HEMATOLOGÍA

Cuando se medita serenamente cómo se ha elaborado el caudal de conocimientos teóricos y de posibilidades teóricas que integran la moderna Hematología, tiene que desecharse rápidamente la idea de un desarrollo histórico lineal, para tratar de encontrar su realización en el progresivo y simultáneo desarrollo de varias líneas, de fuerza convergentes. La Hematología actual es, en efecto, la resultante del despliegue armónico de varios vectores históricos, cada uno de los cuales lleva consigo unas posibilidades técnicas de disección analítica y un estilo peculiar de elaboración sintética. Sobre una línea de fuerza fundamental, que sigue el “sentido de la historia” propio de la Patología anatomoclínica, inciden casi simultáneamente 2 líneas de fuerza pioneras, que proporcionan a la Hematología su primera dimensión: los vectores citomorfológico e inmunohematológico. A ellos se suman 2 nuevas corrientes técnicas que perfeccionan y consolidan a las anteriores dándole a la Hematología su segunda dimensión: los vectores bioquímico y dinámico. Por último, la Hematología está recibiendo en su seno la corriente trepidante de los avances terapéuticos (fundamentalmente farmacológicos), a través de un vector terapéutico de su desarrollo histórico. Vamos a exponer a continuación, separadamente, cada una de estas 5 vías.

• Vector citomorfológico

El despliegue de esta línea de desarrollo técnico tiene por base los trabajos de los primeros microscopistas. Sin embargo, fue Ehrlich (1880) el que ganó la paternidad de la morfología hematológica al introducir sus técnicas de coloración celular, que adquirieron su mayoría de edad con la invención de los colorantes neutros (Jenner y May Grünwald), base de las coloraciones panópticas de Komanwsky. El maravilloso poder resolutivo de este tipo de tinciones hizo posible el comienzo de una sistemática morfológica de la sangre, en condiciones normales y patológicas.

Durante una serie de lustros, los grandes maestros de la morfología hematológica vivieron enfrascados en una polémica, que llego en algunos momentos al más puro bizantinismo dialéctico, al intentar descubrir el carácter único, doble o triple de la célula germinal hemopoyética. Así, frente a unicistas a ultranza (Weidenreich, Maximow, Ferrata y Pappenheim), se sitúan los partidarios del dualismo hemopoyético (Ehrlich, y sobre todo, Naegeli) y la postura trialista de Schilling.

Todo ello crea la necesidad de nuevos métodos citomorfológicos de identificación celular que exploten las diferencias en la composición bioquímica de unos elementos y otros, analizados a través del prisma de la morfología. De esta manera aparecieron las primeras técnicas de oxidasas (Schultze y Fischet), que permitieron separar los elementos de origen mieloide y linfoide. Con ello se abrió el capítulo de la citoquímica, ampliamente desarrollado en estos últimos decenios, que ha establecido a nivel celular una primera aproximación entre las líneas de desarrollo morfológico y bioquímico en Hematología. El análisis citoquímico ha permitido una clasificación más exacta de las leucemias agudas (Hayhoe).

Igualmente se ha podido demostrar (Valentine, 1951) una diferencia citoquímica en la tasa de fosfatasa alcalina leucocitaria entre la población granulocítica normal y la de la mieloleucosis crónica.

Aunque los estudios de medula in vivo por métodos de trepanación biópsica se empezaron a practicar a principios de los años 20 del siglo XX, fue preciso esperara a 1929 para que Arinkm introdujese el método de la punción esternal, y con ello se desarrollase de manera progresivamente rutinaria el estudio del órgano hemopoyético mieloide. Ha sido pionero y maestro indiscutible de este nuevo enfoque central de la citomorfología el gran hematólogo suizo Karl Rohr. Este avance técnico permitió tener una idea clara de la imagen en espejo (convergente o divergente) entre sangre y médula ósea, al mismo tiempo que permitía un estudio mucho más sólido de la hematopoyesis de base celular. Gracias a este método, Walengren demostró el carácter exclusivamente plasmocitario de la enfermedad de Kahler, frente a la vieja concepción, producto de una histopatología post-mortem de los diferentes tipos de mielomas (linfocíticos, eritroblásticos, mieloblásticos, mixtos, etc.). Nuevos avances en la prospección de órganos hemopoyéticos fueron la introducción de la punción ganglionar, para estudios citológicos, desarrollada por los trabajos monográficos de Stahel (1939) y Tischendorf (1942), y de la punción esplénica, divulgada gracias al empeño entusiasta de Moeschlin (1939-1948). En la exploración de otros ángulos de enfoque de la citología hematológica merece destacarse la observación histórica hecha por Sabin, Doan y Cunningham (1925) que abrió las puertas a las coloraciones supravitales, y con ello al mejor conocimiento de algunas estructuras citoplasmáticas y al estudio in vivo del monocito y células fagocíticas. A la vez, la microscopía de contraste de fases, obra de Zernicke (1935), dotó a la Hematología de un nuevo método para estudios morfológicos que, por intensificar las diferencias en densidad óptica, ha permitido analizar mejor ciertos detalles de la estructura celular.

Los esfuerzos de diversos morfólogos, como Gall, Rappaport, Lukes, etc. (1942-1966), han conducido a una clasificación de base citológica de los linfomas, cada vez más racional y con mayor correlación con la distribución topográfica y el pronóstico evolutivo. En 1951, Dameshek introdujo el concepto de “trastorno mieloproliferativo” para encuadrar una serie de procesos hematológicos (leucémicos o potencialmente leucémicos) que hasta entonces se encontraban aislados en su posición nosológica, y que sin embargo guardan una cierta relación en su evolución patodinámica. En 1960, Nowell y Hungerford descubren el cromosoma Filadelfia como anormalidad adquirida del cariotipo en la mieloleucosis crónica. El hallazgo de esta deleción cromosómica no solo en granulocitos, sino también en eritroblastos y megacariocitos divisibles demuestra el carácter clonal del fenómeno leucémico, al menos en esta enfermedad. La distribución perinuclear de los granos sideróticos en los eritroblastos de pacientes con diversos tipos de anemia, fue claramente descrita en 1947. Sin embargo, el concepto de anemia sideroblástica, como designación genérica de base morfológica, no fue aceptado hasta estas 2 últimas décadas, gracias a los trabajos de Bj6rkman, Dacie, Heilmeyer, Benard y Mollin.

La posibilidad de cortar una célula en 1.000 secciones y estudiarla aprovechando las diferencias de densidad de las estructuras subcelulares al paso de los electrones, ha proporcionado un arma definitiva a la investigación citomorfológica en Hematología: la microscopía electrónica. En este campo ha destacado entre otros M.Bessis. el estudio ultraestructural en Hematología ha aportado datos definitivos sobre algunos problemas como son: la trasferencia del hierro reticuloendotelial a los eritroblastos (rofeocitosis), la comprensión morfológica de la plaquetopoyesis, el carácter mieloide de algunas leucemias morfológica y citoquímicamente indiferenciadas, las bases morfológicas de la patología de la membrana eritrocitaria, la comprensión a nivel subcelular de la secreción de proteínas por las células plasmáticas normales y patológicas, el hallazgo de partículas virales en leucemias y linfomas experimentales y humanos, etc. Las posibilidades de separar por ultracentrifugación diferencial los diversos orgánulos celulares y la aplicación de técnicas de citoquímica electrónica, hará posible en un futuro próximo que la morfología y la bioquímica se den la mano, para nunca más separarse, a nivel “molecular”.

• Vector inmunohematológico

El año 1900 fue un año clave en la historia de este vector. Ehrlich y Morgenroth, una vez establecida la existencia de diferencias antígenas entre animales de la misma especie, elaboran la teoría del horror autotoxicus (aversión innata del cuerpo a la propia destrucción inmunológica) como explicación de la resistencia de nuestra economía a la autodestrucción inmunológica. En este mismo año Landsteiner comunica el descubrimiento del grupo sanguíneo ABO, que le convierte por derecho propio en padre de la Inmunohematología, confirmando al mismo tiempo la concepción “ehrlichiana” del horror autotoxicus. De esta manera nace una primera versión de la Inmunohematología: la dirección isoinmunológica. Todavía Landsteiner, junto a Levine, 27 años después, descubre los grupos sanguíneos M, N y P. En 1939, siempre el inagotable Landsteiner (junto a Wiener) realiza el descubrimiento trascendental del sistema Rh, mientras que Levine y Stetson abrían las puertas etiopatogénicas de la eritroblastosis fetal al descubrir la sensibilización trasplacentaria (1939). La puesta en marcha en 1945 del test de antiglobulinas (Cooms, Mourant y Race) y otras técnicas inmunohematológicas, permitieron el conocimiento cada vez mayor del mosaico antigénico eritrocitario, en una serie casi ininterrumpida de descubrimientos de sistemas de grupos sanguíneos (Lewis, Lutheran, Kell, Duffy, Kidd, etc.); y la introducción de nuevas técnicas serológicas en el estudio de los isoantígenos leucocitarios ha hecho posible en estos últimos años (gracias a los trabajos de Dausset, Van Rod, Payne y Bodner, etc.) la unificación de las primeras unidades antígenas descubiertas del sistema HL-A, cuya importancia como sistema antigénico de trasplante es bien conocida hoy en día. Los estudios de isoantígenos plaquetarios, sin duda los más retrasados todavía, han recibido un notable impulso gracias a los trabajos pioneros de Shulman y Van der Weerdt, que condujeron al conocimiento de los primeros isoantígenos. A partir de 1965 (Van Rood) se empezó a conocer que algunos de los antígenos detectados en las plaquetas eran idénticos a los que se podían detectar en los leucocitos. De esta manera, dos años después, se tenía la plena certeza de que la mayoría de los isoantígenos plaquetarios y leucocitarios formaban parte del sistema HL-A. todos estos avances de la línea isoinmunohematológica han dado base a una hemoterapia cada vez más racional en su planteamiento, y están permitiendo una mejor comprensión de los problemas de la patología isoinmune, como son: hemocitopenias de sensibilización trasplacentaria (eritroblastosis fetal y procesos afines), la sensibilización transfusional y sus reacciones, y por último el papel de ciertos sistemas antigénicos de localización en células hemopoyéticas en la inmunología de trasplantes de órganos.

A partir de 1946 se inicia una segunda orientación (autoinmunohematología) después de que Boorman, Dodd y Loutit demostrasen que algunas anemias hemolíticas adquiridas eran debidas en realidad a un proceso de sensibilización del enfermo contra sus propios hematíes. El horror autotoxicus de Ehrlich podría romperse en algunas circunstancias y convertirse en “error autotóxico”. El redescubrimiento del test de antiglobulinas por Coombs y Cols (1945) sobre una técnica usada a principios de siglo por Morechi, proporcionó la herramienta metódica más importante para el estudio de las anemias hemolíticas autoinmunes. Los progresos en la metodología técnica y en la audacia interpretativa están llevando hasta límites insospechados el conocimiento de posibles mecanismos etiopatogénicos desencadenantes de las anemias hemolíticas autoinmunes y de las formas inmunobioquímicas de anticuerpos y de la especificidad de los mismos.

Todo ello se está logrando gracias al esfuerzo en estos últimos lustros de varios grupos de investigadores, entre los que destacan Dacie, Wiener, Salmon, Pirofsky, etc. En estos últimos años el concepto de autoinmunidad en Hematología ha sobrepasado las fronteras de las anemias hemolíticas autoinmunes, para hacer impacto en la explicación patogénica de muchas trombopenias esenciales, de ciertas leucogranulopenias, de la anemia perniciosa, de algunas eritroblastopenias selectivas, etc.

Un tercer camino de la Inmunohematología nace al conocerse el papel alérgico de ciertas drogas en la realización de algunas tipos de hemocitopenias agudas medicamentosas. Este capítulo, en pleno desarrollo actual, tuvo su base en la interpretación dada por Akroyd (1949) a la púrpura del Sedormid. El hallazgo por Moeschlin de leucoaglutininas farmacodependientes en algunos casos de agranulocitosis por piramidón y el descubrimiento por Harris de un mecanismo idéntico en la anemia hemolítica de un paciente en tratamiento con Estibofén, completaron el abanico de posibilidades alérgicas.

Por otra parte, es evidente que la más reciente Inmunología, con la fuerza de su ingeniosa batería técnica, ha contribuido al conocimiento inmunobiofísico e inmunobioquímico de diferentes proteínas plasmáticas de interés hematológico, en condiciones normales y sobre todo en condiciones patológicas. El esfuerzo imaginativo de diversos autores (Waldenstrom, Osserman, Franklin, Seligman, etc.) ha contribuido poderosamente a parcelar una serie de “discrasias linfo-plasmocitarias”, caracterizadas por la proliferación y acumulación de un clono único de células productoras de inmunoglobulinas (gammapatías monoclonales). De esta manera, junto a los diferentes tipos inmunobioquímicos de mielomas, han surgido otros procesos, tales como la macroglobulinemia y las enfermedades de las cadenas pesadas. En fin, con la descripción por Berendes (1957) de la enfermedad granulomatosa crónica, se abre el capítulo de los trastornos granulocíticos cualitativos por defecto en la capacidad bactericida de los polimorfonucleares.

• Vector bioquímico

A través de los vectores anteriores, la Hematología iba perfilando un cuerpo de doctrina, en la medida que el tronco de arranque anatomoclínico estaba siendo moldeado por los enfoques morfológico e inmunológico. Sin embargo, esto no bastaba. La Hematología necesitaba urgentemente el apoyo de otra ciencia básica de la Biología, la Bioquímica, para llevar la patología lesional hasta las mismas fronteras moleculares. Dejando aparte hechos anecdóticos de interés relativo, el punto crucial de este vector hay que situarlo al final de los años 40. Fue en 1949 cuando Linnus Pauling descubre que los pacientes afectos de anemia drepanocítica tenían una hemoglobina de movilidad electroforética anormal. Este autor tuvo la genial idea de considerar que esta diferencia electroforética debía traducir una anormalidad bioquímica a nivel molecular, y con ello creo el término de “enfermedad molecular”. El descubrimiento de la hemoglobina S abre el fecundo capítulo de las hemoglobinopatías moleculares que rápidamente ha ido ampliándose en los años siguientes. Itano y Neel (1950) descubren la hemoglobina C; Itano (1951) la hemoglobina D, y así sucesivamente, en una cadena ininterrumpida de descubrimientos que eleva a más de 100 el número de variantes genéticas de hemoglobinas humanas. Fue nuevamente Itano (1957) quien sugirió que el mecanismo patogénico de las talasemias debía ser una anomalía heredada en la cuantía de la síntesis globínica.

Siguiendo esta línea de pensamiento, Ingram y Stretton (1959) apuntan la existencia de dos tipos fundamentales de hemoglobinopatías: por alteración molecular y por trastorno de síntesis. Estos últimos autores distinguen con claridad las variedades talasémicas alfa y beta. El poliformismo genético de la talasemia induce a Weatherall (1956) a crear el término de “síndromes talasémicos”, y este autor y sus colaboradores han sido capaces de medir la velocidad de síntesis de las cadenas globínicas alfa y beta en las diversas talasemias. A la vez, el conocimiento perfecto de la estructura tridimensional de la hemoglobina logrado por Perutz y cols. en Cambridge (1958) y el hallazgo trascendental de la interacción de un metabolito intermediario de la glicólisis anaerobia (2,3-DPG), abren horizontes de incalculable profundidad en el concepto de las relaciones entre estructura y función de la hemoglobina. Por último, el descubrimiento de hemoglobinas con inestabilidad quírnica o con función hémica anormal, se ha beneficiado del progresivo conocimiento de la “anatomía funcional” de la molécula de hemoglobina.

Sobre la base empírica de la existencia de crisis hemolíticas provocadas por la administración de primaquina y otros compuestos aminoquinolínicos (anemias hemolíticas por drogas) se prepara la catapulta para un nuevo lanzamiento bioquímico. Beutler (1955) descubre que en los hematíes de pacientes sensibles a la primaquina existía un descenso del contenido en glutatión reducido. Sólo un año después, Carson y cols. (1956) demostraron la existencia de un defecto en G-6PD, enzima de shunt de las pentosas fosforadas. Así nacía, junto al apasionante capítulo de las anemias hemolíticas enzimopáticas, la posibilidad de una hemólisis corpuscular de realización extracorpuscular. Entre 1956 y 1958, De Sandre y cols., por una parte, y Auditore y Hartmann, por otra, descubren la existencia de un defecto en acetil-colinesterasa en los hematíes afectos de hemoglobinuria paroxística nocturna. Hoy sabemos que este defecto enzimático no parece jugar un papel patogénico importante en la hemólisis de esta enfermedad, y que sólo es un epifenómenos bioquímico del trastorno de la membrana eritrocitaria. No parece ser éste el caso de los nuevos defectos enzimáticos, asociados a anemias hemolíticas constitucionales no esferocíticas, descubiertos en los años siguientes. Entre ellos cabe destacar el déficit en piruvato-cinasa (Valentine, 1961), etc. De esta manera el metabolismo glicolítico, única fuente de energía importante del hematíe, se ha convertido en un talón de Aquiles “multitendinoso” donde hacen impacto, con no poca frecuencia, trastornos genéticos que siguen la ley telegráfica de Beadle y Tatum: “un gen, una enzima”.

El desarrollo histórico del estudio bioanalítico de las diátesis hemorrágicas y trombóticas, y con ello el estudio de las interrelaciones vasculoplaquetarias y del juego coagulación-descoagulación, merecería por su peso específico ser considerado como resultado de un vector independiente. Sin embargo, la metodología de estudio ha sido fundamental físico-química y tiende a ser cada vez más bioquímica. Por ello caben perfectamente dentro de este vector histórico, aunque con una personalidad muy diferente. Entre 1892 y 1905, Schmidt y Morawitz, basándose en hechos aislados, elaboraron la primera teoría coherente de la coagulación, que hoy consideramos como clásica. Esta teoría bifásica en su arquitectura y tetrafactorial en su construcción, sigue teniendo en sus puntos angulares plena vigencia en el momento actual, aunque su indudable solidez quizá retrasase el despliegue multifásico y multifactorial de las concepciones ulteriores.

Tras una laguna de más de 30 años, Pateck y Stetson (1936) intuyen la existencia de la globulina antihemofílica como factor deficiente en la hemofilia vera, aunque no saben cómo engarzarlo en la roca monolítica del esquema de Morawitz. Entre los años 1946-47, Quick y Brinkhous, casi simultáneamente, lanzan la idea de la existencia de un mecanismo de tromboplastinoformación endógeno que nacería a partir de algún tipo de interrelaciones entre GAH y plaquetas. La idea clásica de la hipoprotrombinemia como unidad fisiopatológica, hija de la puesta a punto por Quick (1935) de su técnica genial, se rompe en el trascurso de los años 1947-1951 al descubrirse dos nuevos factores: la proacalerina o factor V (Owren, 1947) y la proconvertina o factor VII (Alexander, Owren y Koller, 1951). Entre los años 1952 y 1953 Aggeler y Biggs descubren por separado un nuevo tipo de hemofilia, debida al déficit de un nuevo factor (F.Christmas o Factor IX). Simultáneamente se pone de manifiesto la complejidad de la primera fase de la coagulación (generación intrínseca de tromboplastina),que permite en los años siguientes el descubrimiento de nuevos factores necesarios para la activación protrombínica por vía intrínseca y extrínseca (factores X,XI y XII).

Toda esta serie de descubrimientos en cadena, completa a principios de los años 70 la teoría moderna de la coagulación (MacFarlane y Ranoff), que ordena a todos los factores en una secuencia enzimática escalonada, por lo que se conoce como “teoría en cascada”. En estos últimos años, Kahr (1969), aprovechando ideas sobre el paralelismo biológico de ciertas parejas de factores sospechados por Seegers años atrás (1965), elabora la “teoría de los complejos”.

Aunque el fenómeno de la fibrinólisis era conocido desde principios de siglo, ha sido en estos últimos 20 años cuando se ha intentado sistematizar la fibrinólisis como una “imagen en espejo” de la coagulación, gracias al esfuerzo de algunas escuelas como las de Astrup, Sherry, Farney, Ingram, etc. Ellos, junto a Rodríguez Ehrdman, han contribuido a dar un papel protagonista a los mecanismos de hiperconsumo e hiperdestrucción en la patogenia de muchas diátesis hemorrágicas adquiridas. El conocimiento casi completo de la estructura química del fibrinógeno y los primeros intentos de identificar algunas partes activas de ciertas proteínas de la coagulación, ha empezado a originar un cambio en la orientación de este campo de la Hematología. Sin embargo, el mayor acicate a esta nueva orientación nos está llegando a través de ese capítulo acuñado recientemente con el nombre de “coagulopatías moleculares”. En estos últimos años se han empezado a descubrir fibrinógenos funcional y molecularmente anormales (Fibrinógeno Baltimore, por Beck en 1965; Fibrinógeno Zurich, por von Felten en 1969, etc). Así se ha abierto paso el término de “disfibrinogenemia” con posible expresión clínica hemorrágica y trombótica. En el mismo sentido está actuando el descubrimiento de las hemofilias A y B, debidas a la síntesis de factores VIII y IX no funcionantes y molecularmente anormales. Fueron C.Hougie y Twomey (1967) los que con su descripción de la hemofilia BM lanzaron esta sugestiva hipótesis. El descubrimiento de las primeras protrombinas anormales (protrombina Cardeza y protrombina Barcelona), junto con la sospecha de defectos moleculares de otros factores de la coagulación, son nuevos ejemplos dentro de este capítulo de reciente creación. Todo ello ha hecho que este campo de la Hematología, cuyo sustrato clínico son las diátesis hemorrágicas y cuyo sustrato técnico ha tenido durante muchos años una base físico-química, inicie un deslizamiento hacia el mismo eje de la Bioquímica Molecular.

La importancia atribuida a las plaquetas en la hemostasia fisiológica ha sufrido a lo largo de los años el curso pendular de las modas científicas. Frente a una época (la era preclásica) en la que las plaquetas parecían serlo todo en la prevención de una hemorragia, surgió una segunda fase de olvido, coincidiendo con el desarrollo fabuloso de la teoría de la coagulación, a lo largo de los primeros 60 años de nuestro siglo. La genial concepción de Roskam de la “atmósfera plasmática periplaquetaria” fue el arranque de una tercera postura (cuyo desarrollo completo se está realizando en estos últimos años) que funde en un trabajo convergente aquella doble participación (plaquetas y proteínas plasmáticas) en el esfuerzo hemostático. El descubrimiento por Hellem (1960) del poder agregante de un extracto hidrosoluble eritrocitario (factor R) y su identificación con el ADP por Gardner y cols. (1961), pusieron en marcha una serie de trabajos que ha dado una base plenamente bioquímica a las funciones de adhesión y agregación plaquetarias.

Este matiz ha sido apoyado por la identificación de la trombostenina como proteína responsable de la retracción del coágulo (Bettex, Galland y Luscher) y el conocimiento cada día mayor de diátesis hemorrágicas, congénitas y adquiridas, por anormal funcionalismo plaquetario. Todo ello va completando de manera irreversible este enfoque, también preferentemente bioquímico, del análisis de la hemostasia.

Por fin, el descubrimiento de una “DNA-polimerasa RNA-dependiente” (polimerasa H) en ciertos virus oncogénitos del ratón, permite explicar como un virus-RNA puede integrarse en el genoma de las células normales para transmitirles la información responsable de la transformación leucémica (H.Temin, D.Baltimore,etc.).

• Vector dinámico

La Hematología citológica comenzó siendo estática y estética al mismo tiempo. Sin embargo, pronto sintieron inquietud los hematólogos por conocer la geometría dinámica del juego hemopoyesis-hemocateresis y así nación este vector complementario, que ha dado agilidad interpretativa a aquel juego celular, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Podemos situar hacia el final del segundo decenio del siglo XX el amanecer de la era dinámica de la Hematología.

Ashby (1919) fue sin duda el pionero de esta “Hematología en movimiento”. Aprovechando las posibilidades técnicas de la aglutinación diferencial inmunológica, diseñó el primer método de estudio de la vida eritrocítica. Sin embargo, los estudios de Ashby quedaron limitados, por dificultades técnicas, a trabajos aislados que nos dieron los primeros datos sobre el tiempo de circulación periférica de los glóbulos rojos en condiciones normales y en algunos pacientes con enfermedades hemolíticas. Tuvieron que pasar 3 décadas hasta que la introducción de técnicas con trazadores isotópicos diese mayoría de edad a esta línea de trabajo. Así en 1950, Gray y Sterling describieron el primer método para marcar “in vitro” los hematíes con cromato sódico radiactivo (Cr51) que condujo al desarrollo de una técnica sencilla y práctica de la vida eritrocitaria.

Esta puesta a punto fue confirmada plenamente por los trabajos iniciales de Weinstein (1953), Ebaugh (1953), Sutherland (1954) y Mollison (1955). Finch y Cols. (1949) y Huff (1950), aprovechándose de la orientación preferente del hierro plasmático hacia la eritropoyesis, dieron forma al primer método con Fe59. Los cuidadosos trabajos de Pillicove aportaron las posibilidades de una interpretación matemática a este tipo de estudios y con ello un matiz cuantitativo de alta precisión.

La conjunción de las técnicas isotópicas para el estudio de la eritropoyesis y eritrocateresis ha permitido a la Hematología elaborar ideas claras sobre:

Todos estos conceptos forman parte consustancial de nuestro pensamiento fisiopatológico actual y se los debemos en gran parte a este enfoque dinámico de la Hematología.

En 1957, desde un ángulo diferente, Gowans confirma un hecho que había sido anteriormente intuido por la Hematología clásica. A través de un ingenioso modelo experimental puede objetivar de manera segura la “recirculación” linfocitaria, que convierte a una gran parte de los linfocitos en células hiperlongevas portadoras de la memoria inmunológica. El primer estudio de la vida plaquetaria en sujetos normales fue realizado por Aas y Gardner en 1958 (Gr51). Desde entonces, trabajos de diferentes grupos de investigadores, entre los que destacan los de Najean, han confirmado las posibilidades de este tipo de técnicas. Gracias a ellos tenemos una idea clara sobre:

Algunas ideas sobre la cinética granulocítica, en su rápido paso sanguíneo, se los debemos a Athens, Mauer y demás miembros de la escuela de Wintrobe, al utilizar en su marcaje el DFP 32. Otros autores han seguido esta línea de investigación que no ha ofrecido por el momento dividendos tan lucrativos como en las otras líneas celulares hemopoyéticas.

La incorporación de técnicas citoautorradiográficas con trazadores del DNa, fundamentalmente timidina-H3, desde hace poco más de 10 años, está permitiendo la elaboración de modelos citodinámicos de la hematopoyesis en condiciones normales y patológicas. Los trabajos de las escuelas de Cronkite, Stohlman, Lajtha, Craddok, Killman, Gavosto, etc. han permitido en esta última década ideas muy claras sobre la división compartimental de los sistemas celulares hemopoyéticos, cálculos precisos sobre compartiments multiplicativos y madurativos, flujos de circulación intercompartimental, duración de los ciclos nucleares y de los diversos subespacios, etc. De esta manera hemos empezado a tener ideas dinámicas del fracaso eritropoyético en diferentes tipos de anemias y ha surgido el concepto audaz y revolucionario de considerar a muchas leucemias, más que como situaciones dominantemente proliferativas, como procesos fundamentalmente acumulativos, al menos en el momento diagnóstico.

Yoffey (1957) resucita la vieja teoría de Mazimow, que consideraba al linfocito medular como la célula germinal hemopoyética. Los trabajos de Cudkowicz (1964) y otros autores sostienen este punto de vista. Van Bekkum y van Noord intentan identificar morfológicamente a dicha célula germinal (linfocito) en el ratón. Gracias a las técnicas de colonización esplénica iniciadas por Till y McCulloch (1961) ha sido posible comenzar a estudiar la composición y función de la población germinal hemopoyética. Hoy en día se sospecha la existencia de una compartimentación escalonada de varios tipos de células germinales que van desde elementos pluripotenciales, en su sentido más amplio, a células unipotenciales estrictas. En este contexto de audacia interpretativa, merecen ser destacados Osgood y Lajtha que, antes de que pudiésemos tener una idea citomorfológica clara de la identidad de la célula germinal y de su posible unicismo o pluralismo, habían elaborado modelos de comportamiento citodinámico de la población germinal hemopoyética.

Con ello han dado muestra de mayor realismo del que tuvieron los morfólogos clásicos al sustituir el bizantinismo dialéctico sobre lo que no podían saber por la realidad segura de lo que pueden investigar Carnot y Deflandre (1906) sospecharon que la hipoxia arterial generaba un factor humoral estimulante de la producción eritrocitaria. Sin embargo, esta hipótesis tuvo que esperar casi 50 años para ser comprobada gracias a los trabajos de Reissman (1950), Erslev (1953), Stohlman (1954), Jacobson (1957), etc. De esta manera surgió la idea de que un factor humoral o eritropoyetina de posible origen renal (al menos en parte) pudiese ser responsable de la diferenciación de ciertas células germinales en sentido eritropoyético. Existe fuerte sospecha de que otras “poyetinas” pueden hacer algo semejante para garantizar y regular la leucopoyesis y la plaquetopoyesis.

• Vector terapéutico

Por último, vamos a revisar brevemente los puntos clave en los que se fraguó esta última línea de fuerza que concede una luz de esperanza al cuadro habitualmente trágico de la clínica hematológica. Las primeras adquisiciones en la terapéutica hematológica en los años 20 nacen bajo los auspicios de un empirismo poco científico. De esta manera, Minot y Murphy (1926) introdujeron la hepatoterapia oral en el tratamiento de la anemia perniciosa, basándose en los trabajos experimentales de Wippie sobre el poder regenerador eritropoyético, en términos generales, del hígado. Pero fue sin duda la genial concepción patogénica de la anemia perniciosa elaborada por Castle (1929), la que puso en vía científica la terapéutica de las anemias megaloblásticas. Los trabajos de Castle han quedado para la posteridad como un modelo de investigación clínica. Spies y Angiers (1945) sintetizan luego el ácido fólico, mientras que Rickes y Folkers (1948) hacen lo propio con la vitamina B12. Hasta 1956 (Hodgkin y Cols.) no se conoció la estructura insólita de esta última vitamina. Los efectos estimulantes de los andrógenos sobre la eritropoyesis fueron bien conocidos desde Kennedy y Gilbertson (1957), aunque han sido sin duda Shahidi y Diamond los que más han subrayado (1961) su eficacia, hasta convertirlos en el arma principal para el tratamiento de las anemias aplásticas.

Sin embargo, es la hemoterapia, como forma más hematológica de las terapéuticas hematológicas, el arma que en mayor medida ha contribuido a engrosar la importancia y significación de este último vector. Nació y se desarrolló como consecuencia de los avances de la Inmunohematología que dieron una base racional a ese “injerto homólogo” que es la transfusión de sangre. A los avances inmunohematológicos se deben igualmente los espectaculares avances en la terapéutica de la eritroblastosis fetal, que en poco más de medio siglo ha visto descorrido el secreto de su etiología, patogenia, diagnóstico, tratamiento y profilaxis. Nuevos avances en la grupología leuco-plaquetaria y en la electrónica están ayudando a poner en marcha dispositivos ingeniosos para transfusiones celulares selectivas. La puesta a punto por parte de la Bioquímica de métodos de fraccionamiento proteico, está haciendo también posible la preparación de factores de coagulación, aislados o combinados, para el tratamiento de las coagulopatías congénitas o adquiridas (fibrinógeno, globulina antihemofílica, factores vitamina-k dependientes, factor Willebrand, etc.).

La Hematología ha buscado afanosamente las posibilidades de trasplante de médula ósea como “solución final” a alguno de sus grandes problemas. La historia comienza en 1952, cuando Jacobson y Lorenz comprobaron en ratones el efecto protector de aquel contra la radiación letal del aislamiento del bazo o de una pata; efecto que, como después se comprobó, podía obtenerse mediante la inyección de suspensión de células medulares o esplénicas. Sin retraso, el grupo de Harwell y cols. se embarcó en un intento de tratar leucemias murinas con radioterapia en grandes dosis seguida de trasplante de médula ósea. En el campo de la patología humana han sido Mathé y Bernard (1959), Thomas y cols. (1959) los que dieron los primeros pasos en la aplicación terapéutica de este trasplante. Aunque los resultados obtenidos no son tan prometedores como una interpretación simplista del método hacía suponer en un principio, contribuyeron al conocimiento de los problemas de inducción de tolerancia al trasplante y de la reacción del injerto contra el huésped (“enfermedad ruina”) de trascendental importancia en la solución definitiva de todos los trasplantes experimentales y humanos. La búsqueda de nuevos métodos inmunosupresores, farmacológicos o biológicos (suero antilinfocítico) nació de las cenizas de aquellos aparentes fracasos.

La quimioterapia antineoplástica en Hematología ha tenido unos antecedentes históricos cargados de belicismo, quizá como una profética advertencia del gigantesco esfuerzo bélico que la lucha contra las leucemias y linfomas iba a traer consigo en los siguientes lustros. El gas mostaza, usado por su poder vesicante en la batalla de Ypres de la Primera Gran Guerra, fue rescatado para un quehacer mucho más digno y humano en la Segunda Guerra Mundial. Esto se logró gracias a la observación atenta de los efectos de un gran desastre en este conflicto: el bombardeo del puerto de Bari, en diciembre de 1943. En él se hundieron 16 barcos aliados, y entre ellos uno que llevaba en su santabárbara 100 toneladas de gas mostaza en forma de bombas para aviación. La aparición de un cuadro de agranulocitosis mortal sólo en supervivientes rescatados del mar, con los que no se tuvo el cuidado de limpiar su cuerpo empapado de aceite de los barcos destruidos (y con ello de la Iperita), fue lo que dio la clave del poder antimitótico de este agente. Los trabajos de Karnofsky y de otros farmacólogos hicieron posible en poco tiempo poner a punto al apasionante capítulo de la quimioterapia antineoplástica en Hematología.

El conocimiento previo sobre el poder estimulante del ácido fólico sobre la reproducción celular y su efecto nocivo sobre el tratamiento de la anemia de las leucemias agudas infantiles, indujo a Sidney Farber (pediatra de la Universidad de Harvard) a ponerse en contacto con el químico Subbarow. De esta manera se inició la búsqueda de antagonistas del ácido fólico y el aislamiento de la aminopterina y ametopterina, que por derecho propio llenan la primera página del capítulo de la terapéutica de las leucemias agudas. Los trabajos de White y Dougherty (1945) sobre el poder linfocitolítico de los esteroides suprarrenales fueron la base para su amplio uso en el tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas. Hoy en día la investigación farmacológica busca afanosamente drogas capaces de explotar las pequeñas diferencias bioquímicas conocidas entre las células leucémicas y las normales. La I-asparraginasa es un ejemplo de esta nueva orientación, de base bioquímica, en la terapéutica de las leucosis. Los brillantes trabajos experimentales de H.Skypper y cols. en la leucemia murina trasplantable L 1210 (1963) ha dado bases dinámicas a la acción farmacológica de las drogas en la terapéutica de las leucemias. El concepto de “erradicación” que anima el planteamiento de los modernos protocolos de tratamiento en leucosis agudas, está impregnado por esta “matemática skipperiana”.

Los avances de la Física en el conocimiento de los efectos de las radiaciones ionizantes sobre las células en crecimiento, han ayudado poderosamente al tratamiento de enfermos hematológicos con Rayos X o radiaciones isotópicas. El moderno desarrollo de la radioterapia de megavoltaje ha potenciado al máximo las posibilidades de esta arma terapéutica y con ello las posibilidades de curación de ciertos linfomas más o menos localizados. Esto se debe al esfuerzo de brillantes radioterapeutas, como Kaplan y otros.

Hemos de agradecer a un simple estudiante de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (Mac Lean) los trabajos experimentales pioneros para el descubrimiento de la heparina; con ello (1916) se abrían ante nuestros ojos las posibilidades de un nuevo capítulo terapéutico, el tratamiento de la enfermedad trombótica. Igualmente debemos a las observaciones cuidadosas de una enfermedad del ganado vacuno por parte de un grupo de veterinarios en Alberta (la “enfermedad hemorrágica del trébol dulce” 1921-1923) la base para el aislamiento y síntesis por Kink (1939) del dicumarol. Con ello comenzó la terapéutica anticoagulante a largo plazo. La terapéutica trombolítica se inició en 1955 cuando Tillet y cols. fueron capaces de producir una actividad fibrinolítica temporal en la sangre humana, usando preparados purificados de estreptoquinasa.

Estos son, entre otros muchos, los componentes cada vez más sólidos con que se ha alimentado este quinto y último vector del desarrollo hematológico que es la terapéutica. Considerando el conjunto de todos ellos, no parece empeno ilícito el de imaginar, por extrapolación, el fascinante futuro próximo de la Hematología.

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