L'ÉNVELLIMENT I LA MORT CEL.LULAR.

L'envelliment sol estar acompanyat de la mort cel.lular. Són dos del procesos que complementen les etapes posteriors al desenvolupament durant la diferenciació dels patrons cel.lulars. L `expressió gènica està directament relacionada en aquests procesos, hi ha una expressió diferencial al llarg del temps i ací hi ha una interacció continua del gens amb l'ambient.

Bàsicament s'estudiarà quins efectes són els causants tant en els animals com en els vegetals.

MORT CEL.LULAR ALS ANIMALS.

Es coneixen dos tipus genèrics de mort cel.lular:

La mort programada de les cèl.lules està directament rel.lacionada amb el manteniment d'un nombre constant en la població. Es de fet un mètode per mantenir l' homeostasi de l'organisme (a més sol presentar un avantatges a nivell evolutiu). Hi ha casos de mutants com en Caenorhabditis per als gens de la mort cèl.lular programada que presenten un creixement més reduït i un metabolisme restringit.

La MCP sol estar condicionada tant per paràmetres intracel.lulars (genotip, llinatge cel.lular, estat metabòl.lic, danys estructurals, moment del desenvolupament) com d'extracel.lulars (hormones, interaccions cèl.lula-cèl.lula o cèl.lula-substrat). La resposta a aquest tipus de factors pot ser la desdiferenciació, proliferació, quiescència o apoptosi.

Hi ha una diferència substancial morfològica entre els processos necròtics i els de MCP:

- Reducció del volum cel.lular.

• Activació de endonucleases, que comencen a fragmentar cadenes d'ADN a l'interior del nucli.

• Aparició de fragments de 180 pb a conseqüència de la fragmentació.

Totes aquestes etapes a nivell morfològic sols ens mostren que hi ha una disminució del volum citoplasmátic i un condensament d'alló que puga quedar de la cromatina. Finalitzades les etapes entrem en un nou procés que es caracteritza per:

- Formació de vesícules apoptòtiques, hi ha un important control durant la fragmentació cel.lular.

- Modificació posterior del antígens d'histocompatibilitat a la membrana d'aquestes vesícules.

• Resposta inmunitària específica sobre aquest residus, en açò s'aconseguix l'eliminació d'aquestes deixalles sense afectar les cel.lules veïnes.

RAONS PER LES QUE ES PRODUEIX L'APOPTOSI

Gràcies a aquest sistema de resposta ordenada s'aconseguix una eliminació sense efectes infamatoris, on els enzims lisosmals són inactivats.

En general podem definir 5 categories d'el.lements cel.lulars que passen per mort cel.lular programada al llarg del desenvolupament:

El conducte de Müller (pertanyent a l'aparell excretor) sofrix un regressió quan apareix el seu antígen d'histocompatibilitat.

També trobem una forta reducció de la membrana interdigital a pollastres i la seua desaparició a humans com a conseqüències adaptatives al medi terrestre.

Existixen una gran varietat d'estímuls capaços de desencadenar la MCP, i un que és molt freqüent es la variació de les concentracions hormonals. Per exemple una hormona que estimula l'apoptosI dels conductes de Müller secretat per les cèl.lules de Sertoli, tal hormona sol ser la Testosterona. Altre exemple d'hormones són les T3,T4 que incidixen sobre molts tipus cel.lulars de la cua del cullerot (per a que morin en el moment de la metamorfosi). També hi ha hormones que prevenen o retarden l'apoptòsi com l'hormona juvenil. La presència d'andrògens com la testosterona, aldosterona... inhibeixen la MCP a les cèl.lules de la pròstata i la induixen a les cèl.lules de la glàndula mamaria en mascles.

Altre dels grups de substàncies que regula o intervé en la MCP són variacion locals en gran quantitat de factors de creixement nerviós i de IL 1 i 2 que produeixen l'entrada en apoptosi de neurones motores de la mèdula espinal.

No existeix un mecanisme únic de transducció de la senyal d'aquests tipus de substàncies.

Totes es detecten a nivell de receptors de membrana, però la transducció és diferent. En general hi ha una síntesi de proteines que estimulen finalment l'activació d'endonucleasa. A més hi ha una fosforilació de proteines del citoesquelet que produix els canvis morfológics i una manca de movilitat dels components de l'interior de la cèl.lula. Si sotmetem a les cèl.lules a un inhibidor de la síntesi de macromol.lècules com l'afidilcolina (proteines) ens caldria esperar un retrás a la mort, però açò no esdevé així a totes les cèl.lules. Hi ha altres cèl.lules que responen a aquest tipus de substàncies accelerant l'entrada en apoptosi. Si es fa una repetició de la experiència a un cultiu no axènic, que conté més d'un tipus cel.lular, no es dóna cap tipus de resposta, les cèl.lules entren en MCP en el temps esperat. A aquestes tres formes de respondre se les ha anomenat :

L'ENVELLIMENT CEL.LULAR EN ANIMALS.

L'envelliment consisitix en aquell deteriorament estructural d'una cè.lula o teixit que normalment va acompanyat d'una major sensibilitat a aquells gens de caire maligne o letal. L'estudi de l'envelliment ha sigut molt ampli, però es pot resumir en dos blocs en quant a les causes coincidents de l'apoptosi. Es a dir, a un nivell d'influència tan intracel.lular com d'extracel.lular.

1.CAUSES D'ASPECTE INTRACEL.LULAR.

Normalment totes les cèl.lules sanes tenen fixat el nombre de divisions que poden donar-se al llarg del seu cicle vital. Hi ha doncs un control intrínsec de les vegades per les que es passa a un cicle cel.lular.

No es el mateix cas en les cèl.lules tumorals, les quals poden dividir-se indefinidament arribant a ser immortals si reben els nutrents necessaris. A més no tenen cap control de creixement per límit d'espai, arribant a fer amuntegaments les unes sobre les altres. La soca Hela (cèl.lules canceroses provinents d'un tumor extirpat d'una pacient anomenada Henrietta Lacks) continua dividint-se avui en dia malgrat que ja hagi mort l'organisme de qui formaven part.

En experiències sobre cultius de fibroblastos procedents del mesènquima embrionari es va observar que si darrere l'ocupament de la primera confluència (ocupament total de l'espai ) es prenia un mostra i es feia un subcultiu, es diferenciaven tres etapes básiques al llarg de la vida d'aquestes cèl.lules, com ara:

-Una primera etapa de creixement molt ràpid. Tot i això cal passar per un procés d'adaptació al medi i les respostes solen ser variades.

-Una segona etapa de pèrdua del potencial de reproducció i estabilització.

-Una tercera i última que consistiria en la separació de la làmina basal de les cèl.lules que entraran en apoptosi. En aquesta última etapa hi ha una manifestació de canvis morfològics prou importants.

El fibroblasts en cultiu presenten una morfologia estrelada però en la última etapa perden la forma i ja no són uniformes probablement degut a una descomposició o modificació del citoesquelet. A més ja en la segona fase escomençen a acumular-se telolisosomes que es faran molt abundants al final. Aquestos telolisosomes queden al citoplasma com a cossos residuals ja que no poden exocitar-se. Açò no es deu a cap factor extracel.lular ja que el medi va canviant i no requerix nutrients.

In vivo s'han fet transplantaments d'animals vells a joves i a l'inrrevés, i s'ha observat que l'ambient no era el que influia. Les cèl.lules estan programades per a sofrir un nombre de divisions límit; sobrepassades aquestes esdevé la mort. Al teixit nerviós el nombre estimat és d'unes 20 fins a 30 divisions. No hi queda ben clara la relació causa-efecte entre la última divisió i les alteracions estructurals, però si es sap que quan la cèl.lula deixa de poder dividir-se entra en apoptosi.

De fet hi ha una llista prou gran d'aquells factors que es podrien interpretar com l'orige de l'envellimet:

-Mutacions. No tenen per què ser letals. La seua freqüència no és suficientment alta com per concloure que aquest siga l'únic factor que intervé en els procesos d'envelliment.

-Radicals lliures. Afecten tant a l'estructura de l'ADN com a components citoplasmàtics de diferent vies cel.lulars. S'ha comprovat que les cèl.lules canceroses alliberen al medi extracel.lular gran quantitat d'aquestes substàncies.

-Acumulació d'errades durant la replicació, transcripció o reparació de L'ADN. En general en cèl.lules velles l'eficiència de l'activitat enzimàtica té un 30% més d'error que aquella provinent de cèl.lules joves.

2. FACTORS D'ASPECTE EXTRACEL.LULAR.

La matriu extracel.lular està composada principalment per GAGs i de col.làgen. No s'han descrit diferències estructurals significatives en quant a GAGs però sí respecte al col.làgen en el sentit de quan més vell es l'animal es formen més lligands covalents entre els tres pèptids del tropocol.làgen i la mol.lècula es fà menys permeable, menys adaptable i amb menor capacitat de separació o de reparació. Una cèl.lula depén de la matriu per l'intercanvi de substàncies amb el plasma sanguini. Si canviem la rel.lació amb aquesta matriu s'altera la permeabilitat i hi ha deficiències d'intercanvi. Tot aixó arribarà a produir un reducció a la taxa metabòlica.

Les cèl.lules tumorals, que no tenen limitat el nombre de divisions i tenen inhibida la síntesi de fibronectina per el que no s'unixen de forma definitiva al substrat, tenen una gran mobilitat i poden arribar a difondre's per tot el cos (cas de metàstasi).

EFECTES DE L'ENVELLIMENT SOBRE ELS DISTINTS ÒRGANS EN HUMANS.

-El pel. A mesura que les cèl.lules que el nodrixen degeneren, el pel cau en ambdos sexes. L'aparició de canes i la calvície parcial estan controlats en gran part pels gens.

-L'oïda.La pèrdua d'audició comença normalment als 30 anys. Açó es deu a que el timpà i els tres ossets de l'oïda mitjana experimenten una pèrdua de flexibilitat. Els homes sofrixen abans aquestos efectes que les dones.

-La pell.La majoria de les dolències es centren en els danys causats pel sol:

Deshidratació, taques fosques i arrugues. Citant a Fozard, “el més convenient per a previndre açó seria actuar com una dama victoriana i dur un parasol tota l'estona.

-El cervell. Amb l'envelliment el cervell perd teixit a certes regions. Assoleix el seu pes màxim, d'uns 1300 g.,al voltant del 20 anys, i als 90 s'ha reduït entre el 5 i el 10%.A mesura que aquest teixit va perdent-se a l'escorça cerebral, els solcs es fan més amples i el lòbuls i circunvolucions s'esetren.L'hipocamp, centredecisiu de la memòria també en resulta afectat. El ventricles, espais plens del fluid del cervell, s'engrandixen. Aquests canvis poden provocar reaccions retardades i errades de maemoria a curt i a llarg termini. L'agudesa per solucionar problemes es conserva com a mínim fins als 70 anys.La personalitat no sol canviar amb el temps:

Una persona irascible als 30 anys seguira sent-ho als 70.

-Nas i llengua. La capacitat olfactiva i gustativa decauen amb l'edat però no es sap ben bé per què.

-Els ulls.la capacitat de la pupila per controlar llum minva. A més, a mesura que el cristal.lí es fa més dens, els músculs ja no poden contreure's prou per enfocar objectes propers. Molts ancians patixen catarates, que no és més que una opacitat del cristal.lí. D'altres desenvolupen una progressiva degeneració de la màcul.la que cega la part de la retina responsable de la visió central: la màcul.la i el seu ull de bou, la fòvea. En certs casos, els capil.lars de la coroides travessen la membrana de Bruch i inutilitzen el bastons i cons sensibles a la llum de la retina.

-Les Artèries. Les parets s'engruixen. Els nivells de colesterol augmenten junt amb el calci, la qual cosa reduïx l'el.lasticitat. Açó puja la pressió sanguínia, incrementant el risc d'atacs cardíacs i apoplegíes.

-Els pulmons.En perdre el.lasticitat, aquests no es poden contreure ni expandir per complet. Ente els 20 i 80 anys la seua capacitat es pot reduïr un 40%. A mesura que el diafragma es debilita, el tossir resulta més dificil.

El metabolisme general. A mesura que les cèl.lules perden sensibilitat a l'insulina, la capacitat del cos per a metabolitzar la glucosa es reduix. Açó conduix sovint a un fals diagnòstic de diabetes.

Els ossos les cèl.lules òssies es dividixen i moren constantment al llarg de tota la vida. Al voltant del 35 anys, la pèrdua s'accelera i a la llarga supera la reposició. La menopausia intensifica la pèrdua; els ossos es tornen porosos i trencadissos, una afecció denominada osteoporosi.

-Els músculs. La massa muscular decreix entre un 5 i un 10% en cada dècada de la cada vegada més sedentaria vida adulta. Per exemple la força sol reduir-se un 25% dels 75 als 30 anys. L'exercici regular realentitza la decadència.

-El cor. Tot i que el seu ritme máxim minva, un cor sà compensa l'envelliment de maneres subtils que mantenea el rendiment. Les parets del cor augmenten el seu gruix, per exemple, al formar més múscul per empentar la sang per les artèries que s'endurixen. El cor vell no pot treballar tant fort com ho feia en altres temps. Tammateix, quan el cos es mou la sang deu arribar als musculs. Per a que esdevinga açó, les parets dels ventrícles s'expandixen, el que permet el pas de més sang pel cor amb cada batec.

-Les hormones. A la menopausia, els ovaris d'una dona produixen menys estrògen i progesterona, amb el que s'inicia una sèrie de forts canvis al cos. Concretament, el ossos perden solidesa i augmenta el risc de cardiopaties, assolint els valors propis del homes d'uns 60 anys. El nivell de testosterona d'un home baixa de mica en mica després de cumplits els 30 anys, i sovint es reduïx la potència sexual i la capacitat reproductora. El 80% dels homes de 80 anys tenen la prostata dilatada. Les glàndules mamaries dels homes tendixen a desenvolupar-se.

-Les articulacions. El desgast natural desemboca en osteoartritis a molts ancians. Els cartilags es desgasten i els ossos es mouen amb dificultat sense un coixí adient. Les articulacions es tornen rígides i el moviment resulta dolorós.

SENESCÈNCIA, ENVELLIMENT I APOPTOSI ALS VEGETALS.

Sols es pareix a animals en termes conceptuals, però no en canvis morfològics ni mecanisme estimulador del procés.

Generalment els procesos de senescència (canvi de color de la fulla, previ a l'absició...) son actius, no hi ha una inhibició sino una activació de rutes metabòliques. Per exemple en el cas de les fulles hi ha un augment de la respiració que produix una pujada de la sintesi d'etilé (s'ha pugut demostrar que hi ha un increment puntual de l'expressió d'aquell gens codificadors d'enzims que catalitzen la seu síntesi).

L'etilé inhibeix la síntesi de la clorofil.la amb el que cada vegada es van fent més aparents la resta de pigments. Els pètals son fulles modificades que també canvien de color, encara que en aquest cas es deu a la transcripció de certs ARNm i per tant s'incrementaran les proteines. No es pot dir que es tracte d'una deficiència metabòlica. Hi ha sempre una activació i esta completament programada des del punt de vista genètic: És un procés de regulació genética. La senescència es pot identificar com una reducció de la varietat d'especiació gènica ja que alguns gens anulen o reduixen la seua taxa d'expressió mentre que d'altres l'augmenten més generalment. El procés està controlat per factors reguladors del desenvolupament. Per exemple es pot observar una disminució de citoquinines i giberel.lines i un augment de l'etilé i àcid absícic.Alguns dels exemples d'absició son:

-1ª etapa, estimulació tant per els factors ambientals(temperatura, fotoperiode, humitat) com fisiològics (activitat fotosintètica, respiratoria...).

-2ª etapa, canvis bioquímics, mol.lèculars i estructurals en una zona en concret del peciol de l'òrgan que ha de caure s'ha descrit la zona d'absició, que es composa de cèl.lules disposades paralel.lament a l'eix major del peciol. Quan comença l' absició aquestes cèl.lules entren en MCP i comencen la síntesi d'enzims hidrolítics com les cel.lulases i pectinases que degrade la paret cel.lular a aquest nivell. Degut a que les cèl.lules es degraden hi ha un procés d'involució en aquesta zona on finalment la gravetat farà la resta. La diferència de gradient d'auxines tant en l'extrem proximal com distal del peciol afavorirà l'aparició de l'etilé. Aquest activarà la transcripció de les pectinases i les cel.lulasses, mentres l'àcid absícic estimularà altres processos tambè degradatius.

-3ªetapa, separació de l'òrgan que es pot donar per processos passius deguts a la força gravitatòria o canvis a la pressió osmòtica.

ENVELLIMENT I MORT CEL.LULAR

ALS ÉSSERS VIUS

A-B

6