Tema 7 Herencia extranuclear

Se refiere a genes extranucleares que son menos frecuentes, hay menos cantidad.

Herencia mitocondrial

Características del DNA mitocondrial

• Distinto al nuclear

• Cíclico

• No tiene histonas asociadas

• Pequeño

• Sólo hay un origen de replicación

• Codifican para proteínas de la cadena de transporte mitocondrial mediante RNA mitocondrial

• Sólo se leen dos de las tres bases del codón: con menos RNA se codifica para todos los aminoácidos, pero conduce a más posibilidades de error.

• En humanos carece de intrones. Las URF son secuencias en las que se conoce la iniciación, pero no el final, algunos investigadores creen que codifica para desaparición de intrones.

Herencia mitocondrial

En el DNA mitocondrial, se observan diferencias en los cruzamientos recíprocos y estas diferencias no se deben a que se encuentran en X o en Y, el fenotipo de toda la descendencia viene determinado por el fenotipo materno. Esto se debe a que las mitocondrias no pasan del espermatozoide al ovocito en la fecundación, por ello también se llama herencia materna, aunque también haya genes nucleares que se hereden también por la línea materna. Por ello también se heredan únicamente las mutaciones maternas en el DNA mitocondrial.

Existe una hipótesis no comprobada que afirma que los genes mitocondriales sufren segregación y recombinación de manera análoga a los nucleares en meiosis, a esto se le conoce como CSAR: segregación y recombinación citoplasmática. En clínica se observa que se produce segregación.

Enfermedades humanas

• Tienen que ver con la cadena de transporte mitocondrial, se denominan citopatías mitocondriales, se produce una disminución en la cantidad de ATP sintetizada.

• No muestran un único síntoma, son combinación de afecciones al cerebro, corazón, músculo, riñón e hígado (que tienen una alta actividad mitocondrial ya que requieren un alto suministro de ATP).

• Poseen dos características esenciales:

• Se transmiten generación tras generación a través de la madre.

• Se da segregación citoplasmática

• Una persona puede tener mitocondrias normales y afectadas, en este tipo de personas la enfermedad aparece más tardíamente y al tener descendencia, ésta presenta un alto índice de variabilidad, puede haber hijos ligeramente afectados no afectos y otros más afectados, dependiendo de las mitocondrias del óvulo.

Casos clínicos

• Miopía

• Epilepsia mioclónica

• Miocardiopatía (MMC)

• Enfermedad de las miofibrillas rojas deshilachadas (MERRF)

• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

• Retinitis pigmentaria

Mosaicismo

Mosaico

Individuo en el cual se reconocen dos líneas de células distintas desde el punto de vista genético, pero todas derivan del mismo cigoto aunque tengan distinto cariotipo. Se reconoce como fenómeno importante en ciertos trastornos cromosómicos y es una causa importante en muchos tipos de cáncer.

Mosaicismo somático

Mutación en células somáticas. Afecta a la morfogénesis y el desarrollo embrionario.

Cuando la aparición de la mutación ocurre en etapas tempranas, se encuentra tanto en células germinales como somáticas y es transmisible. Además de ser mosaico puede transmitir la anomalía.

Hay casos de enfermedades que presentan mosaicismo somático: Hemofilia A, Neurofibromatosis de tipo 1 y DMD.

Los individuos afectos no tienen el gen mutado en todas las células y los síntomas son más leves que los pacientes que la tienen en todas las células.

Mosaicismo germinal

Hay familias donde aparece una persona afectada por una mutación autosómica dominante sin que hay en principio antecedentes. Puede deberse a expresividad, penetrancia o a una mutación de novo. Si existe recurrencia (nuevos casos) buena parte se debería a una mosaicismo germinal: Un progenitor tiene parte de los gametos portando una mutación, así puede aparecer más de un aso.

Esto explica algunas genealogías y nunca debe descartarse una mosaicismo germinal en enfermedades autonómicas dominantes o ligadas al sexo sin antecedentes previos. El padre puede estar afectado o no (sólo son afectos los que presentan mosaicismo somático).

Mosaicismo funcional. Hipótesis de Lyon

• Según Lyon las hembras son funcionalmente mosaicos, porque en unas células funciona el X materno y en otras el paterno, así, en unas células se expresa ciertos alelos y en otras otros.

• En gatas calicó y carey heterocigóticas presentan parches de diferente color según el X inactivado, si el alelo que no se inactiva es el O, aparece pelo naranja, si el que no está activado en el o, se manifiesta pelo negro, el pelo blanco de las calicó viene dado por otro determinante genético, no presente en las carey.

• En mujeres, la enzima Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa viene determinada por dos alelos presentes en el cromosoma X , al hacer cultivos de células, cutáneas por ejemplo, heterocigóticas se observa que en cada célula sólo se manifiesta una de las dos formas del enzima, sólo se expresa un alelo.

• En personas con albinismo ocular, se observa que la retina presenta pigmento distribuido de manera irregular, es el caso de retina moteada, esto ocurre en la mujeres heterocigóticas, unas células expresan al alelo normal y otras al mutado, ya que el otro está inactivado. En varones toda la retina carecerá de pigmento.

Impresión o impronta genómica

• Los cromosomas paterno y materno funcionan de manera distinta, estas diferencias según el origen pueden influir en la expresión de los genes y de los trastornos genéticos.

• En un número elevado de trastornos genéticos donde la expresión del genotipo depende de si la enfermedad se ha heredado del padre o de la madre.

• En la enfermedad de Huntington (autosómica dominante) si se hereda del padre la edad de inicio se adelanta.

• Ataxia espinocerebelosa se manifiesta antes y con más gravedad si el cromosoma mutado es heredado del padre.

• Distrofia miotónica: se manifiesta con más gravedad si el cromosoma mutado es heredado de la madre.

• Síndrome de Prader-Willi (obesidad, polifagia, manos y pies pequeños, estatura reducida, gónadas pequeñas y retraso mental). Se cartografía el gen mutado (deleción) en 15q11-13. Todos heredaban la mutación del padre.

• Síndr5ome de Angelmans: les falta la misma región que en el Síndrome de Prader-Willi, pero en el cromosoma materno

• Se desconoce la razón de esto, la diferencia paree venir del distinto patrón de metilaciones que tienen los cromosomas materno y paterno.

Disomía uniparental

Disomía

Una célula o línea celular es disómica cuando un par homólogo concreto se heredan de un solo progenitor.

Isodisomía

El individuo tiene el cromosoma duplicado

Heterodisomía

El individuo hereda un par del progenitor, con lo que los cromosomas son distintos.

Trastornos asociados

• Hemofilias determinadas por el padre, se descubrieron en los 80 gracias a marcaje molecular, el pare aporta al hijo los cromosomas X e Y

• Se documentan casos de fibrosis cística, en el que el alelo mutado proviene de la madre portadora

Tema 7 Herencia extranuclear