HEMOGLOBINOPATIAS

Son alteraciones genéticas de la molécula de Hb que se demuestran por cambios en las características químicas, en la movilidad electroforética o en otras propiedades físicas.

La molécula de Hb normal en el adulto (Hb A) consta de dos pares de cadenas polipeptídicas denominadas  y . La Hb fetal (Hb F, en la que las cadenas  sustituyen a las cadenas ) disminuye gradualmente en los primeros meses de vida hasta que representa menos del 2% de la Hb total del adulto. Ciertos trastornos de la síntesis de Hb y en los estados aplásicos y mieloproliferativos, la Hb F puede estar aumentada. La sangre normal también contiene, como máximo, un 2,5% de Hb A2 .

Los tipos de cadenas y la estructura química de sus polipéptidos están controlados genéticamente. Pueden aparecer defectos en las moléculas de Hb, con propiedades físicas o químicas anómalas; algunos provocan anemias que son graves en los individuos homocigotos, pero leves en los portadores heterocigotos. Algunas personas pueden ser heterocigotas para dos de estas anomalías y presentar una anemia con caracteríticas de ambos rasgos.

Las Hb anómalas, diferenciadas por su movilidad electroforética, se designan alfabéticamente en orden de descubrimiento (p. ej., A, B, C), si bien la primera de ellas, la Hb de las células falciformes, se denominó Hb S. Las Hb estructuralmente diferentes con la misma movilidad electroforética también se denominan según la ciudad donde se descubrieron (p. ej., Hb S Memphis, Hb C Harlem). En Estados Unidos, las hemoglobinopatías importantes se deben a la síntesis defectuosa de Hb S y Hb C y a las talasemias; la inmigración de personas procedentes del sudeste asiático ha conducido al reconocimiento frecuente de la Hb E en la práctica clínica.

Por tradición de laboratorio, la Hb electroforética de concentración superior se nombra en primer lugar (p. ej., AS en el rasgo de células falciformes, mientras que en SA [anemia de células falciformes asociada a talasemia ] la concentración de Hb A está reducida por la presencia de la talasemia y la Hb S).

ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES

(Enfermedad de la hemoglobina S, anemia drepanocítica, meniscocitosis)

Anemia hemolítica crónica que se presenta casi exclusivamente en individuos de raza negra, caracterizada por hematíes falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb S.

Etiología, incidencia y patogenia

Los homocigotos presentan anemia de células falciformes (aproximadamente el 0,3% de los individuos de raza negra de Estados Unidos); los heterocigotos (8-13% de los negros) no son anémicos, pero puede demostrarse el rasgo falciforme (falcemia) in vitro.

En la Hb S, la valina se sustituye por ácido glutámico en el sexto aminoácido de la cadena . Este cambio reduce su carga eléctrica y determina que se mueva con más lentitud que la Hb A hacia el ánodo en el análisis electroforético. La desoxi-Hb S es mucho menos soluble que la desoxi-Hb A; forma un gel semisólido (polimerización) de tactoides con forma de bastoncillo, lo que ocasiona que los hematíes adopten una forma de hoz en las zonas con Po2 baja. Los hematíes deformados y rígidos se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeñas arteriolas y capilares, lo que conlleva oclusión e infarto. Como los hematíes falciformes son demasiado frágiles para resistir el traumatismo mecánico de la circulación, se produce su hemólisis cuando se introducen en el torrente circulatorio.

Síntomas y signos

En homocigotos, las manifestaciones clínicas se deben tanto a la anemia como a los episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo están alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayoría presenta ictericia leve (nivel de bilirrubina de 2-4 mg/dl [34-68 mol/l]). La anemia puede exacerbarse en los niños por secuestro agudo de células falciformes en el bazo.

Los pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente corto con extremidades largas y un cráneo en torre. La hiperactividad crónica de la médula produce unas alteraciones óseas típicas, detectables en las radiografías: son característicos el ensanchamiento del díploe de los huesos del cráneo y el aspecto en rayos de sol de las trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical, densidades irregulares y neoformación ósea en el interior del canal medular. En niños es frecuente la hepatosplenomegalia, pero como resultado de los infartos repetidos y la consiguiente fibrosis, el bazo suele ser muy pequeño en los adultos debido a esta "autoesplenectomía". Por esta razón, un bazo palpable en estos pacientes sugiere que la Hb es de tipo S-C o S-A. La cardiomegalia es habitual, con un cono pulmonar prominente. Los ruidos cardíacos pueden simular una cardiopatía reumática o congénita. Es frecuente la colelitiasis.

Las crisis aplásicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones agudas (especialmente víricas). Los infartos óseos provocan crisis dolorosas, el complejo sintomático más común en los estados de Hb S-S, S-A y S-C. El dolor en huesos largos (p. ej., pretibial) es la queja más frecuente; en los niños es habitual y típico un dolor intenso en manos y pies (p. ej., síndrome de manos y pies). Pueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente la necrosis avascular de la cabeza femoral. También suelen observarse úlceras sobreelevadas crónicas en la región de los tobillos.

Los episodios de dolor abdominal intenso con vómitos pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente a dolor de espalda y articular. La hemiplejía, la parálisis de los pares craneales y otras alteraciones neurológicas pueden deberse a oclusión de los principales vasos intracraneales. Las infecciones, en particular las neumocócicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros años de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad.

El síndrome torácico agudo es la principal causa de fallecimiento en los pacientes mayores de 5 años. Se observa en todos los grupos de edad, pero su frecuencia disminuye en la edad adulta y se caracteriza por la aparición brusca de fiebre, dolor torácico, leucocitosis e infiltrados en el parénquima pulmonar en la radiografía de tórax. Los infiltrados comienzan en los lóbulos inferiores, son bilaterales en la tercera parte de los casos y pueden asociarse a derrame pleural. Este síndrome remeda una neumonía bacteriana y puede surgir tras dicha infección. Las lesiones se deben a una oclusión microvascular, de manera que puede aparecer una hipoxemia rápida. Es fundamental el apoyo ventilatorio y la consideración de la exanguinotransfusión (para Po2 <70 mm Hg con oxigenoterapia). En pacientes ancianos pueden verse alteraciones progresivas de las funciones pulmonar y renal. El priapismo, una complicación grave con riesgo de desarrollar impotencia, es más habitual en adultos jóvenes.

Los individuos heterocigotos (Hb AS) son normales y no experimentan hemólisis, crisis dolorosas ni complicaciones trombóticas. La incidencia de rabdomiólisis y muerte súbita puede aumentar en pacientes con rasgo AS que practican ejercicio constante y agotador. Es común la hipostenuria. A veces se produce una hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por lo general, procedente del riñón izquierdo), que es autolimitada; el reconocimiento del estado falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral, evitando en consecuencia una nefrectomía innecesaria. La necrosis papilar renal típica también es más frecuente en la anemia de células falciformes.

Datos de laboratorio y diagnóstico

Los hematíes son normocíticos y su recuento oscila generalmente entre 2 y 3 millones/l, con una reducción proporcional de la Hb. Un VCM bajo sugiere la presencia de una talasemia concomitante. Las extensiones teñidas en seco pueden mostrar escasos hematíes falciformes (en forma de luna creciente, a menudo con extremos alargados o puntiagudos). El hallazgo patognomónico es la transformación de hematíes normales en falciformes (falciformación) en una gota de sangre no teñida, cuya desecación se ha evitado o que se ha tratado con un agente reductor (p. ej., metabisulfito de sodio). También puede producirse por una Po2 reducida. El sellado de una gota de sangre bajo un cubreobjetos con vaselina proporciona una atmósfera de este tipo, que puede visualizarse al microscopio. Como prueba de cribado se utiliza ampliamente una prueba rápida en tubo que depende de la diferente solubilidad de la Hb S.

A menudo se observan hematíes nucleados en la sangre periférica y es habitual una reticulocitosis mínima del 10-20%. La leucocitosis puede elevarse hasta 35.000/ l, con desviación a la izquierda durante las crisis o en el curso de infecciones bacterianas. Las plaquetas están generalmente aumentadas. La médula ósea es hiperplásica, con predominio de normoblastos, pero puede convertirse en aplásica durante las crisis falciformes o en infecciones graves. La bilirrubina sérica suele estar elevada y los valores de urobilinógeno fecal y urinario son altos. La VSG es baja.

El diagnóstico del estado homocigoto se realiza mediante la demostración sólo de Hb S, con una cantidad variable de Hb F, en la electroforesis. El heterocigoto se reconoce por la existencia de más Hb A que de Hb S. La Hb S debe diferenciarse de otras Hb que migran de forma similar en la electroforesis. Para ello debe identificarse el fenómeno de la falciformación, que es negativo en otras Hb de movilidad electroforética similar. Esta diferenciación es importante desde el punto de vista del consejo genético. La disponibilidad de la reacción en cadena de la polimerasa ha mejorado notablemente la sensibilidad del diagnóstico prenatal.

Pronóstico y tratamiento

La vida media de los pacientes homocigotos ha aumentado progresivamente hasta superar los 50 años. Las causas más frecuentes de muerte son las infecciones intercurrentes, las embolias pulmonares múltiples, la oclusión de un vaso que nutre un área vital y la insuficiencia renal.

El tratamiento es sintomático dado que no existen fármacos antifalciformación eficaces in vivo. La esplenectomía y los hematínicos carecen de valor. Sólo deben administrarse transfusiones en anemias muy intensas (p. ej., durante las crisis aplásicas que acompañan a infecciones graves) y resultan de poca utilidad en el tratamiento de las crisis dolorosas.

Por lo general, las crisis deben tratarse con hidratación enérgica oral o por vía i.v. y con analgésicos, incluidos los opiáceos (administrados con regularidad, no según necesidades, y a menudo en dosis elevadas), para controlar el dolor. Las crisis pueden persistir durante 5 días. Las indicaciones aceptadas de las transfusiones incluyen la presencia de síntomas (especialmente cuando la Hb es <5 g/dl) o signos cardiopulmonares (p. ej., insuficiencia cardíaca de alto gasto o hipoxemia con Po2 <65 mm Hg) y la existencia de otras situaciones de riesgo vital que puedan beneficiarse de la mejoría del transporte de O2 (p. ej., sepsis, infecciones graves, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia orgánica). Se recomiendan las transfusiones y los recambios eritrocitarios antes de la anestesia general y de las intervenciones quirúrgicas. El objetivo terapéutico consiste en manener el contenido de Hb A por encima del 50%; sin embargo, no se ha demostrado el valor de esta medida.

Finalmente, las transfusiones crónicas limitan las recurrencias de los episodios de hemorragia cerebrovascular, recomendándose en pacientes menores de 18 años con antecedentes de ictus. El tratamiento se mantiene, al menos, durante 3 años, y las transfusiones se administran según sea necesario (generalmente cada 3 o 4 sem) para mantener un nivel de Hb A superior al 50% (50-70%) de la Hb total. También se recomienda en pacientes con úlceras rebeldes en las piernas y, probablemente, durante el embarazo.

Como el objetivo debe ser alcanzar concentraciones de células falciformes inferiores al 30% con un Hto que no supere el 46%, las exanguinotransfusiones parciales suelen constituir el mejor método. Una exanguinotransfusión o una hipertransfusión pueden interrumpir un ciclo de crisis dolorosas poco espaciadas. La exanguinotransfusión parcial se lleva a cabo en un separador de células extracorpóreo que retira de manera selectiva los hematíes de la sangre del paciente. Los hematíes normales (con Hb A) se perfunden continuamente con el fin de lograr la concentración deseada de Hb A (>50%), que se mide mediante electroforesis.

Debe tenerse precaución para mantener el Hto por debajo del 46% para que la hiperviscosidad no complique todavía más el flujo sanguíneo. La hipertransfusión consiste en la administración de concentrados de hematíes normales utilizando unos objetivos similares. Esta estrategia se aplica a los pacientes cuyo Hto es inferior al 22-24%. Las células normales suprimen la producción endógena de hematíes (células falciformes); dado que los hematíes normales presentan una supervivencia mayor, el porcentaje de células S se reduce a medida que aumenta el de células normales.

La profilaxis con antibióticos, la vacuna antineumocócica, la identificación y el tratamiento precoz de las infecciones bacterianas graves y la penicilina profiláctica en terapia continua oral (comenzando a los 4 meses de edad) han reducido la mortalidad, especialmente durante la infancia.

Los pacientes con síndromes de células falciformes que tienen una Hb fetal elevada parecen estar protegidos frente a algunas secuelas adversas, por lo que se ha estudiado la utilidad de la hidroxiurea (un inhibidor de la ribótido reductasa) por su capacidad para incrementar los niveles de Hb fetal. La hidroxiurea reduce las crisis dolorosas (en un 50%) y disminuye el número de episodios de síndrome torácico agudo, así como los requerimientos transfusionales.

Además, el trasplante de médula ósea ha tenido éxito en un pequeño número de pacientes, si bien la incidencia de secuelas neurológicas parece estar aumentada. En la actualidad, la terapia génica supone la mejor esperanza de alcanzar la curación.

HEMOGLOBINOPATÍA C

El grado de anemia es variable, pero puede ser moderadamente grave. El 2-3% de los individuos de raza negra en Estados Unidos presentan el rasgo. Los síntomas en los homocigotos se deben a la anemia. Las artralgias son habituales. Puede haber dolor abdominal, pero no se producen las crisis abdominales de la anemia falciforme. Los pacientes pueden estar moderadamente ictéricos. El bazo suele estar agrandado. Pueden producirse episodios de secuestro esplénico con dolor en el cuadrante superior izquierdo y descensos súbitos del recuento de hematíes; los casos graves pueden requerir esplenectomía.

En los homocigotos, la anemia es normocítica, con un 30-100% de células en diana, esferocitos asociados y, raras veces, hematíes con cristales en su interior, observables en la extensión. Los pacientes con microcitosis que no son ferropénicos padecen una talasemia ð concomitante. El número de reticulocitos está ligeramente aumentado y pueden observarse hematíes nucleados. Los hematíes no son falciformes.

La electroforesis demuestra que toda la Hb es del tipo C. La bilirrubina sérica está discretamente elevada y el urobilinógeno está aumentado en heces y en orina. No existe tratamiento específico. La anemia raramente es tan grave como para requerir transfusión sanguínea.

Los heterocigotos no suelen tener anemia y el único hallazgo es la presencia de hematíes con diana central.

HEMOGLOBINOPATÍA S-C

Dado que el 10% de los individuos de raza negra son portadores del rasgo Hb S, la incidencia de la combinación S-C heterocigota es mucho mayor que la de la hemoglobinopatía C en homocigosis. Muchos casos de anemia en pacientes con falcemia pueden representar ejemplos no detectados de hemoglobinopatía S-C. La anemia de la hemoglobinopatía S-C es similar a la de la hemoglobinopatía C, pero más leve; algunos pacientes tienen incluso niveles normales de Hb. La mayoría de los síntomas corresponden a los de la anemia de células falciformes, pero generalmente son menos frecuentes y menos graves.

No obstante, a menudo hay hematuria macroscópica, hemorragias retinianas y necrosis aséptica de la cabeza femoral. Las extensiones de sangre teñidas muestran células en diana y células falciformes extrañas. Todas las células presentan falciformación en preparaciones adecuadas para ello.

HEMOGLOBINOPATÍA E

La Hb E es la tercera Hb más prevalente en el mundo (después de la A y la S), principalmente en el sudeste asiático (>15%) y en poblaciones negras, pero es rara en los chinos.

En los heterocigotos (Hb AE) no se encuentran alteraciones en la sangre periférica. La electroforesis de la Hb revela aproximadamente un 30% de Hb E y un 70% de Hb A. En la electroforesis en gel de agar a pH ácido, la Hb E migra junto con la A, separándola así de la C y la OArab. El porcentaje relativo de Hb E disminuye en asociación con talasemia  o en presencia de ferropenia.

La hemoglobinopatía E homocigota se asocia a una anemia microcítica leve con células en diana evidentes. Los heterocigotos dobles para la Hb E y la talasemia  presentan una enfermedad hemolítica más grave que la hemoglobinopatía S-talasemia.

TALASEMIAS

(Anemia mediterránea, leptocitosis hereditaria, talasemias mayor y menor)

Grupo de anemias microcíticas, crónicas y hereditarias que se caracterizan por la síntesis defectuosa de Hb y por eritropoyesis ineficaz; son especialmente frecuentes en personas de origen mediterráneo, africano y del sudeste asiático.

Etiología y patogenia

La talasemia se encuentra entre los trastornos hemolíticos hereditarios más frecuentes. Es el resultado de la síntesis desequilibrada de Hb, debida a una disminución en la producción de, al menos, una cadena polipeptídica globínica (, , , ).

La talasemia  se debe a la reducción de la síntesis de cadenas polipeptídicas . La enfermedad es de herencia autosómica dominante: los heterocigotos son portadores y presentan una anemia microcítica asintomática de intesidad leve a moderada (talasemia menor); los síntomas típicos aparecen en homocigotos (talasemia mayor). La talasemia , resultante de la disminución de la producción de cadenas , tiene un patrón hereditario más complejo, ya que el control genético de la síntesis de las cadenas  afecta a dos pares de genes estructurales.

Los heterocigotos para un defecto genético único (talasemia  2 [silente]) generalmente no presentan trastornos clínicos. Los heterocigotos para un defecto genético doble o los homocigotos para un defecto genético único (talasemia  1 [rasgo]) tienden a manifestar un cuadro clínico similar al de los heterocigotos para la talasemia . La herencia, tanto de un defecto genético único como de un defecto genético doble, tiene como resultado una alteración más grave de la síntesis de cadenas .

El déficit de cadenas  determina la formación de tetrámeros con un exceso de cadenas (Hb H) o, en la infancia, de cadenas (Hb de Bart). El estado homocigoto para el defecto genético doble es mortal, ya que la Hb que carece de cadenas  no transporta O2. En la raza negra, la frecuencia genética de talasemia  se aproxima al 25%, observándose la expresión fenotípica (clínica) en el 10% de los casos.

Síntomas y signos

Las características clínicas de todas las talasemias son similares, pero su gravedad es variable. La talasemia  menor es clínicamente asintomática. La talasemia  mayor (anemia de Cooley) debuta con síntomas de anemia grave, con un espacio medular notablemente expandido y con sobrecarga transfusional y absortiva de Fe. Los pacientes tienen ictericia, úlceras en las piernas y colelitiasis como en la anemia de células falciformes.

Es frecuente la esplenomegalia y el bazo puede ser de gran tamaño. Si existe secuestro esplénico, se acorta el tiempo de supervivencia de los hematíes normales transfundidos. La hiperactividad de la médula ósea provoca engrosamiento de los huesos craneales y de las eminencias malares. La afectación de los huesos largos es responsable de las frecuentes fracturas patológicas. El crecimiento está alterado y la pubertad puede retrasarse significativamente o no producirse.

Los depósitos de Fe en el músculo cardíaco pueden originar disfunción e insuficiencia cardíaca. Otra característica es la siderosis hepática, que conduce a deterioro funcional y cirrosis. La talasemia  1 (rasgo) tiene una presentación similar a la de la talasemia  menor. Los pacientes con hemoglobinopatía H suelen tener anemia hemolítica sintomática y esplenomegalia.

Datos de laboratorio

La médula ósea muestra una intensa hiperplasia eritroide. En la talasemia ( o ) menor, el hallazgo habitual es una anemia microcítica leve o moderada. Las determinaciones séricas de Fe y ferritina contribuyen a descartar la existencia de ferropenia.

En la talasemia  mayor, la anemia es grave, a menudo con Hb ( mayor o igual) 6 g/dl. El recuento eritrocitario está elevado. La extensión sanguínea es prácticamente diagnóstica, con gran cantidad de eritroblastos nucleados, células en diana, hematíes pálidos y pequeños y punteado basófilo difuso.

Diagnóstico

Para el diagnóstico clínico de rutina se emplean estudios cuantitativos de la Hb. La elevación de la Hb A2 es la prueba diagnóstica para la talasemia  menor. En la talasemia  mayor, la Hb F suele estar aumentada, en ocasiones hasta el 90%, y la Hb A2 también suele estar elevada más del 3%. En general, los porcentajes de Hb A2 y Hb F son normales en las talasemias  y a menudo el diagnóstico se establece al excluir otras causas de anemia microcítica.

La hemoglobinopatía H se diagnostica mediante electroforesis de Hb, al demostrar las fracciones de Hb H o de Bart, de migración rápida. El defecto molecular específico puede caracterizarse, aunque no altera la conducta clínica. Las técnicas de mapeo genético mediante ADN recombinante (particularmente las que utilizan la reacción en cadena de la polimerasa).

Pronóstico y tratamiento

El pronóstico es variable. La esperanza de vida es normal en las personas con talasemia  menor. Algunos pacientes con talasemia  mayor viven hasta la pubertad o incluso más.

Las talasemias ( y ) menor no precisa tratamiento.

Los niños con talasemia  mayor deben recibir el menor número de transfusiones posible, debido a la sobrecarga de Fe que producen. No obstante, la supresión de la hematopoyesis anómala mediante hipertransfusión crónica de hematíes puede ser eficaz en pacientes con afectación grave; para prevenir o retrasar la hemocromatosis, debe eliminarse el exceso de Fe (transfusional) (p. ej., mediante tratamiento crónico con quelantes del Fe). La transfusión de fracciones relativamente más jóvenes de hematíes parece tener mayores ventajas en la reducción de la sobrecarga de Fe. La esplenectomía puede ayudar a reducir las necesidades transfusionales en pacientes con esplenomegalia cuando se produce una hemólisis sobreañadida en el bazo. El trasplante alogénico de médula ósea ha resultado útil en el pequeño número de pacientes que lo han recibido.

ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA S-TALASEMIA 

Debido a la mayor incidencia de los genes de la Hb S y la talasemia  en grupos de población similares, es relativamente común la herencia de ambos defectos. Clínicamente cursa con síntomas de anemia moderada y signos propios de la anemia de células falciformes, que suelen ser menos habituales y menos graves. Los datos de laboratorio consisten en una anemia microcítica leve o moderada, algunos hematíes falciformes en las extensiones teñidas y reticulocitosis. La Hb A2 es mayor del 3%. La Hb S predomina en la electroforesis y la Hb A está disminuida o ausente. El aumento de la Hb F es variable. El tratamiento es el mismo que el de la anemia de células falciformes, aunque, en general, el curso clínico es más leve en la mayoría de los pacientes.