Sintesis de Feromonas

Una vez deducida la estructura del constitutivo feromonal, el siguiente paso requiere la síntesis química del compuesto para analizarlo en el insecto. Sin este paso, la estructura se queda en curiosiad química, de valor para el biólogo o para el químico, o para el agricultor que quiere controlar la población del insecto en cuestión. Es más, la síntesis es el paso final esencial en la conformación de la identificación estructural.

El objetivo de este trabajo es estudiar las rutas usadas para ciertos tipos de compuestos feromonales. El químico sintético especialista pretende dar una visión de los problemas a los que se enfrenta en una síntesis química y los métodos apropiados para solucionarlos. Es de esperar que este estudio capacite a los especialistas biólogos a profundizar en las dificultades que hay que superar para que los químicos sintéticos.

Las síntesis elegidas son ilustrativas más que exhaustivas y fácilmente se podrían sustituir por otras igualmente válidas.

1. PROBLEMAS GENERALES DE SINTESIS

No hay duda de que cada compuesto presenta un reto distinto y que para cada compuesto un número sustancial de rutas distintas puede llevar al éxito de la síntesis. Ciertamente cada persona con el problema de preparar un compuesto concreto puede proponer un camino que difiera de algún modo del de otra persona. De ahí el tópico de que hay mucho “arte” en la síntesis orgánica”

Los problemas a los que se enfrenta el posible sintetizador pueden resumirse en:

• completar el correcto esqueleto de carbono.

• Asegurarse de que los grupos funcionales necesarios están en los correctos lugares del esqueleto.

• Cerciorarse de que las dobles curvas tienen la correcta simetría.

• Inventar una ruta que proporcione el diastereoisomero requerido, exclusivamente como preferencia, pero si no es posible, para asegurar que puede ser separado en estado puro.

• Disponer el aislamiento del isomero óptico deseado

Además de estos puntos principales, el número total de pasos que se necesitan para llegar al compuesto final, la disponibilidad de los materiales iniciales y el coste total también intervendrán en la elección final de un esquema sintético.

Finalmente, y no menos importante, está la Ley de Murphy, que sin duda aparecerá en algún momento en la nueva ruta sintética y confirmará la necesidad de modificación durante el proceso.

2 EJEMPLOS DE SINTESIS

2.1 Compuestos de cadenas simples

En términos de síntesis representan las metas más sencillas. También tienen una amplia utilidad, porque la mayoría de los feromonas “ lepidopteran” femeninos pertenecen a este grupo.

a) Alcoholes, acetatos y aldehidos.

El acetato Z-9-Tetradecenyl, un constitutivo de las feromonas de muchas especies Adoxophyes, presenta sólo dos problemas: la posición de la doble curva en la cadena, y la estereoquímica.

La ruta más directa para cualquier monoene comienza en la doble curva como un alquino (formalmente acetileno) y construye la cadena a cada lado con la longitud necesaria antes de reducir la triple curva selectivamente para dar la geometría requerida. El esquema 7.1 ilustra esto para el acetato Z-9-tetradecenyl. Sin contar la doble curva, necesitamos 8 carbonos en el extremo del lado izquierdo de la molécula y 4 en el derecho. Así, partiendo del acetileno la ruta podría sumar los 4 carbonos de la derecha para dar hex-l-ino. Este compuesto se puede adquirir con facilidad y por tanto se trata de un material adecuado como punto de partida.

Los 8 carbonos de la izquierda necesitan un átomo de oxígeno en un extremo de la cadena y la apropiada funcionalidad para unirse con el alquino en el otro. Propongamos el 8-Bromo-octan-1-ol, porque la bromine puede ser desplazada por la sal de sodio del alquino. Sin embargo, esto tiene dos inconvenientes: es caro, y bajo las condiciones de reacción puede reaccionar precipitadamente consigo mismo y generar polimeros. Esto es un problema corriente que se da con cualquier compuesto bifuncional y hay que estar alerta ante tal posibilidad. El primer problema se soluciona al empezar con 1,8-octandiol (relativamente barato), que se puede transformar en 8-bromo-octanol con un paso directo, aunque hay que tener cuidado, y el segundo al “proteger” al grupo de alcohol como un éter tetrahydropyranyl (THP), que es un acetal. Este grupo puede ser añadido y separado en condiciones acidas pero es perfectamente estable al alcali.

De este modo hex-l-yne se convierte en su sal de sodio (o litio) usando sodamide (litamide) en amoníaco líquido y entonces se añade el éter 8-bromo-octano THP, en solución tetrahydrofuran (THF). Despues del proceso, el éter crudo tetradec-9-yn-1-ol THP se convierte en el correspondiente acetato. Esto de puede hacer usando directamente acetyl chloride en ácido acetico, que hidroliza el éter THP y acetila el alcohol resultante en el mismo recipiente. Después de extraer los reactivos sobrantes, el acetato tetradec-9-yn-l-ol puede ser semihidrogenado en solución de pentane al Z-alkene usando un específico catalyst palladium (catalist de Lindlar) con la presencia de quinoline. El proceso y la destilación entonces permite el acetato Z-9-tetradecenyl deseado.

Notas

• La síntesis puede darse a una escala suficiente para producir hasta 100 gr. De producto utilizando un equipo de escala de laboratorio normal. Para un trabajo a gran escala, se prefiere el uso de la sal de litio. El producto total va del 70 al 75%; la ratio isomeria (Z/E) es mejor que 99.8:0.2 y la pureza total mayor que el 98%.

• Esta ruta sintética básica se puede adaptar para formar cualquier alcohol monoene, acetato o aldehyde.

• La posición de la doble curva puede ser alterada usando distintos alkynes y éteres de bromoalcohol THP. Téngase en cuenta que el heptan-1,7-diol es caro.

• El alquino puede ser reducido para dar E-alkene con metal de sodio en amoníaco líquido.

• El grupo de éter THP puede separarse para dar alcohol agitando con una mínima cantidad de ácido toluene-p-sulphonic en metanol, seguido de la neutralización y separación de solvente.

• El alcohol puede oxidado con el correspondiente aldehido al reaccionar con dicromato de pyridinium (PCD) o clorocromato de pyridinium (PCC) en diclorometano. Para E-alkenes, esto debe realizarse sólo después de la reducción del alkyne al alkene.

b) Dienos no conjugados

Los dos dienos no conjugados, acetato Z,Z- y Z,E-7,11-hexadecadienyl, son los componentes de la feromona femenina de la mariposa del gusano-cápsula rosa, Pectinophora gossypiella L. Se puede adoptar una estrategia similar a la tratada anteriormente, usando acetileno como base para cada curva alkene.

Hex-1-yne se convierte en oct-3-yn-1-ol igual que para un momoene. La mitad de este alcohol es reducida entonces por cada una de las dos rutas: catalytic para dar Z-3-octenol, y metal disolvente para dar E-3-octenol. La conversión de la función de alcohol en un grupo de salida apropiado (bromide) debe llevarse a cabo en condiciones que no afecten la geometría de la doble curva. El uso de triphonyl phodphine dibromide en presencia de pyridine en solución de dioxan es benigno? y eficaz, produciendo los correspondientes bromides de producto bueno. Entonces éstos pueden reaccionar con la sal de litio de éter oct-7-yn-1-ol en solución de amoniaco THP líquido para dar, del bromide Z-3-octenyl, éter Z-11-hexadecen-7-yn-1-ol THP. La conversión a los correspondientes acetatos con acetyl chloride en ácido acético, seguido de la reducción usando hidrógeno y el catalyst de Lindlar, completa la síntesis.

Notas

• El producto total y su pureza es similar al de la síntesis de la sección 7.2a. La ratio isomer es mejor que 99.5:0.5 para cada uno de los componentes.

• El éter oct-7-yn-1-ol se prepara al reaccionar lithium acetylide (en amoníaco) con éter 6-bromohexan-1-ol THP.

c) Dienes conjugados

El primer lepidopreran pheromene a obtener su estructura química es de la mariposa del gusano de seda, Bombyx mori. El componente principal es Z,E-10,12-hexadecadien-1-ol y existes muchos estudios de la síntesis. El que se da aquí (Esquema 7.3; Negishi et al., 1973) ilustra el uso de la química boron para solucionar el problema de la unión de dos centros sp2, lo cual no es posible por la ruta antes mencionada para monoenes. Aparte, la síntesis muestra grandes similitudes en llos compuestos de cadenas simples.

La adición de borane a alkynes sucede esteroespecíficamente para colocar el boron. De ahí que la adición de di(1,2-dimethylpropyl) borane al 1-pentyne en solución THP a 0ºC da E-1-[di(1,2-dimethylpropyl)boryl]-pent-1-ene. La reacción de esto con la sal de litio de éter undec-10-yn-ol trimethylsily da lithium tetra-alkyl borate (7.1) del esquema 7.3. El paso clave es la reacción de este borate con iodine seguido de diluir hidróxido de sodio, que provoca la migración del residuo alkenyl sobre? El alkyne y la eliminación del boron. El producto es el enyne, éter E-12-hexadecen-10-yn-1-ol trimethylsilyl (63% de producto). La reducción del alkyne a Z-alkene se puede logra con el ctalyst de Lindalar e hidrógeno, aunque los primeros trabajadores emplearon la adición de di(1,2-dimethylpropyl)borane, segudo de protonolysis para conseguir la misma transformación.

Notas

• Esl producto total basado en ácido 10-undecynoic como material de partida fue del 45%. La pureza isomeric fue >99%.

• El éter undec-10-yn-1-ol trimethylsilyl se preparó del ácido 10-undecynoic por reducción con LiAlH4, y después del proceso, con el tratamiento con chlorotrimethysilane.

2.2 Alquenos de cadenas en rama

Las curvas dobles tri-sustitutas presentan un reto mucho mayor que las di-sustitutas y se han utilizado varios caminos para solucionar este problema. Cuando la esteroquímica deseada es E, el modo más directo lara lograr el objetivo es el uso de la reacción descubierta por Witting. Supone la reacción de un cetona o aldehido con un phosphonium

Cuando este proceso se lleva a cabo en un aldehído con un carbonyl-estabilizado phosphonium ylid, entonces el principal isomero formado es el E-alkene, incluso cuando se crea una doble curva trisustituta. La reacción no es totalmente estereoespecífica, pero cuanto mayor es el BULK del grupo alkyl en el aldehído, mayor es la preferencia para la formación del E-alkene; las típicas ratios varían de 95:5 a más de 99:1.

El insecto taladrador del grano, Prostephanus truncatus, usa 1-methyl-ethyl E,E-2,4-dimethylhepta-2,4-dienoate como principal componente de la feromona. El ester dienic contiene dos dobles curvas trisustitutas conjugadas al grupo ester y por tanto obviamente adecuadas para la ruta de Witting. Ya que la reacción de Witting crea una doble curva, la retrosíntesis del esqueleto ácido se dirige a tres fragmentos de tres carbonos, dos de propanal y uno de ácido propionic -Esquema 7.4ª, donde los asteriscos indican la activación necesaria, y por tanto los resultados en la ruta directa del Esquema 7.4b (Miles, 1989).

El propanal puede autocondensarse en una rección de aldil para dar el requerido E-2-methylpent-2-enal. El estabilizado ylid de phosphonium se prepara al reccionar 1-methylethyl 2-bromopropionate con triphenyl-phosphine en tolueno y luego tratando la sal de phosphonium con hydroxido de sodio acuoso. La reacción de los dos componentes en dichloromethane seco nos lleva al objetivo deseado con una puera esteroquímica mayor de 99'5%.

Notas

• El producto total, basado en el bromo ester, es de 55 a 60% y grupos de hasta 150 gr. Que pueden manejarse bien. La pureza total es >98% y la pureza del E,E isomer es mejor que 99.5:0.5.

• El 1-methylethyl 2-bromopropionate se prepara al reaccionar 2-bromopropionyl bromide con propan-2-ol. La reacción es casi cuantitativa.

Este proceso fuenciona bien con aldehydes no conjugados, pero la ratio es más baja, normalmete 97 a 99:1.

la doble curva requerida se encuentra aislada, lego el grupo ester puede ser reducido para dar el acohol allylic, que se puede consecuentemente extender en cadena.

2.3. Componentes cíclicos.

La síntesis de los compuestos cíclicos aparece problema de asegurarse que se obtenga el correcto tamaño del anillo . Hay dos enfoques generales para este problema: uno es usar un material de partida en el que el anillo esté ya disponible y el otro preparar un compuesto cíclico con los elementos estructurales correctos y entonces hacerlo cíclico. Los dos métodos están ejemplificados.

a) Ketals spirocíclicos.

La mosca del olivo, Dacus oleae, tiene un componente principal (1,7-dioxaspiro[5,5]-undecane) y un número de constitutivos menores en la feromona, entre los cuales está el 4-hydroxy-1,7-dioxaspiro[5,5]-undecane. Las reacciones del Esquema 7.5 muestran como se sintetizó cada uno de la lactone de ácido 5-hydroxypentanoic (5-pentanolide).

El principal componente (Fitting, 1890) resulta de la reacción tipo aldol de 5-pentanolide consigo mismo para dar el compuesto bicíclico intermedio (7.2), que no está aislado, sino que se calienta en solución ácida, que abre el anillo de lactoe para producir el dihydroxy-keto-acid (7.3). Esto no es estable en las condiciones de reacción y decarboxylata ¿? inmediatamente para formar 5-oxononan-1,9-diol, se hace cíclico espontáneamente hacia el objetivo spiroketal deseado con pérdida de agua.

Ya que el 5-oxononan-1,9-diol se hace cíclico, la ruta hacia el menor componente (Baker et al.,1982) puede ser dirigida retrosintéticamente al contener el triol (7.4), que podría formarse del dihydroxyenone no saturado (7.5), preparado del 5-pentanolide.

La síntesis se obtuvo al añadir sal de litio de but-3-yn-1-ol THP a 5-pentanolide en solución de amoníaco líquido THP. El proceso en condiciones de amortiguación ¿??? dio el hemi-ketal (7.6), que fue hidrogenado con el catalyst de Lindlar al alkenic hemi-ketal (7.7.) Cuando estaba sometido a hidrólisis ácida suave?, el grupo hidroxy terminal se liberó del éter THP (7.5); se añadió agua por la doble curva, asistido por el grupo carbonyl conjugado, y la molécula se hizo cíclica para dar el deseado 4-hydroxy-1,7-dioxaspiro[5,5]-undecane.

La primera de estas dos síntesis se puede adaptar para formar cualquier compuesto de anillo spiroketal simétrico, donde las tallas del anillo son 5, 6 o7.

El segundo proceso es aplicable a la formación de spiroketals no simétricos usando lactone con un anillo mayor o menor y cambiando el número de carbonos en el alkyne. También los tamaños del anillo se limitan a 5, 6 y 7 miembros.

b) Lactones de anillo grande

El escarabajo del grano con dientes de sierra ¿??, Oryzaephilus surinamensis, usa una feromona agregada consistente en las tres lacones macrocíclicas: Z,Z-3,6-dodecadien-11-olide, Z,Z-3,6-dodecadien-12-olide, Z,Z-3,6-tetradecadien-13-olide, estructuras (7.8), (7.9) y (7.10). La dificultad en las tres es la unidad de diene “que se escapa”: -C=C-CH2-C=C-, y el gran tamaño del anillo. Además, los dos primeros tienen el dieno que salta posicionado en un carbono fuera del grupo carbonyl; las dobles curvas serían más estables si estuviesen conjugadas con el ester carbonyl y se volverán isomero en esta posición si se maneja incorrectamente.

La formación de grandes anillos requiere traer juntos los dos extremos reactivos de la molécula, y que a la vez se evite la rección de una molécula con otra, lo que inicialmente llevará a un dimero y de ahí a un polímero. Ya que esta “vuelta rizada” de moléculas lineales es más difícil para anillos del tamaño 10 a 12, la síntesis descrita es la del compuesto con el anillo más pequeño, (7.8) (Boden et al.,1993)

Como el cierre del anillo iba a ser el paso final en la síntesis, el requisito inicial fue abrir el compuesto en cadena ácido (3Z, 6Z)-11-hydroxydodeca-3,6-dienoic. Esto se obtuvo usando la síntesis de dobles curvas de Witting, que con phpsphonium ylids no estabilizado da Z-disbstituted alkenes con una alta stereoselectividad (97 a 98,8%). El camino se muestra en el Esquema 7.6.

La reacción del reagente Grignard (organomagnesium) de 1-bromo-dimethoxypropane con óxido propylene da 6,6-dimethoxyhexan- seis carbonos fragmento necesario para el extremo izquierdo. El grupo es protegido como el éter benzyl por reacción con hydride seguido de benzyl bromide, después del cual el grupo aldehyde aparece por hidrólisis ácida suave? del methoxy acetal. La reacción de Witting con el ylid derivada del (3,3-di-isoproxypropyl)triphenylphosphonium bromide da el Z-3-alkene acetal (7.11). el aldehyde oculto puede ser liberado, como en el paso anterior, y la reacción de Witting repetida para dar el esqueleto de carbono necesario, compuesto (7.12). La protección del éter benzyl entonces se separa por reacción con metal litio en amoníaco líquido, seguido de hidrólisis la función acetal. El aldehyde liberado se oxida inmediatamente en un sistema de dos fases con clorito de sodio, que es lo bastante suave? para no permitir la isomerización -un proceso que ocurre con otros oxidantes. El ácido resultante está listo para el paso de la conversión en cíclico. Esto se logra mejor activando el grupo hydroxyl y permitiendo que la reacción suceda en condiciones de alta disolución, que minimiza cualquier reacción intermolecular. La adición lenta de hydroxy-acid a una mezcla de triphenylphosphine y diethyl azodicarboxylate en tolueno a 20ºC da el macrolide en producto mejor del 70%. La lactone pura se aisla por cromatografía después de terminada la reacción.

Notas

• El producto total es de 45% basado en 1-bromo-3,3-dimethoxypropane.

• El método básico se usú para la síntesis de las tres lactones (7.8) a (7.10) y también para otras tres producidas por especies Cryptolestes

CURSO DE DOCTORADO

DE LA MOLÉCULA AL AGROECOSISTEMA

PEDRO JESÚS TORANZOS CARAZO