Introducción:

Se define como malformación congénita a la “alteración estructural

presente en el momento del nacimiento”,

No podemos obviar el fuerte impacto que significa para una familia recibir a un nuevo integrante y saber que éste viene con alguna alteración. Los cambios en la estructura familiar y social son de vital importancia para el desarrollo tanto social como físico del individuo.

Las malformaciones independientes de su índole pueden ser prevenidas y diagnosticadas a tiempo, pero eso significa una educación por parte de la sociedad que es un tema de urgencia absoluta.

Esto radica en que si bien nos apoyamos en la ciencia para prevenir riesgos, así también por falta de información o experimentación caemos en errores gravísimos, como lo es la administración de medicamentos que aun no se han probado sus contraindicaciones en embarazadas. Por ende esto puede ser un arma de doble filo.

Esta investigación esta basada en el desarrollo de los miembros, principalmente le superior, su estructura celular y un defecto importantísimo, explicando claramente su morfología y sus causas.

Primero que todo nos gustaría explicar el normal desarrollo de las extremidades, para así tener una sólida base, con la cual derivaremos en los distintos factores tanto embriológicos como químicos, que determinaron la presencia de esta alteración.

Una vez entendidos los distintos mecanismos de desarrollo de las extremidades , las interacciones celulares y moleculares , procederemos a dar una respuesta lo mas cercana posible a la patología expresada por el recién nacido que se nos presenta en el caso clínico.

Caso Clínico:

Después de un embarazo y parto normales, una paciente de 29 años, dio a luz un recién nacido de sexo masculino, que peso 3300 gramos.

El recién nacido presentaba el brazo izquierdo incompletamente desarrollado, formado sólo por el brazo y una parte del antebrazo. Esta alteración es conocida como meromelia, había sido observada en la ecografía practicada en los controles.

Desarrollo normal

En el comienzo del periodo prefetal se comienzan a formar los esbozos tanto de los miembros superiores como inferiores, en los cuales existe un leve desfase, ya que las extremidades superiores se observan hacia los 26-27 días, mientras que las inferiores dos días mas tarde .

Los esbozos anteriormente mencionados están conformados por ectodermo, que rodea al tejido mesenquimatico.

Las células mesenquimatosas provienen de la capa somitica del mesodermo lateral y son la que luego de su activación inician la formación de las extremidades; proceso que ocurre en el mesodermo.

En la parte más distal de este esbozo o yema el ectodermo se comienza a engrosar, formando un reborde ectodérmico apical, mas conocido como cresta apical. La función de la cresta apical es inducir al mesenquima de los miembros para que inicie su crecimiento y desarrollo.

Luego de que las extremidades se empiezan a alargar, alejándose de su origen, se produce un aplanamiento de la parte distal lo que les la una morfología similar a una paleta, conocidas como placas podálicas.

Luego de este proceso, el tejido mesenquimatico sufre una condensación, para así, formar los rayos digitales, estructuras que delinean el patrón digital y que se encuentran unidos por una membrana interdigital compuesto por mesenquima laxo.

Estas estructuras anteriormente señaladas son disgregadas, mediante una apoptosis o muerte celular programada, la cual es regulada por la BMP y que ocurre a nivel tisular en la región interdigital.

Antes que empecemos a analizar las posibles causas de esta alteración cabe mencionar que el periodo más crítico del desarrollo de los miembros abarca los días 24 a 36

Meromelia:

Deriva de las palabras mero; que significa parte y de melia que significa extremidad. Con esto podemos decir que meromelia es la ausencia parcial de uno o varios miembros. Algunos ejemplos bien pueden ser:

Ausencia de las manos y de la mayor parte del antebrazo

Ausencia de la mano

Ausencia del cuarto y quinto dedo de la mano y sindactilia del segundo y tercer dedo

Ausencia del tercer dedo, que origina una mano hendida

Ausencia del segundo y tercer dedo de los pies y sindactilia del cuarto y quinto dedo, lo que da por resultado un pie hendido.

Introducción hacía el desarrollo de los tejidos de las extremidades

En el ser humano y en condiciones normales, los esbozos o primordios de las extremidades se observan en forma de yemas semejantes a palas de remos, todo esto a comienzos de la quinta semana. En un principio están formados por un núcleo central de mesénquima con una capa de ectodermo que los recubre. En el vértice de los esbozos el ectodermo está algo engrosado y se denomina “repliegue ectodérmico apical”. Este repliegue tiene influencia inductiva sobre la mesénquima subyacente, que comienza a crecer y diferenciarse. A las seis semanas la porción Terminal de los esbozos se aplana (placas de mano y pies) y se separa del segmento proximal por una constricción circular. Mientras que los dedos de las manos y de los pies se forman por desaparición del tejido en los surcos radiales, una segunda constricción divide la porción proximal en 2 segmentos y pueden identificarse las partes principales de las extremidades.

Mientras se está estableciendo la configuración externa, el mesénquima de los esbozos comienza a condensarse y hacía la sexta semana de desarrollo pueden identificarse los primeros modelos de cartílago hialino que anuncian la formación de los huesos de las extremidades.

La osificación de los huesos de las extremidades, osificación endocondral, comienza hacía final del periodo embrionario. Hacía la décimo segunda semana de desarrollo se encuentran en todos los huesos de las extremidades centros de osificación primarios. A partir del centro primario que se encuentra en la diáfisis del hueso, la orificación endocondral avanza de forma gradual hacía los extremos del modelo cartilaginoso.

Entre los centros de osificación diafisario y epifisario se mantiene temporalmente una línea cartilaginosa, lámina epifisaria, que desempeña un importante papel en el crecimiento longitudinal del hueso. A ambos lados de la lámina continúa la osificación endocondral. Cuando el hueso ha alcanzado su longitud completa desaparecen las placas epifisarias y las epifísis se consolidan con las diafisis.

Imagen de meromelia. Tipo de meromelia. Se define como focomelia la ausencia de los segmentos medio y proximal de las extremidades, de manera que las manos y/o los pies se insertan en la cintura escapular y/o pelviana.

Para entender la siguiente esquematización es necesario tener en cuenta el siguiente cuadro:

Esquematización del proceso.

Pero todo este proceso podría alterarse y inducir a meromelia por las siguientes razones.

1) Factores genéticos, por ejemplo, anormalidades cromosómicas relacionadas con trisomía.

2)Genes mutantes, como la braquidactilia ,o la osteogenésis imperfecta.

3)factores ambientales, por ejemplo, teratógenos como la talidomida

4) combinación de factores genéticos y ambientales

5)alteración vascular e isquemia,como los defectos de reducción del miembro.

Desarrollo de las extremidades

Se desarrollan como crecimientos en la pared ventrolateral del cuerpo, hacia el final de la cuarta semana (figs. 4-3 y 16-1). Las yemas de las extremidades, los rudimentos primarios, resultan de proliferaciones localizadas del mesodermo somático. Las yemas de las extremidades superiores, son visibles para el día 26 o 27, y las extremidades inferiores son reconocibles hasta el día 28. Los primordios se alargan por proliferación del mesénquima dentro de ellas.

Los estadios primarios del desarrollo de las extremidades, son similares para las extremidades superiores e inferiores, excepto que el desarrollo de los primordios o yemas de las extremidades superiores preceda el de las inferiores por algunos días (fig 16-1). Las yemas de las extremidades superiores se desarrollan opuestos a los segmentos cervical y caudal, y las de los miembros inferiores aparecen opuestos a los segmentos lumbares y sacrocraneal.

Cada yema de la extremidad consiste de un centro de mesénquima derivado de una capa somática mesodérmica y una capa que lo recubre de ectodermo de superficie. en la punta de cada yema, se multiplican las células ectodérmicas para formar un engrosamiento localizado, conocido como cresta ectodérmica apical. Esta cresta ejerce una influencia inductiva en el mesénquima del miembro, que promueve el rápido crecimiento y desarrollo de las extremidades.

Durante la quinta semana, los extremos distales de las yemas de las extremidades con apariencia de aleta, se aplanan para formar placas de mano y pie con apariencia de paleta. Hacia el final de la sexta semana, una parte del tejido mesenquimatoso en las placas de la mano se condensa para formar rayos digitales, los cuales definen la aparición de los dedos. Durante la séptima semana se desarrollan rayos digitales mesenquimatosos similares en las placas de los pies. Pronto aparecen hendiduras entre los rayos digitales, primero en las manos y más tarde en los pies. Rápidamente se rompe el tejido en los surcos entre los rayos digitales. Este proceso produce dedos separados (dedos y ortejos) durante la octava semana.

A medida que se alargan las extremidades, se forman los huesos. Al principio, se crea un esqueleto mesenquimatoso mientras que se agregan las células para formar los primordios de los huesos en los miembros en desarrollo, en la parte temprana de la quinta semana. Aparecen centros de condrificación al término de la quinta semana, y hacia el final de la sexta todo el esqueleto de las extremidades es cartilaginoso.

La osteogénesis, u osificación de los huesos largos de las extremidades, se inicia en la séptima semana a partir de los centros primarios de osificación localizados en medio de los huesos largos. La osificación de estos huesos está bien avanzada hacia la doceava semana. Por lo regular, la osificación de los huesos del carpo (muñeca) empieza hasta el primer año después del nacimiento.

La mayor parte de la musculatura de las extremidades se diferencia in situ a partir de las células mesenquimatosas que rodean los huesos. En tanto éstos se desarrollan, los mioblastos se agregan y forma una masa muscular grande en cada yema de la extremidad. En general, estas masas musculares se separan en los componentes dorsal (extensor) y ventral (flexor). Al principio, las yemas de las extremidades superior e inferior, se encuentran bastante altos en el tronco. Aquí son invadidos por ramas ventrales de los nervios espinales adyacentes, C5 a T1 y L2 a S3, respectivamente. Las extremidades descienden durante la sexta a octava semanas, lo cual las lleva a su relación normal con el tronco.

En un principio las extremidades en desarrollo tienen dirección caudal. Más tarde, tiene proyección ventral y giran sobre sus ejes longitudinales. Los miembros superiores e inferiores giran en direcciones opuestas y diferentes grados. Por lo tanto, la región futura del codo, apunta hacia atrás y las regiones futuras de la rodilla apuntan hacia delante.

Los dermatomas de las extremidades forman la dermis de la piel. Las ramas cutáneas de los principales troncos nerviosos, inervan los dermatomas de manera segmentaria.

Figura 16-1. Ilustraciones de los diversos estadios de los miembros superiores en desarrollo.

Desarrollo anormal y efectos de teratógenos

Al inicio los miembros en desarrollo están en dirección caudal; después se proyectan en forma ventral y por ultimo giran sobre sus ejes longitudinales. Los miembros superiores e inferiores giran en direcciones opuestas y en grados diferentes. Al parecer casi todas las anomalías de los miembros dependen de factores genéticos ya ambientales (herencia multifactorial). Relativamente pocas anomalías congénitas de los miembros se atribuyen a teratogenos ambientales específicos con excepción de las que resultaron de la talidomida.

De momento, el único derivado vitamínico que ha demostrado prevenir la aparición de malformaciones teratógenas es el ácido fólico, aunque algunos autores opinan que la administración de otros suplementos como la vitamina B6, B12, C, y zinc están muy interrelacionados en numerosos procesos metabólicos y que pueden contribuir a la prevención de defectos de la médula espinal y otras anormalidades congénitas

talidomida: Antileproso.

misoprostol: El misoprostol es un análogo de la prostaglandina E1, comercializado actualmente por Farmacia bajo el nombre de Cytotec® para la prevención y tratamiento de úlceras gástricas.

Bendectil antihemetico que ya no se fabrica. Consiste en 3 medicamentos.

Fuente PRvademecum.

Fallo embriológico: El ectodermo superficial engrosado en el extremo distal de las yemas de las extremidades (repliegue apical), no ejercen su efecto inductor sobre este eje de tejido mesenquimatoso a que se diferencien

o-frecuencia 3-8 cada 10.000 NV

- miembros superiores 2v más afectados que inferiores

- unilateral 4v más frecuente que bilateral

- más frecuente al lado derecho

- algo más frecuente en hombres

- 20% asociación a defectos músculo esqueléticos

- 15% asociación a defectos de cabeza y cuello

- 10% asociación a defectos cardiovasculares

- 10% gastrointestinal y 10% genital

Extremidades 4a a 7a semana Superiores e inferiores con 3 segmentos.

Dedos separados en las superiores.

Esbozos digitales en las inferiores

Mecanismos de acción de agentes teratogenos.

Los agentes teratogenos pueden actuar de diferentes maneras para influenciar la malformación.

Interferencia con la proliferación celular: puede dar lugar a un órgano de menor tamaño o un crecimiento excesivo. Es a nivel de DNA

Interferencia con interacción celular: al interferir en la inducción embrionaria puede dar lugar a la ausencia total o parcial de un órgano, así como también pueden obtenerse órganos supernumerarios.

Diagnostico y prevención

En cuanto a diagnóstico prenatal, muchas de estas malformaciones son de difícil acceso desafortunadamente, pero de forma general, la ultrasonografía es de gran utilidad para conocer intraútero estas malformaciones, esto lo convierte en algo válido para todas las malformaciones a describir por lo que en aras de síntesis no lo nombraremos más en nuestra descripción.

Desarrollo a nivel celular y molecular

Ectodermo de la yema inicial, “ cresta apical “

La cresta apical ectodérmica en los seres humanos es una formación epitelial de múltiples capas caracterizada por la numerosa uniones comunicantes ( gap) a través de las cuales las células se interconectan. Una lámina basal se interpone entre la cresta apical y las células del mesodermo subyacente.

La remoción de la cresta apical tiene como resultado una detención del desarrollo de la extremidad que lleva a que esta quede bloqueada en su región distal.

Estudios han demostrado que la cresta apical ectodérmica se forma en el punto de unión del ectodermo dorsal y el ventral y que en ausencia de yuxtaposición de ectodermo con propiedades dorsales y ventrales no puede mantenerse una cresta apical ectodérmica. Ahora por el contrario una cresta apical extra generaría un miembro supernumerario, esta cresta apical extra puede deberse a múltiples causas por ejemplo mutación, transplante experimental etc.

Estudios recientes han demostrado que la señal de activación de la evaginación producida por la cresta apical es el FGF. En las primeras etapas de formación del miembro, el ectodermo lateral comienza a producir FGF-8 a medida que se engruesa para formar la cresta apical ectodérmica. Conforme la yema del miembro va creciendo, la cresta apical también produce FGF-2 en toda su longitud y FGF-4 en su mitad posterior. Ahora si por motivos experimentales la cresta apical se extirpa, el crecimiento del mesodermo de la yema del miembro puede mantenerse con la aplicación local ya sea de FGF-2 o FGF-4.

Así mismo estudios han demostrado que mutantes caracterizados por el crecimiento deficiente o no crecimiento de la extremidad, se debe a que el ectodermo no produce FGF.

La cresta apical actúa como organizador para el eje proximodistal de la extremidad mediante la estimulación de las células mesodérmicas.

Justo debajo de la cresta apical ectodérmica se encuentra la región de mesodermo distal con un eminente espesor conocida como ZONA DE PROGRESO. Estas células se dividen activamente y no están determinadas del punto de vista morfogenético.

Estas células que se encuentran en la zona de progreso se caracterizan por la expresión del gen Msx-1 y conforme van abandonado esta zona, la expresión de dicho gen cesa. Se Especula que hay algo en el ambiente de la zona de progreso que estimula la expresión del msx-1, puesto que si hay células que ya han dejado la zona y por tanto ya no sintetizan el gen, vuelven a trasplantarse en la zona de progreso, el gen se expresa nuevamente.

Imagen de un ectodermo sintetizando FGF-8, provocando la formación de la cresta apical

Mesodermo de la yema inicial

El mesodermo de la yema inicial de la extremidad esta compuesto por células mesenquimatosas homogéneas irrigadas por una red vascular bien desarrollada. Las células mesenquimatosas están embebidas en una matriz formada por una malla laxa de fibras de colágeno y sustancia granular, en cuya composición entran grandes proporciones de ac.hialuronico y glucoproteinas. No hay nervios en la yema inicial de la extremidad.

No es posible distinguir los diferentes tipos de células dentro del mesenquima solo por su morfología, sin embargo existen células mesenquimatosas de diferente procedencia.

Al principio, el mesenquima de la yema de la extremidad esta formado por células derivadas del mesodermo lateral, estas darán origen al esqueleto, el tejido conectivo y algunos vasos sanguíneos.

También migran células mesenquimatosas de los somitos, estas son precursoras de las células musculares.

Otra población de células migra desde la cresta neural, que termina formando las células de schwann de los nervios y las células pigmentarias o melanocitos.

Interacciones mesodermo -ectodermo

El desarrollo de las extremidades se produce como resultado de las continuas interacciones entre los componentes del mesodermo y el ectodermo de la yema. El ectodermo estimula el crecimiento de la yema del miembro porque promueve la mitosis e impide la diferenciación de las células del mesodermo distal situado debajo de el.

Ahora si bien la cresta apical promueve el crecimiento de la extremidad, la existencia de la cresta apical es controlada por el mesodermo.

Una aplicación de esto la hicieron unos científicos de la siguiente forma:

Si se transplanta una cresta apical de un miembro en desarrollo al mesodermo de un a yema inicial de la extremidad, la extremidad experimenta crecimiento normal hasta que termina la morfogénesis., sin embargo si un mesodermo viejo de una extremidad en desarrollo se cubre con ectodermo apical de una yema joven, el desarrollo del miembro se detiene en el momento apropiado a la edad del mesodermo, no del ectodermo.

O sea en resumen experimentos demuestran que la morfología de la extremidad esta bajo la direcci0n del mesodermo no del ectodermo.

Conclusión

Paciente recién nacido presenta brazo izquierdo incompletamente desarrollado. Esta malformación es causada por administración de medicamentos teratógenos (como talidomida) en el periodo de susceptibilidad (entre día 24 a 36) para el desarrollo de los miembros. Los teratógenos ejercen un cambio que produce que la cresta apical no induzca la diferenciación del mesoderma, produciendo así un desarrollo incompleto de la extremidad. Dependiendo el día de la ingesta del teratógeno va a depender la gravedad de la malformación, entre mas temprano dentro de los días de susceptibilidad sea la ingesta mayor va a ser la malformación

Bibliografía

• Langman embriología Medica. Sadler tw. Ed. Medica panamericana, 7ª edición

• Embriología basica. Moore y Perseaud. Ed. Mcgraw-Hill interamericana, 5ª edición.

• http://canal-h.net/webs/sgonzalez002/Anatomia/ESTUDMBS.htm

• http://www.cmrbarcelona.org/es/sobre_el_CMR/linies_treball/linies6.html

• EMBRIOLOGÍA CLÍNICA:Moore y Perseaud. Ed Mac graw hill interamericana 6ª edicion

• Embriología humana y biología del desarrollo. Carlson. Ed Mosby. 3ª edicion
  

5ta Semana

Aparecen los primordios de las extremedidades se observan en forma de yemas semejantes a palas de remos

En el vértice de los esbozos el ectodermo está algo engrosado y se denomina “repliegue ectodérmico apical”. Este repliegue tiene influencia inductiva sobre la mesénquima subyacente, que comienza a crecer y diferenciarse

Observamos la mesénquima laxa central rodeada por ectodermo.

Entre la 5ta semana y la 6ta semana, la mesénquima que su inicio estaba laxa se condensa y forma el primordio mesenquimatoso del hueso de la extremedidad al centro de la mesénquima laxa.. Se observa aún el ectodermo recubriendo a la mesénquima.

Hacía final de la 6ta semana.

Mientras se está estableciendo la configuración externa, el mesénquima de los esbozos comienza a condensarse y hacía la sexta semana de desarrollo pueden identificarse los primeros modelos de cartílago hialiano que anuncian la formación de los huesos de las extremedidades. En el centro del Primordio mesenquimatoso del hueso de la extremidad aparecen los primeros esbozos de modelo cartilaginoso es miniatura que luego crecerán y emprenderán una osificación endocondral.

Imágenes de meromelia visto 1ero desde un punto de vista en la proyección en el bebe y en la proyección ósea.