INTRODUCCIÓN

La elaboración del mapa completo del Genoma Humano, el proyecto más ambicioso de la ciencia en esta década, se concluirá en el 2002, mucho antes de lo previsto, y abrirá una nueva era en el tratamiento de las enfermedades, ya que descubrirá la predisposición genética a padecerlas. Le llaman el 'Libro de Instrucciones del Ser Humano', el verdadero manual de funcionamiento de un ser vivo, porque incluirá descifrados, uno por uno, los más de 80.000 genes responsables de cómo somos, desde el color de los ojos, a la predisposición a sufrir un cáncer terminal. Francis Collins, director del Instituto Nacional de Investigaciones del Genoma Humano de EEUU, ha comparado el paso que se está a punto de dar a "la división del átomo o el viaje del hombre a la Luna". Toda la información sobre el ser humano está escrita en los 80.000 genes que integran los 23 pares de cromosomas responsables de la función específica de cada célula. El PGH es el primer gran esfuerzo coordinado internacionalmente en la historia de la Biología. Se propone determinar la secuencia completa (más de 3000 ·106 pares de bases) del genoma humano, localizando con exactitud (cartografía) los 100.000 genes aproximadamente y el resto del material hereditario de nuestra especie, responsables de las instrucciones genéticas de lo que somos desde el punto de vista biológico.

¿QUÉ ES EL GENOMA HUMANO?

El Genoma Humano es el número total de cromosomas del cuerpo. Los cromosomas contienen aproximadamente 80.000 genes, los responsables de la herencia. La información contenida en los genes ha sido decodificada y permite a la ciencia conocer mediante tests genéticos, qué enfermedades podrá sufrir una persona en su vida. También con ese conocimiento se podrán tratar enfermedades hasta ahora incurables. Pero el conocimiento del código de un genoma abre las puertas para nuevos conflictos ético-morales, por ejemplo, seleccionar que bebes van a nacer, o clonar seres por su perfección. Esto atentaría contra la diversidad biológica y reinstalaría entre otras la cultura de una raza superior, dejando marginados a los demás. Quienes tengan desventaja genética quedarían excluidos de los trabajos, compañías de seguro, seguro social, etc. similar a la discriminación que existe en los trabajos con las mujeres respecto del embarazo y los hijos.
Un genoma es el número total de cromosomas, o sea todo el D.N.A. (ácido desoxirribonucleico) de un organismo, incluido sus genes, los cuales llevan la información para la elaboración de todas las proteínas requeridas por el organismo, y las que determinan el aspecto, el funcionamiento, el metabolismo, la resistencia a infecciones y otras enfermedades, y también algunos de sus procederes.
En otras palabras, es el código que hace que seamos como somos. Un gen es la unidad física, funcional y fundamental de la herencia. Es una secuencia de nucleótidos ordenada y ubicada en una posición especial de un cromosoma. Un gen contiene el código específico de un producto funcional.
El DNA es la molécula que contiene el código de la información genética. Es una molécula con una doble hebra que se mantienen juntas por uniones hábiles entre pares de bases de nucleótidos. Los nucleótidos contienen las bases Adenina(A), guanina (G), citosina (C) y timina (T).
La importancia de conocer acabadamente el genoma es que todas las enfermedades tienen un componente genético, tanto las hereditarias como las resultantes de respuestas corporales al medio ambiente.

PROYECTO GENOMA HUMANO

Más de 3.000 millones de pares de bases, nucleótidos emparejados, que se retuercen para formar la cadena helicoidal del ADN (ácido desoxirribonucleico), y que determinan la secuencia genética. En definitiva, la "herencia".

Los objetivos del Proyecto son:

• Identificar los aproximadamente 100.000 genes humanos en el DNA.

• Determinar la secuencia de 3 billones de bases químicas que conforman el DNA.

• Acumular la información en bases de datos.

• Desarrollar de modo rápido y eficiente tecnologías de secuenciación.

• Desarrollar herramientas para análisis de datos.

• Dirigir las cuestiones éticas, legales y sociales que se derivan del proyecto

El proyecto comenzó en 1990 con la pretensión de obtener, mediante 'supercomputadoras', la relación completa de la secuencia genética del ser humano e identificar los genes que la integran, para conocer, por ejemplo, cuáles intervienen en la aparición del cáncer, las dolencias cardíacas, el mal de Alzheimer o la hemofilia. "El descubrimiento de los genes nos llevará a una nueva generación de tratamientos basados en el conocimiento molecular de las enfermedades, en lugar de los síntomas que producen", ha dicho Collins. La elaboración del deseado mapa ha superado distintos hitos a lo largo de la década. En 1990 de ideó el proyecto y, en 1996, comenzó a buscarse la secuencia completa del genoma. En 1998 se lograron identificar más de 30.000 genes y ese mismo año, en diciembre, se logró el genoma completo del primer ser vivo, un pequeño gusano conocido como 'C.Elegans'. En medio de sucesivos anuncios que acortan cada vez más los plazos previstos para la finalización del Mapa del Genoma Humano, un grupo de científicos británicos, japoneses y de EEUU ha anunciado este año que ha logrado descifrar un cromosoma humano completo. Se trata del cromosoma 22, el segundo más pequeño de los 23 pares de cromosomas que integran las células humanas. El logro final del Mapa del Genoma Humano está cada vez más cerca. La mayor parte de las enfermedades tienen origen genético. En unas, los genes actúan facilitando las condiciones para que la enfermedad se produzca, en otras, su presencia es definitiva, según señalan algunos científicos. "Esta es la primera vez que podemos leer un capítulo completo del libro de instrucciones del ser humano. Es asombroso", opina Collins sobre el logro que ha supuesto descifrar el cromosoma 22. Pero este proceso del conocimiento genético del hombre lleva pareja una serie de incertidumbres, entre las que destaca el control de la nueva información que se está obteniendo. Todos los descubrimientos genéticos de la investigación que se haga con fondos públicos serán distribuidos sin limitaciones a través de Internet, pero varias compañías intentar sacar beneficios de las patentes genéticas que consigan.

FASES DEL PGH

En la actualidad aunque aún queda una decena de años para que se cumpla por completo su objetivo, ya estamos recogiendo los frutos del Proyecto Genoma Humano. La mayoría de los avances concretos, dejando aparte los mapas genéticos exhaustivos, se han realizado, como cabía esperar y haciendo buena la justificación médica principal del Proyecto, en el estudio de genes implicados en la aparición de diversas enfermedades genéticas.
El PGH se dividía inicialmente en dos grandes fases: la fase inicial consistía en la consecución de un mapa exhaustivo de marcadores genéticos (STSs o ESTs) que permitiera la fácil localización posterior y la secuenciación de la totalidad de los genes humanos, tarea que constituiría la segunda fase. En 1996, se completó adecuadamente esta primera fase.
A finales de 1994, un total de 5131 genes humanos habían sido etiquetados como "localizados" en alguno de los cromosomas humanos. Sin embargo, estos mapeos se habían realizado mediante una diversidad de métodos, con distintos grados de precisión y resolución. A comienzos de 1995, el número de ESTs almacenadas en los bancos de datos genéticos (el más importante de los cuales se denomina GenBank y está localizado en el laboratorio de Los Álamos, del DOE), experimentó un considerable aumento, principalmente debido a los datos aportados, entre otros, por la multinacional Merck, en colaboración con la Univ. de Washington. En la actualidad, más de 450.000 secuencias correspondientes a ESTs, o fragmentos de genes, se almacenan en el GenBank; se estima que la mitad de los genes humanos están representados. Semejante conjunto de secuencias marcadoras ha permitido a un consorcio de investigadores de todo el mundo la realización de un nuevo mapa genético, que cumple, con creces, los requisitos establecidos en las directivas del DOE/NIH.
La revista Science publicaba en su número del 25 de Octubre de 1996, una excitante revisión de algunos de los genes hasta ahora descubiertos, así como un mapa de densidad génica de cada uno de los cromosomas. El artículo estaba firmado por 104 investigadores de 18 laboratorios en cinco países. Los mapas de densidad génica tratan de representar gráficamente el número de genes por unidad de longitud localizados en las distintas zonas de cada cromosoma, ante la imposibilidad absoluta de representar individualmente, en un dibujo sencillo y de tamaño lo suficientemente pequeño como para resultar manejable, todos los genes hasta ahora localizados o "mapeados", que ascienden a más de 16.000. Que quede claro que no son mapas definitivos y, por lo tanto, una acumulación de genes en una determinada zona no quiere decir que la misma sea especialmente rica en genes, sino que podría deberse a que ha sido mejor estudiada hasta el momento. De todas formas, llama la atención la distinta distribución de genes a lo largo de todo el genoma, existiendo zonas con muy alta concentración de genes, mientras que otras están prácticamente vacías. Me atrevo a pronosticar que estos mapas de densidad genética no variarán sustancialmente cuando la totalidad de los genes humanos (entre 50.000 y 100.000) sean descubiertos y secuenciados.

MAPA DE DENSIDAD GÉNICA DEL GENOMA HUMANO
Los histogramas representan el número de genes por unidad de longitud que han sido mapeados en la actualidad en cada división de los distintos cromosomas. Se incluye la longitud de los mismos, en pares de bases y centimorgans. El cromosoma Y no está a escala.

FINALIDAD PRINCIPAL DEL PGH

La principal justificación del Proyecto Genoma Humano y la que, sin duda, más contribuyó a la decisión de acometer tan hercúlea tarea, consiste en la posibilidad de conocer los genes relacionados con las distintas enfermedades de origen genético que afligen al hombre, hallando eventualmente un tratamiento o una cura para las mismas. Existen más de 4000 enfermedades "de un sólo gen", cuya herencia sigue fielmente las leyes de la genética mendeliana y puede ser seguida mediante estudios de familias afectadas. El número de trastornos "poligénicos", cuya herencia se debe a defectos acumulados al azar en varios genes, puede llegar a doblar el anterior, aunque no se conoce con precisión. Las enfermedades monogénicas pueden, a su vez, dividirse en enfermedades recesivas, enfermedades dominantes y enfermedades ligadas al sexo.
Las enfermedades recesivas sólo se manifiestan si un hijo cuyos padres son ambos "portadores sanos" hereda los dos alelos recesivos del gen maligno. Una enfermedad recesiva puede mantenerse latente en sucesivas generaciones de una familia, manifestándose solamente cuando uno de sus miembros tiene descendencia con otro portador del gen defectuoso. Por ello, las enfermedades recesivas son especialmente frecuentes entre grupos culturales o étnicos que mantienen un alto grado de endogamia. Es el caso de los judíos ashkenazíes, de los amish o de las familias reales europeas. Un hijo de padres portadores posee sólo un 25% de probabilidad de padecer la enfermedad, pero también un 50% de ser un portador sano. La mayoría de las enfermedades genéticas más extendidas son de este tipo, como la anemia falciforme o la fibrosis quística.
En las enfermedades dominantes, basta con que el hijo herede un sólo alelo del gen defectuoso para que sufra la enfermedad, de modo que es suficiente que uno de los padres sea portador (y por tanto, sufra la enfermedad) para que el hijo posea un 50% de probabilidades de padecerla. Las enfermedades dominantes que sean especialmente virulentas, manifestándose pronto durante la infancia, tienden a desaparecer rápidamente, ya que sus portadores no pueden llegar a reproducirse. Sin embargo, las enfermedades que aparecen de forma tardía, como la enfermedad de Huntington, pueden llegar a extenderse por la humanidad, ya que sus víctimas pueden llegar a reproducirse, transmitiéndola al 50% de sus descendientes.
El caso de las enfermedades ligadas al sexo es algo más complejo. Se trata de enfermedades recesivas monogénicas cuyo gen está localizado en el cromosoma X. Si el descendiente es una mujer, como posee dos cromosomas X similares, es muy difícil que llegue a manifestar la enfermedad, porque tendría que poseer los dos alelos recesivos. sin embargo, si el descendiente es un varón, como sólo posee un cromosoma X, bastaría con que heredara el alelo recesivo de su madre para que sufriera la enfermedad. Por ello, si una mujer es portadora, sus hijos varones poseen un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad, aún cuando sus hijas nunca la padezcan (si el padre no porta la enfermedad). Es por ello que estas enfermedades aparecen con muchísima mayor frecuencia en varones que en mujeres y son las más fáciles de localizar en un cromosoma (el X). Son enfermedades con herencia ligada al sexo la hemofilia, el daltonismo y la distrofia muscular de Duchenne.

CAMBIOS CIENTÍFICOS Y SOCIOLÓGICOS

Según Eric S. Lander, del M.I.T., el Proyecto Genoma Humano tiene como fin último producir la tabla periódica de los genes. Esta tabla no constará de 100 elementos, sino de 100.000 genes. No será un rectángulo con los elementos en perfecto orden de filas y columnas, sino una estructura en árbol mostrando afinidades evolutivas y funcionales entre los genes humanos. La biología molecular ha tendido siempre a examinar los genes individualmente; ahora llega la hora de tomar una perspectiva global del funcionamiento celular, examinando varios genes a la vez. En algunos casos, considerando los 100.000 genes y sus productos de un modo simultáneo.
Lander propone diez metas a conseguir en los próximos años. Se trata de metas básicamente tecnológicas y de infraestructura, más que de objetivos científicos en sí. El autor sostiene que la forma de planificar la ciencia ha de ser centrándonos en el desarrollo de nuevos métodos, ya que en pocos casos pueden predecirse los resultados de los experimentos que se llevarán a cabo utilizando estas nuevas tecnologías. Lander divide sus diez objetivos en cuatro apartados: ADN, ARN, proteínas y sociedad. Veamos a continuación cuáles son dichos objetivos a conseguir en la era post-genómica

ADN
1. Re-secuenciación de rutina de extensas regiones de los genomas humano y de ratón. Sólo estudiando extensas regiones cromosómicas (de varias Megabases) podremos localizar regiones de los cromosomas que sean el hogar de genes que confieran predisposición a diversas enfermedades poligénicas, como la diabetes, la hipertensión o la esquizofrenia. Los métodos para re-secuenciar estas largas regiones han de ser aún desarrollados.
2. Identificación sistemática de todas las variantes de los genes humanos. Identificando los polimorfismos, existentes en todos los genes humanos, podremos llevar a cabo un estudio exhaustivo de las enfermedades y de las mutaciones que las causan.
3. Secuenciamiento rápido de novo de otros organismos. La secuenciación comparativa proporciona la clave del estudio de la evolución y de la comprensión de cómo la naturaleza es capaz de generar tal diversidad de estructuras y funciones manteniendo, sin embargo, una gran economía en los genes.

ARN
4. Seguimiento simultáneo de la expresión de numerosos genes. Los niveles de ARN mensajero reflejan significativamente el estado de la célula, definiendo el tipo celular, las fases de su desarrollo y las respuestas a los estímulos externos. Para realizar un seguimiento de estos niveles de ARNm, es necesario el desarrollo de técnicas que permitan la medición simultánea de la concentración de estos ARNs en la célula.
5. Herramientas genéricas para manipular la circuitería celular. Para llegar a comprender las funciones biológicas, no basta con medir los niveles de expresión de los genes, sino que resulta necesario aprender a manipular e impedir esta expresión. Las futuras investigaciones requerirán de un arsenal de métodos genéricos para manipular la expresión de los genes.

Proteínas
6. Seguimiento de la concentración y estado de modificación de todas las proteínas. El caso del seguimiento global de los ARNm se aplica en el mismo grado a las proteínas, con la dificultad añadida de que será necesario controlar las modificaciones post-traduccionales, que juegan un papel crucial en las funciones celulares.
7. Catálogos sistemáticos de interacciones entre proteínas. Una vez que se conozcan todas las proteínas, podrá ser posible desarrollar un catálogo de interacciones entre las mismas, indispensable para poder estudiar la bioquímica celular. Esto ya ha sido realizado para el fago T7, que posee 55 genes. Finalmente, deben ser explorados otros métodos, distintos de las interacciones físicas entre proteínas, para discernir las rutas bioquímicas.
8. Identificación de todas las formas básicas de las proteínas. Los bioquímicos creen que será posible reunir un catálogo de formas tridimensionales básicas de las proteínas, donde se engloben todas las proteínas, una vez conocida su secuencia. No sabemos si este catálogo se completará fácilmente, ni incluso si será posible su realización.

Sociedad
9. Incremento de la atención a los aspectos éticos, legales y sociales. A medida que los análisis genéticos aumenten su potencia y disminuyan su coste, el potencial para la generación de aplicaciones intrusivas aumentará de forma exponencial. Los esfuerzos en los estudios ELSI requerirán de una aguda visión científica para anticipar los problemas y proponer soluciones.
10. Énfasis en la educación pública. Los ciudadanos de a pie se enfrentarán a la posibilidad de obtener visiones globales de sus propios genomas y de interpretar semejante información. En la actualidad, el público en general posee una rudimentaria visión de la genética y carece de los medios para aprender más. Deberá ser realizado un gran esfuerzo para educar a los escolares, al público en general, a los médicos y a los consejeros genéticos.

Intereses económicos

Un grupo de las principales compañías farmacéuticas del mundo, entre ellas Novartis, Bayer, Bristol Myers Squibb y Glaxo Wellcome, anunciaron en abril la formación de un consorcio de 45 millones de dólares para crear un banco de datos públicos con los resultados de sus investigaciones genéticas. Pero no todos los intentos son desinteresados, porque la genética va a marcar una buena parte de las líneas de tratamiento contra las enfermedades del futuro y ahí están también buena parte de los beneficios económicos. El Mapa completo del Genoma Humano desvelará a los científicos los más complicados procesos del cuerpo humano, incluido como se produce la predisposición a las enfermedades o incluso el modo en que el cerebro funciona.  Pero lo que parece ser el fin de un proceso, el logro final que se espera para el 2002, no es sino el comienzo de una nueva etapa en la lucha contra las enfermedades, ha dicho Collins, quien asegura que, a partir de ese momento, se abre también una nueva era para el conocimiento.

CONFLICTOS ÉTICOS Y MORALES

Sin duda el P.G.H. traerá como resultado un sin fin de conocimiento y de aplicaciones, pero ¿será posible sacar provecho de algo tan personal como puede ser para la persona la revelación de su intimidad genética? o ¿cómo puede el hombre tomar "algo" y hacerlo propio siendo que es patrimonio de toda la humanidad?. Esta discusión comenzó cuando en junio de 1991, J.Craig Venter presentó una petición para obtener el derecho de propiedad intelectual y comercial sobre 337 genes de tejido nervioso humano obtenidos por él y su laboratorio con la técnica del DNA y el uso de la reacción de la Polimerasa en Cadena (P.C.R.). Esto causó un revuelo enorme y muchos pensaron que si se inicia una carrera por las patentes con el fin primario de obtener lucro de este conocimiento considerado patrimonio de la humanidad, si todo hubiera seguido así, no resultaría extraño que el año 2005 se transaran en Wall Street la mayor cantidad de secuencias de DNA de la historia .
El problema se solucionó sólo cuando se logro que se aceptara el patentado de genes en los cuales no solo se patenta la secuencia, sino que también la mutación específica, y además se patenta el permiso para idear desde ahí algún método de terapia génica, alguna droga específica o algún tipo de test génico, a partir de la secuencia que se quiere patentar, dado que el patentado debe ir acompañado de una invención sobre la secuencia seguida. Además se tuvo que permitir algún tipo de patentado, para de esta manera inducir a las empresas privadas a que inviertan en la investigación y desarrollo del P.G.H.

Consideraciones éticas

El desarrollo científico, en lo que respecta al P.G.H., abre las puertas a un sinnúmero de tratamientos que podrían ser beneficiosos para el hombre. Pero no se debe olvidar que esto implica manipular directamente los mecanismos que transmiten la vida y dirigen la evolución de las especies, incluyendo la nuestra.
Estos hechos desbordan por mucho nuestros conceptos de ética y humanidad, ya que nunca nos vimos enfrentados a la posibilidad de que la vida fuera manipulada de este modo.

La difusión de datos genéticos de los individuos a terceras personas o a entidades (empresas, compañías de seguros, etc.) podría suponer un grave atentado a la intimidad y poner en peligro expectativas de la persona afectada, condicionando delicadas decisiones en diversos ámbitos (familiar, educativo, de salud, de seguros, etc.).

Habría que distinguir, sin embargo, entre la difusión de información en el ámbito familiar y la difusión de esa misma información a entidades corporativas. En el primer caso nos podemos encontrar con situaciones en las que podría prevalecer el derecho de familiares a conocer datos genéticos de un individuo afectado por alguna enfermedad genética, con objeto de evitar peligros y adoptar medidas responsables. De cualquier manera, este ámbito familiar es menos susceptible de ser regulado por leyes. La mayor parte de los especialistas reconocen que habrá que legislar específicamente para evitar el uso de datos genéticos sensibles por parte de empresas y agencias gubernamentales, sobre todo a la vista del peligro de difusión por métodos electrónicos. La adquisición de datos genéticos fuera del contexto familiar puede llevar a la estigmatización y discriminación de los individuos por motivos biológicos. Una cuestión clave aquí se centra en el equilibrio entre el derecho individual a la intimidad genética y el derecho de la sociedad a evitar daños a terceros: ¿Cómo distinguir la información genética que debería ser confidencial a toda costa de aquella que debería ser divulgada para evitar amenazas a la salud o a la integridad de terceras personas o de la población en general?. Pero también se plantea un derecho previo: el de no conocer. No se puede obligar a un individuo a conocer datos sobre predisposiciones a enfermedades futuras que no tengan curación, porque crearíamos una situación de impotencia que podría influir negativamente en su modo de vida.

Así surgen preguntas como: ¿se debe prohibir o desaconsejar algún tipo de manipulación genética?, ¿a quién le corresponde la responsabilidad de discriminar entre lo permitido o no?. Así, la UNESCO se compromete a promover y desarrollar la reflexión ética en los avances científicos en las áreas de la biología y la genética, proclamando los siguientes principios y aprobando la declaración de estos.

A. LA DIGNIDAD HUMANA Y EL GENOMA HUMANO.

Se refiere a la igualdad y dignidad de los individuos, cualesquiera que sean sus características genéticas; negando así la discriminación por características genéticas.

B. DERECHOS DE LAS PERSONAS INTERESADAS

Se refiere a que toda investigación genética deberá ir de acuerdo del país respectivo, y siempre con la previa información y aprobación del individuo. Si este no está en condiciones de aprobarlo, solo se llevara a cabo la investigación si esta es indispensable para la salud del individuo.

C. INVESTIGACIONES SOBRE EL GENOMA HUMANO.

Se refiere a que ninguna investigación podrá ir más aya de los derechos y dignidad humanas, y que todas las personas deben tener alcance a los progresos biológicos y genéticos. A su vez estas investigaciones deben estar orientadas a aliviar los males de la humanidad.

D. CONDICIONES DE EJERCICIO DE LA ACTIVIDAD CIENTÍFICA.

Debe imponerse en los científicos responsabilidades especiales tanto en sus investigaciones como en los resultados de estas.
Los estados fijarán el marco de libre ejercicio de la investigación sobre el genoma humano, y estos formaran comités que apreciarán los puntos éticos y jurídicos sobre estas investigaciones.

E. SOLIDARIDAD Y COOPERACIÓN INTERNACIONAL.

Los estados deben promover investigaciones que prevengan y traten enfermedades genéticas o endémicas. Deberán fomentar la difusión internacional sobre esta investigación.

F. FOMENTO DE LOS PRINCIPIOS DE LA DECLARACIÓN.

Se deberá fomentar estos principios a través de la educación y otros medios.
Los estados garantizarán el respeto de estos principios.