HEMATOLOGÍA

FISIOPATOLOGÍA GENERAL DEL ERITROCITO

El ERITROCITO

Es una célula pequeña (2 micras x 8 micras), con forma de disco bicóncavo. Esta forma le permite:

- Aumentar su superficie de contacto con O2.

- Ser flexible, para poder entrar por capilares que son más pequeños que él.

Carece de organulos con mb (lisosomas, mitocondrias, RE) y tampoco tiene núcleo. La mayor parte de su contenido (el 90%) es Hemoglobina, la cual consta de:

- 4 cadenas de globina, que pueden ser de diferente tipo:

" En la Hb normal (HbA1) hay 2 de tipo alfa y 2 de tipo beta.

" En la Hb minoritaria (HbA2) hay 2 tipo alfa y 2 tipo delta.

" En la Hb fetal (HbF) hay 2 tipo alfa y 2 tipo gamma.

- Cada cadena de globina está unida a un grupo hemo, que consiste en un anillo tetrapirrólico capaz de transportar una molécula de O2.

Además, debe haber un sistema para evitar la oxidación de sus componentes por el oxígeno que transporta. Este sistema obtiene su energía consumiendo glucosa por vía anaerobia (no hay mitocondrias) y por la vía de las pentosas-P.

ERITROPOYESIS

La síntesis de eritrocitos ocurre en la médula ósea, concreta­mente en la médula roja de los huesos del tronco, que supone sólo el 25% de la médula ósea. El resto es médula amarilla (grasa) que no sintetiza, pero puede transformarse en roja en caso de emergencia. De este modo, la médula ósea es capaz de multiplicar por 5 su producción de hematíes. El proceso es:

CÉLULA GERMINAL TOTIPOTENCIAL > No identificable

Puede renovarse

Origina todos los tipos celulares

CÉLULA GERMINAL MONOPOTENCIAL > No identificable, pero sólo origina eritrocitos.

PRECURSOR (PROERITROBLASTO) > Primera célula identificable de la serie roja.

ERITROBLASTO BASÓFILO

ERITROBLASTO POLICROMATÓFILO

ERITROBLASTO ACIDÓFILO (NORMOBLASTO) > Hasta esta etapa hay

proliferación de la célula en desarro­llo.

RETICULOCITO > Carece de núcleo. Tiene aún alguna mitocondria y ARN, que se demuestran como gránulos y filamentos azules.

RETICULOCITO CIRCULANTE > El reticulocito pasa de la médula ósea a la sangre. Es algo mayor y menos eosinófi­lo que el

eritrocito. La sangre normal contiene un 1% de

reticulocitos: si esta cifra está aumentada es signo de que está aumentada la función de la médula ósea. Vive 1 día.

ERITROCITO MADURO > 120 días.

A lo largo del proceso, la célula:

- Se va haciendo más eosinófila a medida que acumula Hb

- Va perdiendo orgánulos

- Pierde el núcleo

Hasta la fase de normoblasto, las células están proliferando activamente, lo cual requiere la síntesis de mucho ADN. Para ello, se requieren dos elementos indispensables: vitamina B12 y ácido fólico:

- El ácido fólico origina un metabolito que es vital para la conversión de desoxiuridilato en timidilato, que se

integra en el ADN.

- La vitamina B12 es un cofactor necesario para liberar el metil-THF del grupo metilo, lo cual es necesario para que se conjugado con glutamato. Por eso, la falta de B12 "atra­ pa" al THF en su forma de transporte metil-THF.

CONTROL DE LA ERITROPOYESIS

Corresponde a la ERITROPOYETINA (ERP), secretada por las células yuxtaglomerulares del riñón cuando captan hipoxia (a la que son muy sensibles).

La acción de la ERP es potenciada por:

-Estimulantes generales de la hemopoyesis (IL-1, IL-3, IL-6, GM-CSF).

-Andrógenos, que aumentan el nº de células medulares

sensibles a ERP y estimulan su secreción renal.

-Hormonas (corticoides, tiroideas, GH)

HEMOLISIS (= ERITROCATERESIS)

Al cabo de 120 días, los macrófagos (sobre todo en bazo) detectan el envejecimiento del eritrocito y lo capturan, degradándolo. Sus componentes tienen varios destinos:

- El hierro es transportado a médula, donde se usa para la síntesis de más Hb.

- La globina es degradada en sus aa, que se utilizan.

- La porfirina se convierte en bilirrubina.

EXPLORACIÓN

* Hemograma, que determina una serie de parámetros:

- Número de hematíes (normal 4,5 a 5,5 millones/mm cúbico)

- Valor de Hb (normal de 12-18 g/100 ml de sangre)

- Volumen corpuscular medio (VCM), que es el tamaño medio de un eritrocito. Lo normal (normocítico) es 80-90 fentoli­tros (fl). [1 fl = 10-5 litros = micra cúbica].

" Si el valor es menor > Microcítico

" Si el valor es mayor > Macrocítico

- Hematocrito: Es el porcentaje de volumen eritrocitario sobre el volumen total de sangre. Lo normal es el 45%. Se mide haciendo una centrifugación y midiendo la altura de la columna de hematíes en el tubo.

- Masa eritrocitaria: Es la mejor medida, pues con las

anteriores puede haber fallos (p.e. tener mucho o poco plasma con nº de hematíes normal)

El valor normal es 30-35 cc/kg de peso del sujeto.

- Hemoglobina corpuscular media (HCM). Se mide en picogramos

(1 pg = 10-15 g). Mide la cantidad de Hb que tiene el

eritroci­to, que es:

" Normocrómico si es normal.

" Hipocrómico si está disminuída.

" Hipercrómico si está aumentada, aunque si aumenta el VCM, aumenta el HCM porque cabe más, no porque haya un aumento de concentración.

- Concentración corpuscular media de Hb (CCMH). Se mide en g/100 ml, y es otro índice de color.

- Amplitud de la distribución del tamaño eritrocitario (ADE). Es un índice de homogeneidad del tamaño. Si está aumenta­do, hay ANISOCITOSIS, es decir, que hay eritroci­tos de varios tamaños.

* Examen microscópico de muestra sanguínea: Sirve para ver el tamaño y color como lo anterior, pero también para ver la forma del eritrocito, cosa que el hemograma no revela. Lo normal es que tenga forma de disco bicóncavo. Al microscopio óptico se ve como un disco rojizo más claro en el centro. Las dismorfias habituales son:

- Poiquilocitosis > Hematíes piriformes

- Microesferocitos > Hematíes pequeños y con forma de esfera

- Drepanocitos > con forma de hoz

- Dianocitos > La Hb se dispone en el centro, de modo que se ve un círculo claro en la periferia y rojo en el centro, como una diana de tiro al blanco.

- Esquistocitos > Cuando están frágiles y se rompen, vemos fragmentos de eritrocitos de formas diversas.

* Exámen de médula ósea: Se obtiene muestra de médula mediante aspiración o por biopsia de esternón o cresta ilíaca. Luego se examina la muestra para ver si hay:

- Megaloblastos

- Sideroblastos "en anillo"

- Hiperplasia o hipoplasia de la serie roja. Se valora calculan­do la relación mielo/eritroide, o sea, la existente entre el número de precursores de leucocitos y de hematíes. Lo normal es 3/1.

" En hiperplasia eritropoyética está disminuída.

" En hipoplasia aumentada.

- Hipoplasia o aplasia global de la médula ósea.

* Técnicas especiales: Son muy variadas. Las principales son:

- Exploración del hierro

- Exploración de vitamina B12 (test de Schilling)

- Exploración de Hb patológicas, etc.

ANEMIA

Es el estado patológico en el cual la sangre no es capaz de proveer de suficiente O2 a los tejidos. Esto se produce por un déficit de Hb. Es la falta de Hb la que produce la anemia, aunque como la Hb está dentro de los hematíes, generalmente el déficit de hematíes también conlleva anemia.

Se considera anemia cuando la [Hb] es:

- Menor de 13 g/100 ml en varones

- Menor de 12 g/100 ml en mujeres

- Menor de 11 g/100 ml en embarazadas

Aunque la [Hb] sólo es fiable si la volemia es normal. Si no lo es, puede haber error p.e:

- Si aumenta el líquido sanguíneo (p.e. insuficiencia

cardíaca), hay seudoanemia por dilución.

- Una anemia auténtica puede tener [Hb] normal si disminuye el líquido (p.e. tras vómito o diarrea).

ANEMIA POR DEFECTO DE SÍNTESIS

1) Por afección de la médula ósea

* Trastorno cuantitativo: Si disminuye el nº de células pluripoten­ ciales, fracasa toda la hemopoyesis y ocurre la ANEMIA APLÁSICA. Faltan los tres elementos formes de la sangre (eritro­citos, leucocitos y plaquetas). Las causas:

- Idiopática, por enfermedad autoinmune.

- Secundaria a tratamientos con radiación, drogas citostáticas, infecciones, etc.

Una variante a reseñar es la ANEMIA MIELOPTÍSICA, en la que la médula roja es desplazada por tejido extraño (p.e. tumor).

En la mieloptisis, hay rotura de las paredes sinusoidales, con lo cual pasan a la sangre los elementos inmaduros. Estos no pueden madurar en la sangre. Consecuencia: hay pocos hematíes maduros, pero se ven normoblastos, etc. Esta situación se llama LEUCOERITROBLASTOSIS.

[También se detectan precursores inmaduros en sangre cuando

hay focos ectópicos de hemopoyesis].

* Trastorno cualitativo: Trastorno de las células germinales que les impide generar precursores normales, por lo cual se producen menos células de lo normal o si las produce son anómalas.

- Si el trastorno es de la célula pluripotencial, es la anemia de las mielodisplasias (anormalidad en

todas las células sanguíneas). Adquirido y de

causa desconocida.

- Si sólo afecta a célula monopotenciales eritropoyéti­cas, se producen anemias diseritropoyéticas, que son congénitas y muy raras.

* Estimulación insuficiente: La médula ósea no recibe estímulo para eritropoyesis, así que no produce hematíes aunque estos a lo mejor se necesitan.

- Anemia de las enfermedades crónicas (inflamaciones y tumores), pues algunas citocinas (TNF, IL-1) inhiben el estímulo de la ERP.

- Anemia renal por carencia de ERP.

2) Eritropoyesis ineficaz. Los precursores mueren en la médula antes de generar hematíes viables. Debido a un déficit de vitamina B12 o ácido fólico, los precursores no pueden sintetizar el ADN necesario para la proliferación, de modo que no pueden duplicar su ADN, pero el citoplasma sigue creciendo, de modo que en vez de eritroblastos se forman unas células gigantes (MEGALO­BLASTOS) que acaban muriendo antes de formar hematíes. Además, en los casos en los que se consiguen formar hematíes, estos son macrocíticos.

[Este trastorno afecta a todas las células que se tengan de dividir mucho, como las hemopoyéticas o los enterocitos. Dentro de la médula, afecta a plaquetas y leucocitos, pero sobre todo a eritrocitos que son los que más se dividen]

* Vitamina B12. Se requiere 1 microgramo diario, mientras que los depósitos corporales en hígado son de hasta 5 mg (es decir, hay reserva para varios años). Por tanto, se requieren varios años de inducción hasta que aparece la enferme­dad. El déficit puede ser por:

- No ingesta. Raro, pues está en carne, hígado y leche.

- Falta de factor intrínseco (FI), de manera que no puede absorberse la vitamina. Este mecanismo produce un tipo de anemia megaloblástica llamada

ANEMIA PERNICIO­SA (p.e. tras gastrectomía).

- Enfermedad del íleon terminal que produzca malabsor­ ción.

La función del FI se miden mediante el Test de Schilling.

* Ácido fólico. Se requieren 5 microgramos diarios, pero en este caso no existen reservas. El déficit es por un defecto de ingestión (se halla en frutas o verduras), que puede ser por:

- Ancianito que vive sólo y come mal.

- Alcohólico, que no tiene hambre y además tiene enteritis.

La eritropoyesis también es ineficaz en:

- Talasemias: Al no producirse subunidad beta, las unidades alfa en exceso se depositan en la mb de los eritroblastos, haciéndo­los frágiles y provocando su lisis.

- Anemia sideroblásticas

- Mielodisplasias

- Anemia diseritropoyéticas.

3) Eritropoyesis insuficiente: Se produce un fallo en la síntesis de Hb. La maduración de los eritrocitos consiste en cargarse de Hb, y si esta es defectuosa el proceso es más lento. La síntesis de Hb falla por:

* Porfirias, por trastorno en la síntesis del anillo

tetrapirrólico.

* Déficit de Hierro (ANEMIA FERROPÉNICA). Se trata de anemias microcíticas. Las causas son:

- Aporte insuficiente

- Malabsorción

- Fallos en el s.m.f. que atrapa demasiado Fe.

- Pérdida por pequeñas hemorragias continuadas que no se

tratan:

+ Mujeres en la menstruación y parto.

+ Hemorragias digestivas por úlceras, etc, que no son advertidas.

En el metabolismo del Fe intervienen dos proteínas que ayudan en el estudio de la anemia ferropénica:

- La transferrina lo transporta hasta la médula. En c.n. está saturada al 30%. Esta cifra disminuye con la anemia. [los niveles de transferrina disminu­yen en fase aguda].

- La ferritina es el depósito de hierro, siendo los niveles normales 0,5 a 2,5 gramos. El nivel de ferritina es un buen indicador del Fe corporal:

+ Si está baja > Ferropenia

+ Si está alta > exceso de Fe > inflamación

pues ferritina es reactante de fase aguda)

Así pues, el nivel de Fe corporal se mide por:

- Sideremia

- Saturación de transferrina

- Cantidad de ferritina

* Trastorno cuantitativo en la síntesis de globinas (TALASE­MIAS). Hay un trastorno genético los genes que expresan alguna de las cadenas de Hb, de modo que no se expresa o lo hace defectuosa­- men­te. La mayor parte de ellas produce graves anemias hemolíti­cas.

La más frecuente es la talasemia minor o rasgo talasémico. Se produce un fallo en el gen de la cadena beta, de modo que para compensar se produce HbF (alfa2-gamma2), que tiene diferen­tes características que la normal. Se producen hematíes microcíti­cos y en gran cantidad (hasta 7 millones).

* ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS: Síntesis de Hb insuficiente por defecto en los enzimas mitocondriales necesarios para ello. Como con­se­ cuencia, el Fe se acumula en la mitocondria (quizá el acúmulo sea el trastorno primario). El Fe depositado en las mitocon­drias aparece como gránulos dispuestos en anillo alrededor del núcleo de los eritroblastos, que se llaman sideroblastos.

ANEMIAS POR PÉRDIDA DE HEMATÍES

La anemia ocurre cuando la médula no logra compensar la pérdida de hematíes. Hay dos mecanismos:

1) Hemorragia

2) Aumento de la eritrocateresis (anemias hemolíticas)

Haya o no anemia, la hemólisis en exceso produce:

- Aumento de LDH en el suero al liberarse del hematí roto.

- Disminución de las haptoglobinas. Son proteínas plasmáti­cas sintetizadas en hígado cuya función es capturar la Hb libre desprendida por la hemólisis normal, para evitar que se elimine por el riñón perdiendo Fe. Al estar aumentada la Hb, disminuye su concentra­ción al consumirse en el ejercicio de su misión.

- Si es intravascular, se desprende a la sangre mucha Hb, que sobrepasa la capacidad de la haptoglobina. Entonces:

+ Hemoglobinemia. Al centrifugar suero, el plasma sobrenadante de ve rojo.

+ Hemoglobinuria, al filtrarse la Hb en el riñón. La orina se tiñe de rojo. Supone una pérdida de Fe que puede llevar a anemia ferropénica.

+ Hemosiderinuria: Las células tubulares renales captan parte de la Hb filtrada y la convier­ten en hemosiderina que, al descamarse la célula, aparece en la orina.

- Hiperbilirrubinemia indirecta, que ocasiona una ictericia prehepática.

- Aumenta el urobilinógeno en orina y heces. El exceso de bilirrubina es excretado al intestino tras su conjugación hepática...

- Esplenomegalia, debido a la hiperplasia de los macrófagos del bazo al tener que destruir tantos hematíes.

- Hiperplasia roja de la médula ósea. En c.n, hay más precurso­res de leucocitos que de eritrocitos, pero aquí esa propor­ción se invierte (disminuye la proporción M/E).

- Aumenta el CO exhalado, pues cada anillo tetrapirrólico roto desprende un CO.

- Reticulocitosis. Aumento compensador de eritropoyesis, lo cual provoca que se liberen reticulocitos en exceso. Como son mayores que el hematí maduro, se la considera anemia macrocítica.

Las anemias hemolíticas se dividen en dos grupos:

1) Anemias hemolíticas corpusculares. Se producen por en defecto en el eritrocito, generalmente genético, de manera que los hematíes anormales se destruyen precozmente.

a) Anormalidad de la membrana:

* Esferocitosis congénita (autosómica dominante). Es un fallo en la ESPECTRINA, una de las proteínas que

mantienen la forma de la mb. Los hematíes se hacen

esféricos y pequeños (microesferocítica).

* Hemoglobinuria paroxística nocturna. Es una anormalidad adquirida, por una mutación en una célula germinal pluripo­tencial que se transmite a todo su clon. El

trastorno es la ausencia de un glicolí­pido de mb, el GLICOSIL-FOSFATIDIL-INOSITOL, cuya función es fijar proteínas séricas. Entre las proteínas que fija están las proteínas inactiva­doras del complemen­to. En este clon, las proteínas inactivadoras no pueden unirse, con lo que la célula se hace hipersensi­ble a la acción del complemento.

b) Defectos enzimáticos:

* Déficit de PK. No sintetizan suficiente ATP, por lo que no hay energía para la Na+/k+ ATPasa. La célula

acumula Na+ y agua, y acaba estallando.

* Déficit de G-6-PDH. No se puede sintetizar NADPH por la vía de las pentosas-P. En c.n. no pasa nada, pero si aumenta el poder oxidante (al tomar habas,

antipalúdicos, sulfamidas, aspirina, nitrofuran­toína), no se puede compensar, y se desnatu­ralizan la Hb y demás proteínas formando precipitados rígidos dentro del hematíe.

c) Hemoglobinopatías:

* Beta-talasemia > Produce anemia por síntesis insufi-ciente de Hb y eritropoyesis ineficaz, pero además también es hemolítica pues el exceso de cadenas alfa se depositan sobre la superficie interna de la membra­na, haciéndola rígida.

* Anemia falciforme > Sólo se da en negros. En vez de HbA normal produce HbS, que tiene en las cadenas beta un residuo de Val sustituido por un Glu. Por este pequeño cambio, la HbS desoxigenada forma agredados rígidos que deforman el hematíe (drepanocíticos).

2) Anemias hemolíticas extracorpusculares. Aquí el problema no está en el hematíe, sino en el plasma.

a) Causas mecánicas > La pared de los vasos es anormal, de manera que los hematíes se rompen al chocar contra ella. Sucede p.e:

- Lesiones groseras de las válvulas cardíacas

- Prótesis valvulares metálicas

- Anemia hemolítica microangiopática. Las arte- riolas tienen una superficie alterada, p.e. en el CID, en que se forman redes de fibrina que obstruyen la luz de pequeños vasos, y los hema- tíes se rompen al chocar con la red. En una ex- tensión de sangre, se ven pedazos de hematíes rotos (es casi patognomó­ni­co).

b) Causas químicas:

- Infección por anaerobios productores de hemolisi­nas.

- Plomo.

- Anemia renal, pues la insuficiencia renal produce un medio interno anormal que afecta hematíe.

- Hipercolesterolemia. El exceso de colesterol libre (NO el conjugado) se inserta en la mb del eritrocito, con lo cual esta aumenta su superfi­ cie y toma forma de ACANTOCITO (porque "sobra" mb), que es más frágil.

- Enfermedad de Wilson, en que se produce un acumulo excesivo de Cu en el hígado. De repente, el exceso de cobre hepático se libera bruscamente y daña al hematíe.

c) Hiperactividad del s.m.f, que retira antes de tiempo los hematíes aunque estos sean normales. Sucede:

- Anemia de las enfermedades crónicas (inflamaciones y tumores).

- Anemia del hiperesplenismo.

d) Agresión inmunológica: Se depositan Ig o inmunocomplejos sobre la mb del hematí, lo cual activa el complemento y opsoniza para fagocitosis por el s.m.f.

- Isoinmunes. Se producen Ac frente a Ag que son normales en el humano, pero que ese individuo concreto no tiene. Dos situaciones:

+ Transfusión de sangre tipo A a individuo con sangre tipo O. Se destruyen los eritrocitos transfundidos.

+ Eritroblastosis fetal. Una madre Rh- desarro­lla Ac anti-Rh al tener un hijo Rh+. Si vuelve a tener un hijo Rh+, esos Ac atacarán los eritrocitos del feto produ­ciendo:

" Anemia brutal

" Hiperbilirrubinemia. El niño está amarillo como un limón.

" Kernícterus: La bilirrubina se deposita en los núcleos de la base del cerebro, produciendo daño irrever­sible.

- Autoinmunes. Se producen Ac contra Ag de sus propios hematíes. Pueden ser:

+ Por Ac "calientes" > Se unen a la superficie del hematíe a Tª normal. Suelen ser IgG, que no activan el complemento, pero opsonizan los eri- tro­citos, que son fagocita­dos por los macrófa­

gos.

+ Por Ac "fríos" > Sólo se unen a Tª baja,

porque el Ag al cual se fijan los Ac sólo se

expresan a bajas Tª. Son Ac tipo IgM, que

activan el complemento directamente.

- Por medicamentos [aparte del efecto tóxico sobre la médula ósea y el eritrocito]. Los Ac se unen a Ag que en esta caso son fármacos:

+ En reacciones tipo II, el fármaco está unido a la mb del eritrocito.

+ En reacciones tipo III, se depositan sobre la mb del eritrocito los complejos Ac-Ag circulan­tes.

En las anemias por agresión inmune se emplea el TEST DE COOMB'S, que averigua si la superficie del eritrocito tiene Ig pegados. Inyecta Ig humana en carnero, que produce Ac contra la Ig humana. Después se mezclan sangre del paciente con suero del carnero: si los hematíes del paciente tienen Ig (humana, claro está) unida a su mb, se les unirán los Ac de carnero, y precipi­ta­rán (test directo de Coomb's positivo).

Otro criterio para clasificar las anemias hemolíticas es:

- Si los hematíes se rompen intravascularmente sin interven­ ción de los macrófagos, como ocurre en:

" Inmunológicas con activación del complemento

" Mecanismo mecánico.

" Mecanismo químico.

- Se destruyen fuera de la circulación por el s.m.f, como ocurre en:

" Anemias corpusculares.

" Inmunológicas sin activación completa del complemento

" Hiperesplenismo.

MANIFESTACIONES DE LA ANEMIA

- Palidez de piel y mucosas, que se debe a:

" Disminución del pigmento

" Vasoconstricción cutánea, para desviar sangre a órganos vitales.

Aunque no es un signo fiable, pues la palidez se produce también con el frío, compresión de un vaso, etc. Además, depende del grosor de la piel, cantidad de melanina, etc.

El mejor sitio para verla son los surcos de la mano al

estirar la mano. En c.n. deben verse rojos, pero si se ven

blancos casi seguro que es anemia.

- Manifestaciones circulatorias:

" Taquicardia y palpitaciones

" Aumento de presión diferencial

" Pulso magnus

- Manifestación neuromuscular, por anoxia de neuronas y músculo:

" Cefalea

" Mareo o vértigo

" Visión nublada

" Dolor muscular

" Zumbido de oídos

" Cansancio precoz

" Disminuye capacidad de concentración

" Síncope

- Disnea, porque la hipoxia produce acidosis láctica hipóxica, que obliga a aumentar la ventilación agotando los músculos respiratorios.

Las anemias crónicas, de largo tiempo de evolución, se caracterizan por:

- No hay quejas ni síntomas, pues el cuerpo está habituado.

- Lengua pierde las papilas, quedando completamente lisa.

- Erosiones en la comisura de los labios.

- Coiloniquia: Uñas cóncavas o en forma de cuchara.

CARACTERIZACIÓN DE LAS ANEMIAS:

* Anemia aplásica:

- MÉDULA ÓSEA: vacía o hipocelular, al faltar los precursores de las tres series.

- HEMATÍES: normocítica y normocrómica.

- OTROS: Pancitopenia. Además de anemia, hay leucopenia y trombocitopenia, y los reticulocitos están disminui­ dos.

* Anemia ferropénica:

- MÉDULA ÓSEA: Nada

- HEMATÍES: microcíticos (probablemente porque los

precurso­res se dividen una vez más) y hipocrómicos (al haber poca Hb).

- OTROS: Aumento de la ADE (es la diferencia con las talasemias, que también son microcíticas e hipocrómicas).

* Anemias megaloblásticas:

- MÉDULA ÓSEA: Síntesis de Hb es normal, pero la prolifera­ción está retrasada. Como consecuencia, se forman megalo­blastos en la médula, precursores grandes y con núcleo pequeño con cromatina laxa.

- HEMATÍE: EL que proviene del megaloblasto es macrocítico e hipercrómico.

- OTROS: Al destruirse muchos megaloblastos (hemólisis intramedular) se liberan:

+ Hb, que se traduce en un aumento de la bilirrubina indirecta.

+ LDH

* Anemias hemolíticas:

- MÉDULA ÓSEA: Incremento de la eritropoyesis para

compensar, lo que produce una disminución de la relación M/E.

- HEMATÍES: Teóricamente son normales, pero como la eritropoyesis está aumentada se liberan muchos hematíes inmaduros, que son más grandes (Macrocítica).

Otras veces, la anormalidad que produce la hemólisis también altera la forma del hematíe:

+ Microesferocitosis en anemia microesferocí­

tica.

+ Dianocitosis en las talasemias.

+ Drepanocitosis en la anemia drepanocítica

+ Esquistocitosis en anemia por agresión

mecánica

- OTROS DATOS: V. consecuencias de la hemólisis.

POLICITEMIA

Es un aumento del número de hematíes y, por tanto, de la cantidad de Hb por unidad de volumen. Existe policitemia cuando la masa eritrocitaria es mayor de 36 ml/kg en el varón y de 32 ml/kg en la mujer. Como es un dato difícil de hallar, se puede decir que hay policitemia cuando el hematocrito es mayor de 53.

No hay que confundirla con la seudopolicitemia, en la cual se pierde líquidos rápidamente por vómitos, diarrea, etc. En este caso, aumenta el hematocrito al perderse líquido, pero la masa eritrocita­ria es constante.

MECANISMOS Y CAUSAS:

1) Policitemia Vera (primaria o de Vaquez).

Es un defecto en alguno de los genes de la apoptosis (bcl), ya sea un exceso en los genes inhibidores o un defecto en los estimuladores. El caso es que las células no se mueren, y viven más de lo normal, y por tanto hay más.

Hay una proliferación monoclonal de una célula germinal pluripo­tencial, lo cual produce un exceso de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Es, por tanto, un síndrome mieloprolife­rativo.

Debido a un mecanismo de feed-back, se inhibe la secreción de ERP, cuya concentración sanguínea es baja.

2) Poliglobulia secundaria, por exceso de ERP que se produce:

- Apropiada > Cuando la ERP es secretada por el riñón cuando este capta hipoxia:

" Habitantes de grandes alturas

" Insuficiencia respiratoria

" Cardiopatías congénitas de shunt derecha-izqda.

" Hemoglobina de Chesapeake, patológica, que tiene excesiva afinidad por el oxígeno de modo que no lo libera en los tejidos, que quedan hipóxicos.

- Inapropiada > Cuando la ERP la secreta

" Tumores o quistes renales

" Tumores varios, p.e. cerebelosos.

También hay exceso de ERP cuando hay un exceso de estimulantes inespecíficos de la eritropoyesis, como p.e. el exceso de glucocorti­coides en el síndrome de Cushing.

MANIFESTACIONES:

* Cambio en el color de la sangre, que se hace de color rojo oscuro, debido a la alta concentración de Hb que además está reducida por ser lenta la circulación. Esto hace la piel y mucosas también estén enrojecidas.

* Hipervolemia por aumento del volumen celular que circula por la sangre. Esto produce:

- Dilatación visible de venas superficiales

- Cefalea, somnolencia, etc, por HT craneal.

* Hemorragias, debidas a:

- Distensión y rotura de pared vascular por la hipervo­lemia

- Disminución del volumen plasmático respecto a la masa celular, lo que supone un déficit relativo de factores de coagula­ción.

- Plaquetas defectuosas en policitemia vera.

* Trombosis, debida a:

- Hiperviscosidad de la sangre, que circula más lentamente y ello favorece la coagulación.

- Exceso de plaquetas en la policitemia vera.

* Insuficiencia cardíaca, debida a:

- Sangre viscosa que requiere más esfuerzo para ser movida.

- Hipervolemia aumenta precarga y gasto cardíaco.

* Hiperuricemia, debida a que aumenta la masa de células que se renueva cada día (eritroblastos y precursores de leucocitos en policitemia vera), que libera purinas que se degradan a ácido úrico.

* Prurito cuando se bañan en agua caliente.

FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA

EXPLORACIÓN:

- Anamnesis: Importante enterarse de:

+ Antecedentes familiares. P.e. si alguien en la

familia tiene telangiectasia hereditaria (Enfermedad

de Rendu Osler), que es una malforma­ción capilar que

produce muchas hemorragias nasales.

+ Antecedentes personales. P.e. si tiene hemorragias nasales frecuentemente.

- Exploración física: Buscar presencia de:

+ Petequias.

+ Hematomas.

+ Hemartros (hemorragias intraarticulares), muy típicas de la hemofilia.

+ Signos de enfermedad hepática.

+ Ver si hay lupus con tendencia a trombosis.

+ Púrpura, que es una tendencia a hemorragias que se manifiesta en piel.

- Prueba de Rumpel-Leede (o del lazo): Consiste en apretar el antebrazo con un torniquete, para probar la resisten­cia de la pared capilar. Cuando está disminuí­da, los capilares se rompen por el estasis y aparecen hemorra­gias en forma de petequias en pliegue del codo y cara anterior del antebra­zo. Poco fiable. Indica:

- Debilidad de pared capilar.

- Trombopenia.

- Trombopatía.

- Exploración directa de las plaquetas: Un analizador automáti­co hace un recuento de las plaquetas circulan­tes. Rutinario en el hemograma. Lo normal es 150.000 a 350.000 por mm cúbico.

- Biopsia de médula ósea, en la que calculamos a grosso modo el número de megacariocitos por simple observación con microsco­pio.

- Tiempo de hemorragia: Es el tiempo que tarda en remitir espon­ táneamente la hemorragia causada por una pequeña incisión en la piel. Es una exploración indirecta de las plaquetas, puesto que son estas las que cierran inicialmente las heridas.

- Tiempo de retracción del coágulo: Es otra forma de explora­ción indirecta de las plaquetas.

- Tiempo de coagulación: Es el tiempo que tarda en coagular­se una muestra de sangre puesta en un tubo. Tiene el inconve­niente de que debe hacerse a la cabecera del enfermo. Para solucionar­ lo, se añade un agente quelante de Ca2+, que inhibirá la coagula­ción. De este modo, tenemos tiempo de llevar la muestra al laboratorio, donde se producirá la coagula­ción al añadir Ca2+.

- Tiempo de tromboplastina parcial o de Hawell: Es el tiempo que tarda en coagular el plasma recalcificado “in vitro” después de añadir fosfolípidos (cefalina) y caolín u otro agente capaz de activar el factor XII por contacto. Al igual que el anterior, informa de la integridad de los factores que intervie­nen en la génesis de la tromboplastina intrínseca, protrombina y fibrinó­ge­no.

- Tiempo de protrombina o de Quick: Es el tiempo que tarda en coagular el plasma enriquecido con FT y Ca2+. Lo que mide realmente es la actividad del factor VII, que es el de vida media más corta y el primero en ser deficitario. Informa de los factores que intervienen en la génesis de la tromboplastina extrínse­ca, protrombina y fibrinógeno.

- Tiempo de trombina: Es el tiempo que tarda en coagular el plasma tras añadir trombina. Explora la formación de fibrina.

- Pruebas de fibrinolisis: Las más usadas son inmunológicas, para valorar los productos de degradación de la fibrina (PDF), que aumentan en sangre en estados de hiperfibrinolisis.

DIÁTESIS HEMORRÁGICAS ANGIOPÁTICAS

Cuando la pared vascular es defectuosa y débil, la propia presión hidrostática de la sangre que contienen los rompe.

CAUSAS:

1) Síntesis anormal de pared vascular:

- Enfermedad de Rendu-Osler. Por herencia, los capilares de algunos órganos son demasiado finos, por lo que se dilatan (telangiectasia) y se rompen.

- Déficit de vitamina C, que es necesaria para sintetizar colágeno. AL no haber colágeno, la pared es poco resistente.

- Púrpura senil, por atrofia del conjuntivo perivas­cular.

2) Destrucción acelerada de la pared: Ocurre p.e. en las vasculitis inmunológicas.

MANIFESTACIONES:

- Hemorragias espontáneas, pues los vasos se rompen únicamente por la presión hidrostática de la sangre.

- Las hemorragias son preferentemente en la mitad inferior del

cuerpo, donde la presión hidrostática es mayor, aunque esto no siempre es así, pues el trastorno no es difuso sino que cada patología afecta preferentemente a un territorio:

+ Rendu-Osler > Cara y mucosas, donde las telangiecta­sias se ven como pequeñas prominencias rojas.

+ Avitaminosis C > Folículos pilosis y encías.

+ Púrpura senil > Hemorragias extensas en dorso de manos y superficie externa del antebrazo.

+ Vasculitis > Extremidades inferiores.

EXPLORACIÓN:

Sólo debe ser positiva la prueba de Rumpel-Leede, y sólo si el trastorno es difuso.

DIÁTESIS HEMORRÁGICAS TROMBOPÁTICAS

Se producen por trastornos cualitativos o cuantitativos de las plaquetas.

CAUSAS:

a) TROMBOPENIA: Disminución del nº de plaquetas. Se produce por:

- Fallo en la producción:

+ Anemia aplásica. Falla la trombopoyesis junto a

eritropoyesis y leucopoyesis.

+ Fallo exclusivo de trombopoyesis cuando megacarioci­tos son agredidos de forma selectiva por alcohol, virus, etc.

+ Trombopoyesis ineficaz. Médula ósea contiene

megacariocitos, pero estos no llegan a formar

plaquetas por:

" Déficit ácido fólico.

" Déficit vitamina B12

" Mielodisplasias.

- Destrucción de plaquetas circulantes:

+ Trombopenia idiopática. Se producen autoanticuerpos que se unen a las plaquetas y las predisponen a ser fagocita­das por el s.m.f.

+ Unión de Ac inducidos por fármacos.

+ Infecciones, en que bacterias y sus productos destruyen las plaquetas.

+ CID, que consume las plaquetas en el ejercicio de su función.

- Secuestro de plaquetas:

+ Esplenomegalia: El bazo aumentado de tamaño retiene más plaquetas de lo normal.

b) TROMBOPATÍAS: Trastornos funcionales de las plaquetas.

- Congénitos:

+ Síndrome de Bernard-Soulier > Plaquetas carecen de glicoproteína Ib que es el receptor del factor Von Willebrand, de manera que falla la adhesión.

+ Trombastenia de Glanzman > Déficit de glicoproteínas IIb y IIIa, lo cual afecta la agregación.

- Adquiridos:

+ Aspirina

+ Insuficiencia renal crónica.

c) TROMBOCITEMIA: Exceso del nº de plaquetas, a veces más de 1 millón por mm cúbico, debido a un proceso tumoral (no confundir con la TROMBOCITOSIS, que es el aumento fisiológico del nº de plaquetas en respuesta a inflamación, etc.). Como son producto de neoplasias, estas plaquetas son anormales y no funcionan.

- Trombocitemia esencial.

- Síndromes mieloproliferativos.

MANIFESTACIONES:

Hemorragias espontáneas, pues las plaquetas intervienen en la integridad de la pared vascular. Estas hemorragias se producen sobre todo en:

- Piel: Los capilares se dilatan y las células endoteliales se separan dejando huecos en medio. Como las plaquetas no pueden taponarlos, se extravasan los hematíes. Por tanto, el color rojo no se modifica con la presión (en la telan­ giecta­sia, en que sólo hay dilatación, las manchas se ponen blancas al presionar). Las manifestaciones cutáneas son:

+ Petequias, puntiformes.

+ Equimosis, mayores.

+ Púrpura, generalizada.

- Mucosas: La sangre puede extravasarse a la luz de los tubos, y así aparecen:

+ Epistaxis

+ Hematemesis

+ Melenas

- Raramente hay hemorragias internas, aunque puede haberlas en el cerebro.

EXPLORACIÓN:

- Prueba de Rumpel-Leede positiva.

- Tiempo de retracción del coágulo patológico, pues las

plaquetas son las que se retraen.

- Número de plaquetas:

+ Disminuído en las trombopenias, en las que suele

haber muchas hemorragias.

+ Excepción son las trombopenias por destrucción excesiva, en que hay pocas plaquetas pero hay hiperpro­ducción medular compensadora, que produce pocas plaquetas jóvenes, grandes y muy eficaces, y por tanto no hay hemorragias.

+ Normal en trombopatías. Lo que falla es la función.

+ Aumentado en trombocitemia, si bien falla su función.

- Megacariocitos en médula:

+ Disminuidos si es por fallo en producción (trombope­nia hipoproliferativa)

+ Aumentados si es por aumento de destrucción (trombo­penia hiperproliferativa).

+ Nº puede ser normal en trombopoyesis ineficaz, pues el fallo está en el proceso de producción.

DIÁTESIS HEMORRÁGICAS PLASMOPÁTICAS

Se debe a un trastorno en el plasma por:

- Déficit de factores de coagulación.

- Exceso de factores inhibidores de la coagulación.

CAUSAS

a) Síntesis insuficiente de factores de coagulación, o síntesis en nº normal de factores defectuosos. Pueden ser:

- Congénitos:

+ Hemofilia A, por déficit ligado al X del factor VIII.

+ Hemofilia B, por déficit ligado al X del factor IX.

+ Enf. de Von Willebrand, autosómica, donde falla el factor de ese nombre.

- Adquiridas:

+ Insuficiencia hepatocelular.

+ Déficit de vitamina K, que es necesaria para la síntesis de varios factores.

b) Consumo excesivo de factores, como ocurre en coagulopatía de consumo.

c) Exceso de anticoagulantes circulantes:

- Ac producidos en respuesta a factores de coagulación

exógenos inyectados p.e. a un hemofílico.

- Ac autoinmunes contra los factores endógenos. En ambos casos, el Ac se une a los factores inutilizándolos.

MANIFESTACIÓN:

La pared vascular es normal, así que las hemorragias se producen tras un traumatismos, aunque estos sean mínimos. Esto produce:

- Hematomas superficiales o profundos. Son grandes coleccio­nes de sangre extravasada, que alcazan su mayor desarro­llo horas o días después del golpe. Esto es porque inicialmente las plaquetas, normales, pueden detener la hemorragia, pero a largo plazo, cuando les toca intervenir a los factores de coagula­ción, no funcionan.

- Hemartros (hemorragias intraarticulares). Son casi patognomónicos de la hemofilia. Se producen porque los tejidos articulares son pobres en FT para la vía extrínse­ca, de modo que cuando falla también la intrínseca, hay hemorragias.

EXPLORACIÓN:

- Tiempo de coagulación patológico

- Tiempo de tromboplastina parcial patológico si el fallo está en la vía intrínseca.

- Tiempo de protrombina patológico si el fallo está en la vía extrínseca (p.e, déficit de factor VII en hipovita­minosis K y insuficiencia hepática).

- Tiempo de hemorragia prolongado en enf. de Von Willebrand, pues su défict incapacidad a las plaquetas para detener la hemorragia primaria.

DIÁTESIS HEMORRÁGICA POR HIPERFIBRINOLISIS

Se produce por:

- Exceso de fibrinolisis, de manera que los coágulos formados para detener la hemorragia se destruyen antes de tiempo.

- Deplección de factores de coagulación, que son degradados por fibrinolisina.

Las causas son:

- Exceso de t-PA, que se produce en:

" Trastorno hereditario raro.

" Carcinomas de próstata.

" Traumatismos.

" Golpe de calor.

" Secundario a la CID.

- Defecto en la alfa-2-antiplasmina, que es congénito y

heredita­rio.

COAGULOPATÍA DE CONSUMO

Es la forma más compleja de diátesis, pues intervienen mecanismos de todos los anteriores. Hay un déficit de plaquetas y factores de coagulación debido a que son consumidos en exceso, en el síndrome de Coagulación Intravascular Diseminada (CID).

Sus causas son:

- Entrada en sangre de agentes procoagulantes: Actúan como el FT, activando la vía extrínseca. Aunque algunos activan directa­mente factores de coagulación, como la mucina de tumores mucose­cretores que activa el factor X. Ejemplos:

+ Fetos muertos retenidos.

+ Tumores.

+ Macrófagos activados por endotoxina bacteriana.

- Agresión del endotelio:

+ Sepsis por Gram-, pues su endotoxina agrede el endotelio de 2 formas:

" Directamente.

" Estimulando macrófagos para que secreten TNF y otras citoquinas que resultan tóxicas para el endotelio.

[además, TNF inhibe sistema de proteína C]

- Persistencia anormal en la circulación de procoagulantes:

+ Insuficiencia hepática, en que el hígado no aclara los productos estimuladores de la coagulación.

Todo esto desencadena la formación de trombos en los pequeños vasos de forma generalizada.

La diátesis se produce por:

- La coagulación intravascular diseminada consume las plaquetas y factores de coagulación circulantes, de modo que hay pocos.

- La coagulación induce hiperfibrinolisis secundaria, pues los trombos estimulan la liberación de t-PA por el endotelio irritado por los trombos. Se estimula el sistema de fibrinolisis con lo cual:

+ Se activa plasmina, que degrada los trombos

formados (pero también degradará los que se

formen fisiológica­mente).

+ Plasmina degrada también los pocos factores de coagulación que quedan.

+ Los PDF interfieren en la polimerización de la fibrina, dificultando la coagulación.

MANIFESTACIÓN: Hemorragias que aparecen bruscamente y son difusas y graves.

EXPLORACIÓN:

- Trombopenia

- Hipofibrinogenemia

- Prolongación de:

+ Tiempo de coagulación.

+ Tiempo de hemorragia.

+ Tiempo de tromboplastina parcial.

+ Tiempo de trombina.

+ Tiempo de protrombina.

- Aumento de PDF.

	Angiopáticas	Trombopáticas	Plasmopáticas	Consumo
Rumpel-Leede	¿Positivo?	Positivo
T.hemorragia		Alargado		Alargado
T.coagulación			Alargado	Alargado
T.tromboplastina parcial			Alargado	Alargado
T.protrombina			Alargado	Alargado
T.trombina				Alargado
T.retracción coágulo		Alargado
Plaquetas		Disminuidas		Disminuidas
PDF				Aumentados

TROMBOFILIA:

Es la tendencia a la formación de trombos en lugares inadecua­dos y en momentos inoportunos, es decir, sin que haya hemorragia. Se diferencia del CID en:

- Es localizada.

- Ocurre en vasos grandes.

CAUSAS: Ya en el siglo pasado, Virchow dijo que la tendencia a formar trombos se debía a:

a) Alteración del endotelio, que pone al descubierto estructu­ras subyacentes que activan la vía extrínseca. Se produce ante:

- Trombosis arteriales por la ausencia de endotelio en las placas de ateroma ulceradas.

- Trombosis venosas por lesión del endotelio venoso al ntroducir catéter.

- Trombos intracardíacos por lesión del endocardio tras un infarto de miocardio subyacente.

- Ac antifosfolípidos, que reaccionan con los fosfolípidos de la mb endotelial, anulando la funciòn de la trombomodulina y por tanto la inactivación del sistema de la proteína C. Estos Ac se produce en:

" Lupus eritematoso.

" Síndrome antifosfolípido primario.

b) Lentitud circulatoria:

- Trombosis venosas de individuos inmovilizados.

- Insuficiencia cardíaca.

- Trombos en aurículas dilatadas e inmóviles por

fibrilación auricular tras estenosis mitral.

c) Composición del plasma:

- Aumento del potencial coagulante:

+ No es posible el exceso de factores de coagula­ ción, porque en c.n. ya están en exceso.

+ Déficit de inhibidores de la coagulación.

- Disminución de la fibrinolisis:

+ Déficit de antitrombina III.

+ Eliminación renal de antitrombina III en el

síndrome nefrótico.

+ Déficit de proteínas C y S.

+ Déficit de plasminógeno y/o t-PA.

+ Exceso de inhibidor del t-PA.

+ Exceso de alfa-2-antiplasmina.

CONSECUENCIAS:

* Consecuencias locales:

- Trombos arteriales interrumpen flujo sanguíneo y

provocan isquemia del territorio irrigado por aa

obstruida.

- Trombos venosos causan edema por aumento de la presión hidrostática.

* Consecuencias a distancia, por embolización:

- Émbolos de origen venoso, tras atravesar corazón

derecho, se impactan en capilares pulmonares.

- Émbolos cardíacos o arteriales se impactan en arterias.

FISIOPATOLOGÍA DE LOS LEUCOCITOS

FISIOLOGÍA

La cifra normal de leucocitos es de 4000-11000 /ml, distribui­dos de la siguiente forma:

- GRANULOCITOS NEUTRÓFILOS (45-65% ; 4000-7500 /ml)

- GRANULOCITOS EOSINÓFILOS (1-3% ; 150-200 /ml)

- BASTONES o CAYADOS (2-5%)

- LINFOCITOS (20-40% ; 1500-4000 /ml)

- MONOCITOS (3-7% ; 300-800 /ml)

Los granulocitos se distribuyen en varios compartimentos, pasando de uno al siguiente por acción de diversos estímulos:

* Dentro de la médula ósea:

- Compartimento proliferativo (15-20%). Por acción de G-CSF, GM-CSF y IL-3, pasan a:

- Compartimento de almacenamiento (50-60%). Por acción de IL-1, cortisol y endotoxina pasan a:

* Sangre:

- Marginal (10-15%), adheridos a la pared vascular por selectinas. Por acción de hipoxia, noradrenalina o cortisol se despegan del endotelio y:

- Circulantes (3-5%). Por acción de diveros agentes quimio­

tácticos (C3a, C5a, plasminógeno, kalicreína), pasan a los tejidos.

* Tejidos: 3-5%

ALTERACIONES DE LOS NEUTRÓFILOS

1) Alteraciones cuantitativas:

a) Neutrofilia con desviación izquierda. Hay un aumento de

neutrófilos por encima de 7500/ml que suele acompañarse de desviación izquierda. Se produce en:

- Fisiológicamente se observa en situaciones de

estrés (ejercicio, emociones), por moviliza­ción de la porción marginal por acción de la nora­drenali­na.

- Infección por bacterias piógenas, que producen meningi­

tis, empiema pleural, abceso apendicular, etc:

+ Cocos Gram + (Estreptococos, Neumococo y Estafilococos)

+ Cocos Gram - (Gonococo y Meningococo)

- Necrosis tisular causada por:

+ Infartos.

+ Traumatismos.

+ Quemaduras.

- Tumores.

- Hemorragias intracavitarias.

- Trastornos metabólicos:

+ Cetoacidosis diabética, debido a la secreción de NA que libera el compartimento marginal.

+ Uremia por insuficiencia renal crónica.

Cuando la neutrofilia es muy intensa (más de 50.000 /ml) y la desviación izquierda muy acusada (aparecen incluso blastos), puede ser:

- Leucemia, que se caracteriza por:

+ Salen muchos blastos (hasta el 50%)

+ No hay células maduras.

- Neutrofilia con reacción leucemoide, que se

diferencia por:

+ Hay blastos, pero pocos.

+ Se encuentran todos los elementos de la serie.

También puede haber leucoeritroblastosis, cuando la médula ósea se invade de metástasis que distorsionan la arquitec­tura y permiten la salida de todas las células inmaduras a la sangre (blastos de eritrocitos, leucocitos...)

b) Neutropenia (granulocitopenia). Es el descenso de la cifra de neutrófilos por debajo de 2000 /ml. Si baja por debajo de 500 /ml se habla de agranulocitosis. Se produce por:

- Fracaso de la leucopoyesis:

+ Anemia aplásica. Hay neutropenia junto a anemia y

trombocitopenia, pues se afecta la célula madre pluripotencial.

+ Fármacos:

" Antibióticos.

" Antitérmicos.

+ Agotamiento medular, ante infecciones crónicas. Es

de muy mal pronóstico.

+ Infección por enterobacterias, Brucella, etc; proba­blemente porque producen un inhibidor.

- Leucopoyesis ineficaz:

+ Déficit de vitamina B12.

+ Déficit de ácido fólico.

+ Mielodisplasias.

- Destrucción en sangre circulante:

+ Consumo excesivo en infecciones graves, lo cual

produce un agotamiento de la médula.

+ Agresión autoinmune por autoAc. que aparecen en el

tratamiento con algunos fármacos (p.e. aminopi­rina).

- Hiperesplenismo: Cuando está agrandado, el bazo secuestra leucocitos que retira de la sangre.

Las consecuencias de la granulocitopenia son:

- Infecciones oportunistas.

- Ulceraciones necróticas en boca, faringe, recto y vagina.

En ninguno de los dos casos hay pus, pues el pus son precisamente los neutrófilos muertos.

La agranulocitosis es la primera expresión de la agresión aguda a las células germinales porque como son las de vida más corta, son las primeras en agotarse. Más tarde lo hacen plaquetas y hematíes, que tienen vida más larga. Por otro lado, los neutrófilos también son los últimos en reponerse, pues su tiempo de generación es el más largo.

2) Alteraciones cualitativas:

a) Anomalías morfológicas:

- Enfermedad de Pelger-Huët, en la que los núcleos de los neutrófilos sólo tienen dos lobulaciones.

- Síndrome de Chediak-Higashi, en la que aparecen grandes gránulos que son lisosomas gigantes.

b) Anomalías funcionales:

- Neutrófilos inútiles por estar en medio adverso:

+ Diabetes.

+ Insuficiencia renal.

+ Alcoholismo.

- Síndromes genéticos, con anormalidad intrínseca:

+ Enfermedad granulomatosa crónica. Falla la mieloperoxidasa, de modo que el neutrófilo es incapaz de fabricar radicales libres para matar bacterias. Las fagocita de modo normal, pero una vez dentro no las puede matar.

+ Síndrome de Chediak-Higashi.

ALTERACIONES DE EOSINÓFILOS Y BASÓFILOS

- Basofilia: Rara, se ve en los síndromes mieloproliferati­vos.

- Eosinofilia: Su consecuencia es que, al morir, liberan en exceso algunas proteínas agresivas (p.e. la proteína básica del eosinófilo) que dañan corazón, snc, pulmón, piel, etc). Se da en procesos dependientes de IgE.

+ Procesos alérgicos:

" Asma bronquial.

" Rinitis.

" Enfermedad del suero.

+ Parasitosis:

" Protozoos.

" Helmintos.

+ Algunos tumores.

+ Síndrome hipereosinofílico. No se sabe si es tumoral o por hiperestimulación.

ALTERACIONES DE LOS MONOCITOS

1) Alteraciones cuantitativas:

- Monocitosis: Es el aumento por encima de 800 /ml. Dada la diversidad de sus funciones, es frecuente y poco específica. Se de p.e.:

+ Infecciones por agentes intracelulares:

" Micobacterias.

" Brucellas.

" Leishmanias.

+ Tumores (linfomas Hodking y no-Hodking.

2) Alteraciones cualitativas:

- Las mismas causas que alteran los neutrófilos más:

- Lipoidosis. Déficit de enzimas que degradan lípidos; al fallar, estos se acumulan en los macrófagos y los inutili­ zan. Ocurre p.e. en:

+ Enfermedad de Gaucher.

+ Enfermadad de Niemann-Pick.

- Histiocitosis de células de Langerhans (ó células dendríticas presentadoras de antígeno derivadas de la médula). Hay una proliferación de células de Langerhans debido a tumor o a estímulo anormal. Produce diversas alteraciones

inmunológi­cas, p.e. déficit de linfocitos T8. Presentación clínica muy diversa:

+ Granuloma eosinofílico.

+ Histiocitosis X:

" Enf. de Hand-Schüller-Christian.

" Enf. de Abt-Letterer-Siwe.

ALTERACIONES DE LOS LINFOCITOS

1) Alteraciones cuantitativas:

a) Linfocitosis: Es el aumento por encima de 4000 /ml. Si el aumento es muy grande y aparecen blastos, también se puede hablar de reacción leucemoide. Causas:

- Tos ferina, pues el microbio produce una toxina que impide el paso del linfocito de la sangre a los ganglios linfáticos, así que se van acumulando.

- Infecciones víricas por DNA virus:

+ Exantemáticas:

" Sarampión.

" Rubeola.

+ Citomegalovirus.

+ Hepatitis B.

+ Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa). El virus invade los linfocitos B, haciéndolos proliferar. A su vez, proliferan los linfocitos T para controlar a los B que han aumentado.

- Infecciones por otros agentes:

+ Rickettsia.

+ Micoplasma pneumoniae.

+ Espiroquetas (sífilis)

b) Linfopenia: Es la disminución por debajo de 1500 /ml, afectando sobre todo a los linfocitos T que son los más abundantes. La consecuencia es la imposibilidad de

producir reacción inmune. Causas:

- Disminución de producción, como ocurre en algunos síndromes de inmunodeficiencia.

- Destrucción de linfocitos por:

+ Fármacos citostáticos.

+ Radiación.

2) Alteraciones cualitativas:

- Algunos síndromes de inmunodeficiencia.

- Autoinmunidad.

SINDROMES PROLIFERATIVOS

1) Síndrome mieloproliferativos:

Son las proliferaciones neoplásicas de las células hematopoyéti­cas de la médula ósea (leucopoyéticas, eritropoyéticas, trombopoyéticas). Pueden ser:

- Crónicos:

+ Policitemia vera > Proliferan las 3 series.

+ Mieloesclerosis > Proliferan las 3 series y además hay fibrosis medular debido al afecto fibrogenético del PDGF y TGF-beta de los megacariocitos.

+ Leucemia mieloide crónica > Prolifera sólo la serie leucopoyética.

+ Trombocitemia > Prolifera la línea trombopoyética.

- Agudos:

+ Leucemia mieloide aguda > Afecta sólo serie blanca.

+ Eritroleucemia > Afecta serie blanca y roja.

Todas se caracterizan por ser trastornos monoclonales. Es decir, todas las células proliferantes provienen de una única célula germinal.

Todos estos procesos tienen rasgos comunes (basofilia, fibrosis de la médula ósea) y muchas veces es difícil establecer el diagnóstico diferencial. A veces, incluso, un tipo de trastorno se convierte en otro.

2) Síndromes linfoproliferativos:

Son los trastornos proliferativos de linfocitos que proliferan en órganos linfoides (ganglios, bazo, timo), no en médula ósea. Son:

- Leucemias linfoides, en las que los linfocitos neoplásicos pasan a la sangre.

- Linfomas, en las que los linfocitos neoplásicos quedan acantonados en los órganos linfoides (ganglios y bazo), que aumentan su tamaño.

- Discrasias de células plasmáticas, en las que los linfocitos B proliferantes están tan evolucionados que pueden

secretar Ig o sus fragmentos, que se ven en la sangre.

Podemos estudiar:

- Si los linfocitos proliferantes son B o T y el grado de evolución que tienen, mediante la identificación de las Ig de superficie de los B, y los Ag de mb de los T mediante Ac monoclona­les.

- Si son o no monoclonales, cosa que hacemos:

+ Técnicas para estudiar el reordenamiento de los genes que codifican las Ig de los B y los ag de los T.

+ Las cadenas ligeras de las Ig de los B son iguales si es monoclonal.

3) Proliferaciones de monocitos y macrófagos:

- Linfoma Hodking

- Linfomas no-Hodking

4) Leucemias:

Son los síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos que se caracterizan por la salida a la sangre de los leucocitos proliferantes y sus precursores.

Clasificación:

- Según estirpe celular afectada:

+ Mieloides.

+ Linfoides.

- Según curso clínico:

+ Agudas, si aparecen blastos (células atípicas e inmaduras).

+ Crónicas, si las células se parecen más a las normales.

Manifestaciones:

- Generales, típicas de todo tumor:

+ Astenia.

+ Anorexia.

+ Adelgazamiento.

- El tejido neoplásico desplaza en la médula ósea de forma mecánica y química a los tejidos eritropoyético, trombopoyético y leucopoyético normal. Por tanto, aparace:

+ Anemia

+ Disminución de leucocitos normales, lo cual

favorece infecciones al haber menos neutrófilos

aptos.

+ Hemorragias por trombopenia.

Generalmente, son más graves en las formas agudas, que son más agresivas.

- Adenomegalias y visceromegalias, por el acúmulo de leucocitis. Sobre todo afecta a órganos relacionados con ellos (bazo, hígado y ganglios linfáticos), pero puede afectar a todos. Sobre todo en las crónicas, en que da más tiempo a que haya depósito.

- Hiperuricemia. Las células proliferantes producen muchos ácidos nucleicos que, al lisarse la célula, elevan la uricemia.

- Presencia de leucocitos neoplásicos en sangre y médula ósea.

- Síndrome hiperleucocitósico. AL salir a la sangre los blastos, que son poco deformables y obstruyen capilares produciendo:

+ Visión borrosa.

+ Delirio.