores d' Ac.

La immunitat cel.lular té Iloc per I'activació final de certs limfocits ( T citotòxics) que actuen eliminant les cel.lules alterades.

De totes maneres en els dos tipus de respostes participen els diferents tipus de cels del sistema, amb mecanismes de interacció complexes que produiran una resposta immunitària sigui del tipus que sigui.

Recordem que les cels immunocompetents provenen d'una única cèl de la medul.la òssia (stem cell):

Cel. Tronc comú:

• Cel mare limfoide

Prolimfocit T

Limfocit T helper

Limfocit T citotòxic/regulador

Prolimfocit B

Limfocit B

Cèl. de memoria

Cèl. plasmàtica

• Cel mare mieloide

Serie eritrocítica

Serie plaquetària

Serie granulocítica

Neutròfil

BasòfiI

Eosinòfil

Cèl. NK

Serie mieloide

Monocit / Macrofag

Les cels immadures de medul.la òssia passen a òrgans limfoides primaris on es produeix una primera maduració sense la presencia de I' Ag (limfocits verges). Desprès passen a sang periferica, limfa o, òrgans limfoides secundaris, i també poden formar part del pool de limfòcits circulants. La maduració. definitiva es produeix amb la presencia de I' Ag que produeix una prollferaclo de Ilmfòclts.

2: Interaccions deis elements implicats en la resposta immunitària

Per a produir una resposta tots els elements hi han de participar, que es desnvolupi la humoral o la cel.lular està regulat per una serie de interaccions entre limfocits T, B i macrofags. Aquestes interaccions poden comportar intensificació, supressió o diferents tipus de.resposta.

En línies generals: .

• Macròfags fagociten I' Ag.

• El presenten a la superfície amb una molecula HLA.

• El limfocit T pot reconeixer l'Ag i pot començar la resposta immunitària cel.lular i humoral.

• Els limfòcits T helper (T 4) (HLA classe II) tenen efectes reguladors positius a nivell de :

-Estimular el canvi de limfocit B a cèl plasmàtica.

-Estimular la proliferació de limfocits T citotòxics.

• Els limfocits T reguladors (T 8) (HLA classe I) tenen efectes reguladors negatius a nivell de :

-Impedir la diferenciació dels limfocits B a cèls plasmàtiques.

-Impedir la diferenciació dels precursors de T citotòxics.

-Impedir la secreció d' Ac a nivell de cèls plasmàtiques.

Aquests efectes de T regulador ho pot fer directament sobre les cels implicades ò a nivell de T4 impedint la seva acció.

3. Interaccions cel.lulars per Ia resposta immune humoral

Per tal que es produeixi una adequada resposta humoral amb producció d' Ac específics contra l´Ag, és necessària la cooperació de diferents cels. Els limfocits B es transformen en cèls plasmàtiques gràcies als T 4, i aquests s'activen gràcies a la cel presentadora de I'Ag, per tant necessitem deIs tres tipus cel.lulars (limfocits T, limfocits B i macrofags) per la resposta humoral.

Les interaccions entre les cels del sistema immune es poden produir per contacte directe entre elles, a través de les molec de superfície, o bé per alliberament de factors solubles anomenats limfocines o limfoquines.

Reconeixement directe:

- Molec HLA classe I: a la superfície de totes les cels nucleades

- Molec HLA classe II: a la superficie de macròfags, limfòcits B i part limfocits T

- Immunoglobulines: el fragment Fc les manté unides a la cel i el fragment Fab és qui reacciona amb l'Ag (zona hipervariable).

- Receptor de limfocit T: té una zona de reconeixement i unió a I' Ag específica (com les Ig, però d'estructura diferent).

Reconeixement a través de limfocines:

Són molec solubles sintetitzades per diferents cels.

Les sintetitzades per leucòcits que actuen sobre leucòcits s'anomenen interleucines o interleuquines.

• Funció:

- Activació de cèls en el Iloc de la infecció

- Intervenen en la comunicació entre cels del S.I.

- Intervenen en I'amplificació de la resposta immunitària

• Caracterísitiques:

- Molec solubles

- Es sintetizen en poca quantitat

- Radi d'acció limitat

- Actuen sobre cèls properes i que hagin estat activades per I' Ag, així mantenen I'especificitat de la reacció, encara que les IL no siguin molec específiques

• Les més importants:

- Interleucina 1: produïda per macròfags, activa els limfòcitsT durant la interacció d'aquests amb l'Ag.

- Interleucina 2: produïda pels limfòcitsT un cop estan activats. Actua sobre ells mateixos activant la proliferació. Té accions sobre d'altres cèls.

- Interleucina 4: produïda pels limfòcits T. Actua sobre limfòcits B, induint-ne el creixement i la diferenciació. Només poden actuar sobre els limfocits B que abans han estat en contacte amb el limfocit T, si no no tindran receptors per la IL-4.

Per tal que actui el limfòcit B són necessàries dues senyals:

• Interacció Ig de memb-Ag (selecció clonal)

• Interacció amb T4.

T 4 allibera IL-4 que actua sobre els limfòcits B produint el seu creixement i diferenciació. Els limfòcits B només tenen receptors per la IL-4 després d'haver interaccionat amb els T4.

Després de les dues senyals el limfòcit B es diferencia a cèl plasmàltica i a cèl de memòria.

Ha d'exisfir una resposta supresora específica, portada a terme pels limfòcits T8 (reguladors) que actuen a diferents nivells:

• Impedint I'activació deis T 4

• Impedint les interaccions entre limfòcits T i B.

• Inhibint directament la diferenciació de limfòcits, tant B com T.

Limfòcit B

Es diferencia a partir de cèls progenitores de medul.la òssia, produeix Ig que situa en la seva superfície, aquestes funcionen com a marcadors d'aquesta cèl. Les Ig de superfície tenen totes la mateixa especificitat.

Etapes de maduració:

• Primera etapa, antigen-independent, es produeix en òrgans limfoides primaris (medul.la). De cèl tronc passem a cèl pro-B

• La cèl pro-B comença a sintetitzar cadenes tipus  en el citoplasma, aleshores parlarem de cels pre-B

• Hi ha una aparició succesiva d'Ig a la superfície, primer apareixen les IgM, parlem de limfòcit B immadur

• Després apareixen altres Ig (G,A), però amb la mateixa especificitat que la IgM. Parlem ara de limfocit B madur yerge. Aquest és l´últim pas que es dóna .a medul.la òssia. En quest punt també aparelxen les molec HLA-I i II.

• Passa a sang i d'allí a òrgans limfoides secundaris on cada limfòcit produirà un sol tipus d´ Ig a la superfície (G, M, A, D o E). Es formen les diferents classes de forma independent a l'A9.

• Després per I'estímul antigènic es produeix la segona maduració a òrgans limfoides secundaris, amb la participació de cels T prolifera i madura cap a cels plasmàtiques i de memoria (en sang). .

4. Interaccions cel.lulars en la resposta immune cel.lular

Com que les HLA-I estan a totes les cèls amb nucli, els T citotoxics poden. destruir qualsevol cel que portl un Ag capaç de ser reconegut pel T8.El T4 després de rebre les dues senyals: reconeixement de I' Ag i IL-l, expressa a la seva superfície un receptor per la IL-2 i alhora la secreta, sota la influencia de la qual tots els limfocits proliferen (T4 i T8) si previament han reconegut a I' Ag.

Es formen grans clons de T helper, citotòxics i supresors.

Veiem com T4 té un paper fonarnental, perque és el responsable de I'activació de tots els limfocits T.

També s'activen els T4 responsables de la hipersensibilitat retardada, o cel.!ular o tipus IV, la qua! apareix en reaccions alèrgiques a bacteris, virus i fongs, rebuig a transplantaments etc.

Limfocit T

Es diferencien en el tim ,on adquireixen els seus marcadors de superficie. A partir d'una cèl tronc a medul.la òssia es forma un pro- T que passa a sang i d'allí al tim on ja parlarem de timocit, aquí es divideixen activament i maduren, aquest es diferencia en dues branques, una cap a limfocit T4 i I'altra cap a limfocit T8. Tornen al corrent sanguini (limfocits immunocompetents verges) i d'aquí a òrgans limfoides secundaris on patiran la segona maduració quan es produeixi I'estímul per part de I' Ag.,aleshores els T 4 passaran a ser limfòcits TH i els T8 passaran a ser citotòxics o supresors, els quals ja madurs passen a sang.

A la superfície els limfòcits tenen diferents antigens que s'anomenen per les inicials CD (cluster of differentiation=grup de diferenciació) seguides d'un número. Els més importants són el CD4 i el CD8 que corresponen als T helper i als T citotoxics i supresors. Aquestes molecules van apareixen a mesura que madura el limfocit .

Els limfocits T citotòxics lisen les cèls diana a la membrana de les quals hi ha els Ag.

Els limfocits T helper reconeixen Ag estranys I ajuden a activar als limfòcits citotòxics i als limfòcits B.

Els limfòcits T supresors inactiven a altres limfòcits.

5. Altres cel.lules efectores de la respsta immune

Hi ha un grup de cels amb activitat citotòxica que tenen gran importancia funcional i que actuen de forma no restringida pel MHC.

Cel.lules NK

Cèl.lules agressores naturals de la tercera població de la línia limfoide. Deriven dels limfòcits granulars grans, estan presents a la melsa i a sang periferica. Són capaces de destruir cels de forma inespecífica, tumorals o infectades per virus, sense necessitat d'haver de reconeixer un Ag associat a molecules HLA.

Alguns limfòcits T cictotòxics i algunes NK tenen a la membrana receptors pel fragment Fc de les Ig. Aquestes cèls poden lisar les cèls diana que estan recobertes d' Ac, i degut a aixo es diu que fan una funció de citotoxicitat dependent de l´Ac i reben el nom de cels K.

Macrofags

Són importants pel processament de l´Ag, i directament poden destruir les cels, per fagocitosi o per efecte citotòxic sobre cels diana recobertes d' Ac.

• Fagocitosi: Desenvolupada pels macròfags fagocítics propiament dits, té la finalitat d'eliminar els Ag particulats. Pot fagocitar al començament de la resposta immune (els Ag són fagocitats i degradats pels seus enzims lítics) o bé al final fagocitant els complexes Ag-Ac ja formats sobretot si s'ha fixat a ells el complement. Per fer aquesta funció poden ser activats per mediadors químics deis limfocits T després de que hagin estat activats específicament per un Ag, el nombre de macrofags i la seva activitat fagocítica augmenta molt després d'aquest fet .

• Presentació de I'Ag: necessiten l'Ag presentat per una molecula del HLA-II

• Altres funcions: fonamentalment en processos de col.laboració cèl.lular

Pot actuar com a efector de citotoxicitat, de tipus directa, responsable de I'eliminació de certes cèls tumorals o bé mediada per Ac, unint-se a la cèl que esta recoberta per Ac i la lisa.

Altres cèl.lules

Altres leucòcits, els polimorfonuclears també poden ser actius contra cèls diana recobertes d'Ac. Aixo passa en infestacions parasitàries , en les quals la Ig E en desgranular els mastocits allibera un factor quimiotàctic d'eosinòfils que els atrau cap al focus parasitari i els uneix al paràsit per tal que el destrueixin.

6. Mecanisme de citotoxicitat cel.lular

Els limfòcits T citotòxics, les cèls NK I les cèls K tenen en els seus grànuls una substància, relacionada amb el complement, que s'anomena perforina. Quan aquestes cèls entren en contacte amb la cel diana, els monòmers de perforina, en presencia de Ca+2 , s'uneixen a la membrana de la cèl diana i polimeritzen per donar Iloc a uns conductes transmembranals, a través dels quals passen uns enzims degradatius a I'interior de la cèl diana, després la cèl diana es destrueix per la formació de bombolles en el seu interior, es fragmenta el seu ADN i es trenca totalment la cèl. La cèl citotòxica podrà atacar a d'altres cèls diana.

Quan un microorganisme no pot ser destruit facilment (Micobacterium, ous d'esquistosomes...) els limfòcits T alliberen limfocines per acumular a activar macrofags. Es forma així una massa nodular, anomenada granuloma, que esta constituida per cels grans multinucleades, cels epitelioides i macrofags activats. A més en el granuloma, els limfocits T4 estan en el centre i els T8 en la periferia.

El granuloma té com a funció la d'aïllar el microorganisme per destruir-lo posteriorment pels macròfags activats.

7.Control de la resposta immunitària

Control genètic

L'herència intervé en Ia capacitat dels individus per a produir una respostá immunitària. Això és perquè hi ha uns gens que regulen certes funcions, com el comportament dels macròfags o Ia producció d' Ac. Són gens coneguts com de resposta immunitària (Ir) i molts d´ells estan intimament relacionats amb els del MHC.

Mecanisme de retroolimentació

En condicons normals I'estimul per la producció d´Ac és I'Ag, però quan la quantitat d´Ac és molt gran I´Ag està bloquejat i els receptors de limfòcits B deixen de ser estimulats per l´Ag i de respondre davant d´ell, degut a això disminueix el número de cèls plasmàtiques i per tan disminueix Ia producció d'Ac.

Això constitueix un feedback negatiu perque el producte de la reacció, I'Ac, és qui fa que Ia mateixa reacció es deixi de produir .

Control cèl.luIar

Els limfòcits T helper faciliten I'activitat als Tc: i als limfòcits B.

Els T supresors tenen Ia capacitat d´inhibir a limfòcits Ti B, això ho poden fer per contacte directe o bé per alliberació de factors solubles.

Control molecular

Citocines o citoquines, són polipeptids que actuen com a missatgers intercel.luIars, els produïts pels limfòcits s´anomenen limfoquines.

Les citoquines poden actuar aïilladament o en col.laboració amb d'altres per aconseguir un determinat efecte, en generaI tenen Ia missió de regular Ia duració de Ia resposta immunològica.

Aquesta acció moduladora no és Ag-específica i només és local, fa efecte només a Ia mateixa cèl que la produeix és un mecanisme de feedback positiu , o sobre les cels que són molt properes. Les citocines són molt potents poden actuar en concentracions molt baixes , encara que Ia seva activitat és transitoria.

A més de les interleuquines que ja coneixem en podem anomenar d´altres, IL-5, que promou el creixement de limfòcits B, IL-6 estimula Ia diferenciació de limfòcits a plasmàtiques ...

Control endocrí i nerviós

El sistema immunitàri nerviós i endocrí estan interelacionats, així els teixits limfoides estan innervats i les cèls immunitàries tenen molts receptors per diferents hormones.

Hi ha hormones que deprimeixen la resposta immune ( andrògens, estrogens, progesterona) i n'hi ha que I'estimulen (hormona del creixement, insulina).

El tim pot ser molt important en aquest procès perque reb senyals nervioses i hormonals i les pot transmetre a través de les seves pròpies hormones al sistema immunitari.