FARMACOLOGÍA

DEL

CANNABIS

INDICE

Historia

Descripción

2.1.- Clasificación

2.2.- Preparaciones utilizadas

Composición química del Cannabis y sus productos derivados

Características farmacocinéticas del THC, CBD y sus metabolitos

4.1.- Psicoactividad

4.2.- Cannabinoles

4.3.- Quimiotipos

4.4.- Metabolismo del THC

4.5.- Excreción del THC

Mecanismo de acción de los cannabinoides

Efectos farmacológicos de los cannabinoides

Adicción y Sistema cannabinoide endógeno

Utilidad terapeútica del Cannabis y sus derivados

1- HISTORIA

La primera referencia documental del uso del cáñamo se encuentra en la farmacopea china, el Pen Ts'ao de Shen Nung, en el 3727 a.C. Allí se hace referencia a su uso para aliviar los dolores del parto en las jóvenes parturientas primerizas y también para regular y aliviar los dolores de la menstruación.

El cáñamo fue usado profusamente, según datos prehistóricos desde la revolución del Neolítico, 8000 años a.C. en Asia (China e India), en la confección de cestería por grupos recolectores.

En la península Ibérica se han estudiado los primitivos pueblos recolectores de Navarra, en el Neolítico ibérico. La realización de cestos de cáñamo dio lugar a la textura que se convirtió en tejido, y fue usado posteriormente para fabricar sacos, cuerdas, vestidos y calzados.

Historiadores de la medicina afirman que hacia el 1500 a.C. la medicina china estaba tan avanzada respecto a sus vecinos hindúes, que el uso del cannabis pasó a un segundo plano. Conocen la primera anfetamina, la efedrina y distinguen entre hepatitis A y B. El uso médico pasa a la India, donde su cultivo es milenario, con referencias en el Ayur- Veda y otras antiquísimas tradiciones.

Posteriormente las migraciones indo-europeas serían las responsables del viaje de vuelta del cáñamo a las llanuras del Caúcaso y de ahí hasta el centro de Europa. Los pueblos celtas aún lo llevaron hasta Bretaña.

Más al sur, antes del 800 a.C. se cita el cannabis en la cultura caldea y los seguidores de Zoroastro lo adoptan para usos terapéuticos y religiosos. Por este camino llegó hasta el Líbano, a través de Afganistán, Irán y Siria.

Los fenicios vendieron a los egipcios, junto a otros productos de los que poseían el monopolio, ( vidrio, cedro, aceite de cedro, etc.) papel de cáñamo, cuyo invento se sitúa en la ciudad de Biblos.

El auge definitivo del cultivo del cáñamo lo marcará la expansión comercial de la marina. Gracias al cáñamo la navegación conoce un perfeccionamiento que permite la formación de grandes imperios como el romano y el cartaginés. Éstos fabricaban velas, cuerdas, cabos, jarcias, redes y estopa; y se aseguran el suministro constante de cáñamo.

De ahí el auge de su cultivo en naciones que son grandes potencias marineras: Gran Bretaña, Holanda, Francia, Italia y España. Siendo en alguno de estos países, en ciertas épocas, el primer cultivo nacional por delante de los agio-alimenticios. Esta lógica impondrá la necesidad a los primeros colonizadores en América de trasladar allí su cultivo para la fabricación en el Nuevo Continente de barcos, con el implemento obligatorio de cáñamo. 200 años después lo esclavistas llevarán las semillas africanas a las islas caribeñas, hasta las de los rastafaris.

Mientras la vieja Europa se hunde en la oscuridad medieval y se persiguen los usos mágico- religiosos, en la Persia del año 1000 d.C., Avicenas dirige la facultad de medicina, la Madrasa, de Ispahán, donde sistematizará el uso del cáñamo en la farmacopea árabe, que junto al opio formarán el núcleo de todos los preparados anestesiantes para intervenciones quirúrgicas, amputaciones y cirugía mayor.

La escuela de Avicenas, a la par que la leyenda del Viejo de la Montaña, contemporáneos y amigos comunes a Omar Kayan, alumbrarán un debate entre los médicos islámicos y las costumbres derivadas de la interpretación del Corán, sobre el uso no médico del hachís, que aún en nuestros días continúa, más exacerbado en la actualidad.

Mientras en España y en Europa, se queman brujas por embriagarse con plantas, el emperador Carlos V dicta una pragmática, donde obliga a que todo el cáñamo preciso para la marina sea de origen peninsular a fin de proteger a los cultivadores de importaciones a menor precio y de paso alabar la supuesta mejor calidad del cáñamo hispano. Esta orden será confirmada por Carlos III en el 1784.

Todo cambiaría en los primeros balbuceos de la revolución industrial: los médicos ingleses, que vuelven de la India a Londres, difunden el uso del cannabis para una gran cantidad de enfermedades y en 1898, el informe de la Comisión Gubernamental “ Indian Hemp Drug” concluye que, además de medicinal, el cáñamo no se debe prohibir ni gravar su uso, médico o recreativo con impuestos, ya que, concluye el informe, en un punto que hindúes y musulmanes están de acuerdo: no pueden establecerse gravámenes fiscales sobre aquellos bienes que proporcionan placer al cuerpo.

Con el desarrollo e implantación de la industria petro-química llagará el declive del cultivo del cáñamo en Europa y en Norteamérica. La masiva utilización de derivados del petróleo en los motores de explosión decidió a la industria automovilística por la gasolina, en detrimento, y abandono de los combustibles derivados de las semillas oleaginosas con los cuales funcionaban hasta entonces los motores Diesel. El segundo golpe fue asestado por la incipiente industria química: debido al encarecimiento del cáñamo respecto a otras fuentes vegetales de fibra ( yute, sisal, etc.9 se empieza a usar madera de árboles para sustituir su pasta de celulosa por la del cáñamo en la fabricación de papel de prensa e imprenta.

Una dependencia forjada durante más de 2000 años entre la transmisión de la cultura y el papel de cáñamo, desaparece de repente y se implanta en su lugar la tala desmesurada de árboles, o la reforestación de especies indeseadas, para lograr un papel menos duradero. Por el contrario el papel de cáñamo se puede reciclar hasta 7 veces y es una materia prima renovable.

La prohibición, la Tax Act Marihuana, supuso el abandono definitivo del cáñamo como fuente de materia prima para la fibra textil y el papel.

Habrá que esperar hasta la década de los 60, para que el incipiente movimiento contra-cultural recupere la defensa del cáñamo, publicando Marihuana Papers, que no es más que un informe de la Guardia ( 1937, alcalde de Nueva Cork) sobre el cannabis, para que empiece otra vez a rodar el movimiento antiprohibicionista, cuyo punto de partida exhibe una lógica implacable.

Si el cáñamo ofrecía cinco fuentes de beneficio a la humanidad, su prohibición eliminó las cinco: medicina, textil, papel, combustible y alimentación.

2- DESCRIPCIÓN

El Cannabis es una planta herbácea de ciclo anual que en condiciones naturales- si suelo, agua y sol le son propicios- puede llegar hasta los 4 metros de altura.

Pertenece al género “ Cannabis”, que a su vez posee características de otros varios géneros, razón por la cual ha sido clasificada, a lo largo de la historia, en distintas familias ( Moráceas, Urticáceas, etc.). En la ctualidad se está de acuerdo en crear una nueva familia ( familia cannabináceas), que agrupe exclusivamente a dicho género.

Se suele distinguir una sola especie, Cannabis sativa, con 3 subespecies: Sativa, Indica y Rudelaris.

Las hojas están divididas en cinco, siete o nueve gajos, tan profundos que llegan hasta el peciolo que los sostiene. Cada uno de estos segmentos tiene forma lanceada, a veces muy estrecha, con bordes regularmente aserrados y enteros en los extremos.

Es característica de este género la síntesis de una resina cuya ingestión fumada, comida o bebida, puede provocar un “ juego psíquico”. Su principal finalidad es la protección de la planta a sus inflorescencias y semillas, dándose una mayor concentración en las inflorescencias..

Esta resina está compuesta por más de una veintena de productos diferentes: los cannabinoles.

& Clasificación

La distinción entre las diferentes subespecies de Cannabis Sativa se basa en los siguientes factores: anatomía de la planta, hábito de crecimiento, variación de hojas y tipo de semilla.

• Cannabis Sativa: normalmente miden de 2/5 m de altura. Son poco ramificadas.

• Cannabis Indica: Es muy ramificada y más o menos cónica, midiendo alrededor de 1'5m de altura.

• Cannabis Rudelaris: No es muy ramificada y mide de 0'5 a 1m. de altura.

Las tres subespecies han permanecido separadas geográficamente durante mucho tiempo; la Indica era típica del Sudeste asiático, la Rudelaris de Rusia y la Sativa, de Europa y África. Actualmente la cantidad de híbridos elevada es muy frecuente.

& Preparaciones utilizadas

En el ámbito occidental la planta se utiliza de varias formas:

% Resina y/o sus estractos :

Es una sustancia breosa de color oscuro que se obtiene a partir de los pelos glandulares de la planta femenina, sacudiéndola manualmenrte. El THC es igual o superior al 50% . Es la principal fuente de los principios activos. Por medio de disolventes, entre ellos gasolina, se extraen de las glándulas los cannabinoides. Posteriormente el disolvente se evapora y se obtiene un producto brioso que puede llegar a tener hasta un 65% de THC. A este producto se le llama aceite de hachís.

% Marihuana

También denominada grifa, María, Hierba y kif.Es la preparación seca y triturada de flores, hojas y tallos. El contenido en THC está alrededor de un 0'3-2%. Se consume sola o mezclada con tabaco. Un cigarro de marihuana contiene entre un 5-14% de THC ( entre 40 y 100 mg. De Delta-9-THC, si el cigarro es de un peso estándar), aunque si la picadura de cigarro se impregna con aceite puede contener el doble de THC.

% Hachís:

Llamado comúnmente chocolate, costo, goma...Se trata de un término árabe. Es un exudado resinoso que una vez prensado se presenta en forma de pastillas para consumirlo en forma de cigarro, previamente habiéndolo calentado un poco para poderlo deshacer para poderlo mezclar con tabaco (“porro”, “petardo”). Esta es la forma más común de consumirlo en España.

Se prepara en trozos de unos 0'5-2 gr. para su venta (“talego”) y contienen de un 10-20 % de THC.

% Otras formas de consumo:

charas, bhang, ganja (India), kif (Marruecos), kabac, Djoma, Takrouri ( en otros países).

En general estos producos se utilizan solos o mezclados con tabaco, pero también se pueden consumir ingiriéndolos o mezclados con alimentos ( pasteles, sopas, golosinas, galletas...). Aparte del tabaco, los cannabinoides se suelen acompañar con otras drogas, como por ejemplo el alcohol.

3- COMPOSICIÓN QUÍMICA DEL CANNABIS Y DE SUS COMPUESTOS DERIVADOS

Del metabolismo secundario del cáñamo se han aislado e identificado 360 compuestos naturales entre ellos aceites esenciales, ácidos grasos, monosacáridos, flavonoides, polifenoles y compuestos nitrogenados ( aminas y alcaloides derivados de la espermidina). Es probable que ninguno de ellos contribuya de forma significativa a la actividad farmacológica de los derivados del cannabis.

Los principios activos de la planta se llaman cannabinoides, derivan de los terpenofenoles. Así, se definirán como “un grupo de compuestos de 21 átomos de carbono típicos y presentes en el cannabis Sativa, sus ácidos carboxílicos, análogos y productos de transformación” (Mechoulam, 1970).. En la planta se encuentran en forma ácida y no son activos farmacológicamente. Son muy inestables bajo determinadas condiciones de luz y temperatura, y en las condiciones normales de almacenamiento.

De los productos derivados del cáñamo se descarboxilan rápidamente a sus respectivos cannabinoides neutros, que son los que farmacológicamente tienen los principios activos.

Hay varios grupos de cannabinoides: ácido cannabidiólico (ACBD) y cannabidiol (CBD); ácido cannabinólico (ACAN) y cannabinol (CBN); ácido tetrahidrocannabinólico (ATHC) y ácido tetrahidrocannabinol (THC); y varias decenas de otros derivados como cannabigenoles (CBG), cannabinocromenos (CBC), etc.

Aparte de la genética de la planta y del clima, también son importantes otros factores como son el período de recolección, el sexo y la parte de la planta recolectada, además de las condiciones de almacenamiento.

Las muestras frescas de cannabis (sumidas floridas o partes apicales) contienen hasta 70 cannabiniodes cuyas concentraciones relativas dependen de la edad de la planta y de su origen geográfico.

El análisis de los cannabinoides confirma que la formación de cannabinol (CBN) es la vía principal que contribuye a las descomposición del THC en muestras de cáñamo.

4- CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DEL THC, CBD Y SUS METABOLITOS

Las vías de administración más utilizadas son la ingestión y la inhalación. Ésta es la que consigue efectos psicotomiméticos más rápidamente.

Los efectos tóxicos dependen de la habilidad del sujeto para inhalar convenientemente el humo. Un fumador principiante puede conseguir del 2% al 10% del THC, mientras que uno experto entre el 20% y el 40% de la cantidad total de THC. Esto puede aumentar si se fuma en pipa.

Otra forma de administración puede ser oral, es decir, mezclado con alimentos ( pastelitos, golosinas, etc.), bebidas o cápsulas de gelatina.

Tras inhalar el humo de un cigarro de marihuana o hachís, los niveles de THC en el plasma llegan al máximo ( alrededor de 100 ng/ml.) en pocos minutos y desaparece rápidamente. Esto ocurre porque se redistribuye por todo el organismo de forma muy rápida.

Los efectos subjetivos son inmediatos, ya que se alcanzan en 20- 30 minutos y pueden durar de 2- 3 horas. La dosis oral suele ser menos eficaz que la inhalada. Un 3% de Delta- 9- THC circula libre en el plasma, un 97% lo hace ligado a lipoproteínas y solo un 1% penetra en el SNC, concentrándose en el núcleo Caudado, Putamen, Amígdala, Tálamo, Hipocampo, Córtex y Septo. Esta concentración tan baja de 1% de THC en el cerebro se debe a que éste está muy prefundido y el flujo sanguíneo mueve el THC hacia dentro y hacia fuera muy rápidamente.

& Psicoactividad

Podemos distinguir, bajo el punto de vista de la psicoactividad dos clases diferentes de Cannabis: el cáñamo y la marihuana.

- Cáñamo: designa a cualquier planta de dicho género, buena para su uso industrial ( alto contenido en fibra) y mala para su uso médico ( bajo o nulo contenido en cannabinoles).

- Marihuana: es aquella que es apta para la “ introspección personal”. Tiene un alto contenido en cannabinoides.

& Cannabinoles

Se han identificado y descrito más de 30 cannabinoles distintos, entre los que hay que destacar el Delta-9-TetraHidroCannabinol.

El Delta-8-tetrahidrocannabinol, el cannabidiol (CBD), el Cannabinol (CBN), el cannabiciclol (CBL), el cannabitriol (CBT) y el cannabinocrem (CBC). Todos ellos con sus ácidos correspondientes, y la tetrahidocannabidivarina (THCU) más los ácidos cannabielsoicos, entre otros principios activos.

A cada planta le corresponde una fórmula diferente de cannabinoles. Unas son consideradas buenas como sedativas, hasta indoctoras de sueño, mientras que otras son consideradas mentalmente estimulantes.

& Quimiotipos

Está demostrado que 3 cannabinoles, por lo menos, de los más de 30 que posee la planta, intervienen directamente en provocar los efectos psicoactivos que se derivan de su consumo. Éstos son el THC, CBD y CBN.

Se ha experimentado y descrito que concentraciones de THC puro de 20gr/Kg. Producen el mismo efecto, que si se fumara un cigarro de cannabis.

Concentraciones de CBN puro de 200 gr/Kg. También consiguen efectos en la psique humana.

Concentraciones de CBD puro de 270gr/Kg. No hacen efecto, pero pueden tener su importancia debido a su interacción con el THC.

Small (1978) distingue 4 tipos de cannabis atendiendo a la diferencia de composición relativa de los diferentes cannabinoles, los llamados Quimiotipos:

% Quimiotipo I: La concentración del THC en la planta, es superior al 0'3% y la concentración de CBD es menor del 0'5%. Es típico de latitudes inferiores a 30° N. Correspondería a lo que llamamos Marihuana.

% Quimitipo II: La resina se compone de concentraciones intermedias de THC y CBD. La concentración de THC es superior al 0'3% pero inferior al 1'3%; la concentración de CBD es superior al 0'5%. Plantas con una composición de THC del 1'2% y de CBD del 0'5%.

% Quimiotipo III: La concentración de THC de la planta es inferior al 0'3% mientras que la de CBD es superior. Su hábitat está por encima de la latitud de 30° N. Correspondería a lo que llamamos cáñamo.

% Quimiotipo IV: Está exclusivamente localizado en el NE de Asia, y si principal característica es, que posee un tipo especial de cannabinol: el mono-metil-eter-cannabinol (CBGM) en concentraciones del 0'5%.

Es precisamente a partir de variedades, pertenecientes al quimiotipo II, donde a través de la selección, se ha conseguido erradicar totalmente las concentraciones de THC de las plantas, invalidándolas totalmente como producto psicoactivo.

& Metabolismo del THC

El Delta- 9_THC es rápidamente metabolizado por enzimas hepáticas mediante hidroxilación, oxidación, epoxidación o conjugación, con ácido glucurónico glucatión. También puede ser metabolizado por enzimas pulmonares y cerebrales.

El metabolismo es la principal vía para eliminar el THC del organismo, ya que por excreción se elimina muy poca cantidad.

Mediante estudios con humanos, animales y preparaciones de hepatocitos in vitro, se ha demostrado la existencia de unos 80 metabolitos en el THC. En humanos se han identificado, en orina y heces unos 20.

El principal metabolito, que circula unido a proteínas plasmáticas en un 99% es el 11- OH- Delta- 9- THC. Estos metabolitos pueden sufrir procesos de transformación, como por ejemplo la segunda conjugación del 11- OH- Delta- 9- THC con ácidos de cadena larga ( oléico y esteárico). Éstos son responsables de la retención de los cannabinoides en los tejidos grasos.

Es necesario señalar que el 11- OH- Delta- 9- THC tiene una actividad farmacológica similar al THC.

Un aspecto a señalar en el metabolismo de los cannabinoides es que interfieren en el metabolismo hepático de otros compuestos endógenos o fármacos que se puedan estar ingiriendo. Por ejemplo se ha comprobado que el cannabidiol inactiva algunos isoenzimas citocromo p- 450, uno de los sistemas más comunes de metabolismo de fármacos.

& Excreción

La eliminación se lleva a cabo fundamentalmente por vía biliar y heces en alrededor del 65- 70 % y el resto mediante orina.

Tras inhalar el humo de un cigarro, la semivida de eliminación de los cannabinoides tiene lugar, en individuos no consumidores en 56 horas y en consumidores crónicos unas 28 horas.

En consumidores crónicos un 70% se elimina durante la primera semana, pero los metabolitos excretados biliarmente pueden ser reabsorvidos de nuevo por el organismo en un 60- 70 % y con ello aumentando su tiempo de estancia en el organismo.

Su lentitud en ser eliminado viene determinada por su alta liposolubilidad y por su redistribución en el organismo, debido a que esta sustancia es atrapada por el tejido adiposo, pulmón, hígado, riñón, corazón, bazo y glándula mamaria, Se comporta como un reservorio de THC. Por esta capacidad de fijación a los tejidos, se explica el fenómeno de tolerancia inversa, ya que este tipo de tolerancia se asocia al consumo crónico de cannabinoides. Se han observado casos de intoxicación aguda por THC en sujetos consumidores de esta sustancia, pero en períodos de abstinencia , tras haber inhalado una dosis mínima de THC o tras períodos de escasa ingestión de alimentos. Esto es a causa de que los reservorios, anteriormente citados, liberan las sustancias activas a la sangre.

Las técnicas empleadas para identificar a los consumidores de cannabis se realizan mediante el ácido 11- OH- Delta- 9- THC, ya que se elimina mediante orina. Éste se usa como marcador biológico. Se realiza un test con límites de sensibilidad cercanos a 20 ng/ml en orina.

El test se puede administrar , en el caso de un consumidor crónico hasta los 25 días después de la última dosis y 5 días se trata de un consumidor esporádico.

5- MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS CANNABINOIDES

A causa de las propiedades hidrófobas de los cannabinoides, en un principio se pensó que actuaban con el organismo interaccionanado con los componentes lipídicos de las células. Posteriormente se comprobó que esto sólo era una pequeña parte de los efectos que producen estas sustancias, puesto que se descubrieron receptores para los cannabinoides. Éstos son los que median las acciones del THC sobre el organismo.

Actualmente se conocen 2 tipos de receptores: el CB-1 y el CB-2.

El receptor CB-1 media los efectos psicoactivos de los cannabinoides. Pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteínas G, que se inserta en la membrana plasmática, donde se une tanto al THC como a los cannabinoides endógenos.

Este receptor está presente a lo largo de toda la escala vertebrada. En humanos su gen se encuentra en la región q14- q15 del cromosoma 6, presentando una homología del 97'3% con el de la rata.

Está localizado en varias zonas del SNC: hipotálamo, hipocampo, corteza, ganglios basales, cerebelo... e incluso en terminales periféricas nerviosas y en los testículos.

Su abundancia en los ganglios basales, cerebelo e hipocampo explica los efectos de los cannabinoides en la actividad motora y la memoria.

Los receptores localizados en el hipotálamo y tallo cerebral tienen que ver con otros efectos como regulación neuroendocrina y el control nocioceptivo.

El receptor CB-2, es un polipéptido de 360 aminoácidos y también es miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G.

Se localiza en las células mieliodes, macrófagos y monolitos del bazo, en zonas externas del bazo y en otras relacionadas con el sistema inmune.

Algunos autores han indicado su presencia en neuronas y astrositos. Se cree que podría participar en el mecanismo por el que los cannabinoides interaccionan con el sistema inmune, produciendo el efecto inmunosupresor que las caracteriza.

No se excluye la posibilidad de que hayan más receptores que pudieran explicar algunos efectos que producen los cannabinoides y para los cuales todavía no se ha encontrado una explicación a nivel molecular.

Estos dos receptores, CB-1 y CB-2 tienen una afinidad muy parecida por el THC y por el CP-55,940.

El CB-1 puede modificar la actuación de los canales iónicos para Ca y K, sin embargo el CB-2 no parece poder hacerlo.

En el cerebro adultoi hay varias circunstancias que pueden alterar las densidades de CB-1 y CB-2.

La exposición crónica a cannabinoides produce desensibilización , lo cual sugiere que la aparición de la tolerancia a algunos efectos producidos por esta sustancia puede deberse a una disminución del número de receptores CB-1. La desensibilización no es por igual en todo el cerebro. Hay regiones más sensibles al consumo crónico de cannabinoides como el hipocampo. Por otra parte, hay regiones más resistentes como el hipotálamo y algunas estructuras de los ganglios basales.

Los CB-1 también son afectados por la variación de las hormonas sexuales que se produce durante el ciclo ovárico. La edad puede influir en la expresión de los genes que codifica estos receptores así como su función.

El envejecimiento cerebral es el responsable de la disminución de estos receptores en el hipocampo, caudado, sustancia negra y globo pálido, y no el desarrolllo de la patología.

En 1994 se sintetizó un antagonista para el receptor CB-1 y en 1998 para el CB-2, abriendo una puerta para su investigación, ya que se comprobó que el SR141716A antagoniza algunos efectos producidos por los agonistas para el CB-1, como la inhibición de la Adelinatociclasa, la hipotermia, la inmovilidad en el test del anillo o la antinocicepción. Éste además administrado trsa un tratamiento crónico con alguno de los agonistas del receptor CB-1, da lugar a la aparición de ciertos síntomas de abstinencia. Esta cuestión dio lugar posteriormente a realizarse estudios sobre las características de los mecanismos de dependencia física puestos de manifiesto tras su retirada.

El SR144528 antagoniza varios efectos producidos por el CP-55,490 sobre el receptor CB-2 como la inhibición de la producción de AMPc y la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).

Tanto el CB-1 como el CB-2 están acoplados a la adenilato- ciclasa por una prteína G. Por ello la actuación de los cannabinoides suelee dar lugar a un descenso en los niveles de AMPc.

En algunos casos se ha visto que los agonistas endógenos de los receptores de los cannabinoides estimulan la formación de AMPc, posiblemente activando proteínas Gs. Esta paradoja tiene su explicación: es posible la existencia de varios tipos de Adenilato- ciclasas. Se sabe que CB-1 y CB-2 inhiben la actividad de algunas Adenilato- ciclasas y estimula otras.

En relación con el efecto inhibidor de la Adenilato- ciclasa, ya que uno de las funciones del AMPc es activar algunas de ellas, si descienden sus niveles, se disminuirá la fosforilación de los substratos de enzimas ( isoformas I, VIII, II y VII).

Este es el caso de algunos canales de K, en los que la pérdida de actividad de la proteína quinasa dependiente de AMPc conduce a un aumento de la conductancia. Esto disminuye la despolarización de la membrana y reduce la liberación de neurotransmisor en el terminal presináptico.

Desde el punto de vista del consumo de cannabinoides, la utilización de estos compuestos de los mecanismos de transcripción celular, puede modificar la expresión genética, que si persiste durante un período largo de tiempo puede “ cronificar” determinadas actividades metabólicas que no existían previamente al consumo de estas sustancias.

Los cannabinoides también actúan sobre los canales de Ca del tipo N y del tipo P/Q.

Este mecanismo parece implicar a los CB-1 y es independiente del metabolismo del AMPc. El resultado será la inhibición de la entrada de Ca en la neurona. Esto se traducirá en una disminución de la liberación de neurotransmisores ( NA, Glutamato o Ach).El descubrimiento de los receptores CB-1 y CB-2 para los cannabinoides en el SNC dio lugar a la búsqueda de un ligando endógeno para éstos, encontrándose 4 compuestos, de los cuales el más importante es la Anandamida.

La Anandamida se descubrió en una fracción lipídica procedente del cerebro de un cerdo. Esta sustancia era capaz de actuar como un agonista de receptor de cannabinoides.

Está formado por ácido Araquidónico y etanolamina, unidos entre sí por un enlace amida. Su nombre está relacionado con algunos de los efectos de los cannabinoides y con la naturaleza química del compuesto: “ananda” significa “arrobamiento” en sáncrito.

La Anandamida está presente en el cerebro y tejidos periféricos, tanto en humanos como en ratas. Se ha detectado en regiones ricas en receptores CB-1 y en otras en las que su riqueza es más baja. También en el bazo, donde hay altos niveles de CB-2.

La unión de la anadamida a los receptores CB-1 ó CB-2 inhibe la formación de AMPc y activa la vía de la transducción de señales, las Mapas. Solamente si se une al receptor CB-1 es cuando inhibe los canales de Ca tipo N.

La exposición crónica a anandamida, al igual que ocurre con los cannabinoides, produce la desensibilización del receptor CB-1.

El ligando 2- araquidonilglicerol se une a los receptores CB-1 y CB-2 inhibiendo la actividad del Adelinato- ciclasa. Otros efectos son la inhibición del comportamiento motor, la inmovilidad y la hipotermia.

Los endocannabinoides podrían ser unoi de los intermediarios metabólicos lipídicos, ya que su solubilidad en lípidos les permitiría acceder libremente a las membranas y actuar como moduladotes de diversas actividades biológicas.

Se han propuesto varias funciones para los cannabinoides, a través de sus receptores de membrana en los procesos cerebrales, tales como:

• control de la actividad motora, puesto que producen inhibición motora e incluso catalepsia.

• Control del dolor, ya que tienen efectos analgésicos.

• Memoria y aprendizaje, producen alteraciones de la memoria a corto plazo.

• Motivación y emocionalidad, alteran los procesos cognitivos.

• Regulación neuroendocrina, ya que modifican la secreción de hormonas adenohipofisarias.

• Procesos neurovegetativos, actuando a nivel de los centros nerviosos reguladores d la tmesis, temperatura y apetito.

• Desarrollo cerebral, actuando como factores epigenéticos podrían tener efectos sobre la proliferación de neuronas y/ o células gliales, sobre la migración y elongación axonal.

• En todas las funciones anteriores los cannabinoides interaccionan con los diferentes sistemas de neurotransmisión: GABA, DA, 5-HT, Glutamato y péptidos opioides.

6- EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS CANNABINOIDES

Los mecanismos de acción de los cannabinoides se han desarrollado en modelos animales. Los compuestos finales de estos compuestos en humanos difieren de los efectos que pueden observarse en animales, en especial los conductuales y psicológicos.

Los cannabinoides presentes en el humo de la marihuana provocan un rango muy amplio de efectos somáticos en el ser humano. Estos efectos son:

• Conductuales: dependen de muchas variables como la personalidad del consumidor, el ambiente, las expectativas, etc. En general a dosis bajas son de tipo depresor, pero que se convierten en excitatorios tras estímulos mínimos, y que a dosis altas, los efectos predominantes son de tipo depresor.

• Actividad locomotriz: alteraciones tipo ataxia en animales grandes como el perro, e incluso puede desarrollarse catalepsia, además de potenciar la hipoquinesia inducida por reserpina en ratas. Efectos similares se han observado en humanos.

• Temperatura corporal: reducen la temperatura con dosis menores que las que producen efectos conductuales.

• Memoria: pueden producir alteraciones cuantificables en tests psicológicos. Origina confusión y dificultad de memorización de tareas sencillas. Se produce interrupción del discurso ( lagunas) y lenguaje monótono.

• Sobre la conducta alimentaria y la ingesta: los consumidores suelen referir el ansia a comer dulces, pero esto no está comprobado científicamente.

• Analgésicos: uno de los efectos más caracterizados de los cannabinoides, a nivel espinal y supraespinal.

• Antiemético: previene las naúseas y vómitos en pacientes sometidos a quimioterapia.

• Anticonvulsivante

• Antiinflamatorio: datos escasos.

• Aparato cardiovascular: taquicardia por disminución de la presión arterial.

• Aparato respiratorio: no se producen cambios constantes en la frecuencia respiratoria, aunque desde siempre se ha asociado el uso de marihuana con bronquitis y asma.

• Sobre el ojo: la anandamida disminuye la presión intraocular e inducen hiperemia conjuntival.

• Sobre el crecimiento y degeneración celular: no hay resultados concluyentes.

• En la descendencia: no hay datos concluyentes.

La resultante de todos estos efectos en el ser humano, es decir, la traducción clínica. Hay que recordar siempre que los efectos de los cannabinoides dependen de muchos factores. Los efectos psicológicos varían según el ambiente, siendo en general relajantes si el sujeto inhala solo y euforizantes si lo hace en grupo. Por otra parte, hay que señalar que estas sustancias normalmente se ingieren junto con otras, como alcohol o tabaco, que pueden interferir en sus efectos.

Nos centraremos en la sintomatología psicológica, ya que anteriormente se han comentado los síntomas físicos.

Pueden diferenciarse manifestaciones agudas y crónicas:

&Agudas

los efectos psíquicos subjetivos se inician a los pocos minutos de la inhalación y duran de hora a hora y media. Si la administración es oral, se inician más tarde y duran más.

Comienzan con un período excitatorio, con sensación de euforia y bienestar. La percepción temporal está alterada, ocurriendo lo mismo con la percepción de la música y los colores.

En general, no hay alteraciones importantes de la conducta, aunque puede existir ideación fija y impulsos irresistibles. A veces hay hilaridad, locuacidad y megalomanía, sobretodo si el consumo se hace en grupo.

Es habitual que el episodio tóxico acabe en un acceso de bulimia.

Tras la exposición aguda del compuesto, aparece una segunda fase consistente en un estado de relajación.

La intoxicación “normal” no implica riesgos especiales en una persona sana y no precisa de tratamiento.

& Crónicas

Los fumadores crónicos de marihuana pueden desarrollar cuadros de reacciones de pánico, impresiones retrospectivas, reacciones psicóticas, ansiedad, depresión y trastornos de la memoria inmediata.

7- ADICCIÓN Y SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO

Los rasgos psicopatológicos asociados a la exposición aguda y crónica al cannabis indican que hay una estrecha conexión entre la DA y el sistema cannabinoide endógeno.

Las neuronas de DA se localizan en los sistemas nigroestriatal y mesolímbico cortical son muy importantes en los procesos de recompensa y estrés, en la adiccióna drogas y en los síntomas positivos de la esquizofrenia.Se han publicado hallazgos que apoyan lka posibilidad de una acción directa de los agonistas de CB-1 en neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, generalmente se acepta que los receptores CB-1 se localizan con receptores dopaminérgicos en neuronas de áreas de proyección dopaminérgica tales como ganglios basales y córtex límbico.

La interacción entre receptores de DA y CB-1 tiene apoyo neurobiológico por su estructura, ya que es muy similar. Ambos receptores pertenecen a la familia de receptores ligados a proteínas G y ambos están acoplados al mismo sistema de transducción de señales, el control de sítesis del AMPc y la regulación de los canales de Ca y K.

El papel que tiene el sistema cannabinoide endógeno es diferente según sea el nivel de circuito dopaminérgico.

La mayoría de los efectos en el sistema nigroestriatal indican una regulación indirecta de la actividad dopaminérgica mediante la estimulación de los receptores CB-1, que expresan las neuronas gabaérgicas de los núcleos eferentes de los ganglios basales. Se ha visto que la administración aguda de agonistas del receptor cannabinoide, produce un pequeño incremento en la actividad de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales.

Estudios con la técnica de microdiálisis in vivo, han demostrado que los niveles extracelulares de anandamida en el estriado dorsal aumentan si se estimulan los receptores D-2 dopaminérgicos. La anandamida liberada puede ser útil para limitar el aumento de conducta motora producida por la DA en el estriado.

A parte de es relación, los receptores dopaminérgicos D-1 también juegan un papel importante en la interacción entre cannabinoides-DA, ya que el bloqueo crónico de éstos produce una hiperactividad compensatoria en las células nigroestriatales dopaminérgicas, provocando un aumento en la expresión de ARNm del receptor CB-1 en el estriado dorsal.

El sistema mesocorticolímbico es aún mucho más sensible a la administración aguda de cannabinoides que la vía nigroestriatal. Una hipótesis es que la activación mesolímbica inducida por los agonistas CB-1 sea glucocorticoide- dependiente. Los cannabinoides son estresares químicos que activan el eje hipofiso- adrenal con la liberación de ACTH , que induce respuestas de ansiedad.

En el campo de la adicción a las drogas, la utilización de agonistas parciales del CB-1 podría ayudar a reducir el consumo de psicoestimulantes, opiáceos o cannabinoides.

Hay estudios que sugieren que los antagonistas del CB-1 podrían ayudar a reducir el consumo compulsivo de toma de drogas durante la abstinencia o tras la misma, especialmente en sujetos con tasas altas de consumo. Esta aproximación ha sio ensayada con éxito con etanol y opiáceos.

En cuanto a la tolerancia al cannabis en humanos podemos decir que se ha demostrado que el consumo repetido de THC da lugar a una disminuciñon de sus efectos subjetivos, cardiovasculares y de sus acciones sobre la presión intraocular y la actividad electroencefalográfica.

El desarrollo de tolerancia a los efectos del THC está directamente relacionado con la cantidad de THC consumida., habiendo un mayor grado d tolerancia en los grandes consumidores. Hay que apuntar que éstos no padecen un síndrome de abstinencia con sintomatología severa.

Algunos autores han descrito la aparición de un síndrome de abstinencia moderado en consumidores habituales de preparaciones de cannabis con elevadas concentraciones de THC. El signo más destacado y frecuente es la irritabilidad, pudiendo acompañarse de ansiedad y aumento de la vigilia. No se trata de un síndrome de abstinencia tan severo como para alterar la vida cotidiana del individuo.

8- USO TERAPÉUTICO DE LOS CANNABINOIDES

Actualmente, el cannabis, en algunos países está permitido para su uso terapéutico y con bastantes restricciones. Por ejemplo, en Reino Unido se utiliza en distintos procesos psicopatológicos.

Algunos cannabinoides psicoactivos y sus derivados están clasificados en la Lista I del “Acta de drogas de abuso” como sustancias que no tienen ningún fin terapéutico. Sin embargo, hay 2 cannabinoides que no están en la Lista: cannabidiol y cannabicromeno. No están autorizados como medicinas, pero no están prohibidas, siendo posible su prescripción médica.

Existen dos cannabinoides que sí están autorizados para la prescripción médica: nabilona y dronabinol. Éstos se prescriben para el tratamiento de naúseas producidas por quimioterapia anticancerosa. Aún así, la babilona pasó de estar de la Lista I a la Lista II ( utilidad terapéutica limitada).

A pesar de que el Dronabinol se absorve muy lentamente, causando un retraso en la aparición de efectos beneficiosos y, el cannabis ( marihuana) inhalado es más fácil de dosificar, está considerada potencialmente adictiva y sin utilidad médica.

En EEUU también existe la polémica en cuanto a su uso terapéutico, aunque exista una Asociación del Cannabis demostrando su utilidad. Sin embargo sigue considerándose una sustancia narcótica ilegal y los médicos pueden ser procesados por prescribirla.

En Italia, la situación no es tan estricta y por lo menos se autoriza el cultivo de cannabis para fines medicinales, claro está, certificándolo a las autoridades.

En Alemania, a pesar de que la Nalibona no está autorizada puede ser importada para su prescripción.

En Holanda, hasta el año 1997 se podía prescribir, pero un informe posterior lo definió como no útil.

El cannabis ha sido estudiado y aún se estudia para ver en que procesos psicopatológicos es útil. Varía el grado, pero se ha encontrado utilidad para las naúseas y vómitos producidos por quimioterapia anticancerosa, para la espasticidad muscular producida en la esclerosis múltiple, lesiones de la médula espinal y trastornos del movimiento. También para el dolor, anorexia, epilepsia, glaucoma, asma bronquial, etc.

La información más contrastada que se tiene acerca de la utilidad para estas patologías es sobre las naúseas y vómitos por quimioterapia.

Tanto el dronabinol como la nabilona pueden ser antieméticos eficaces, incluso algunos estudios clínicos, prueban ser más eficaces.

Los principales fármacos antieméticos que se suelen utilizar para este problema son antagonistas de los receptores de dopamina ( fenotiacinas, metoclopramina y domperidona). También se usan antagonistas de los receptores serotonérgicos ( ondasetrón, granisetrón y tropisetrón).

En cuanto a los efectos colaterales, estos fármacos producen bastantes, como por ejemplo somnolencia, síntomas anticolinérgicos, parkinsonismo, diarrea, cuadros depresivos, etc.

Varios estudios han demostrado que el dronabinol y la nabilona tienen efectos colaterales como somnolencia, ataxia, sequedad de boca, alteraciones visuales yreacciones disfóricas. Incluso niños prefieren el dronabinol u otros cannabinoides que a los fármacos antieméticos.

Fumar marihuana está demostrado ser más eficaz que el dronabinol administrado por vía oral. Esto quizá se deba a que al inhalarlo la absorción es más rápida y también debido a las otras sustancias que contiene la marihuana.

Hay varios estudios, unos muestran utilidad terapeútica y otros con resultados contradictorios, como por ejemplo, para la enfermedad de Huntington. Sin embargo es útil en la enfermedad de Tourette, observándose una mejoría en cuanto a los tics ( con marihuana inhalada).

Lo que sí se conoce con seguridad es su utilidad en cuanto al dolor, cefaleas, etc... en pacientes con lesión medular.

Todos estos resultados se han obtenido con un número escaso de pacientes, pero en cuanto a su eficacia para el dolor, en general, la respuesta analgésica de los cannabinoides es irregular, según el tipo de dolor y de paciente, pero no hay una relación clara entre dosis- respuesta.

Se piensa que los cannnabinoides podrían ser útiles asociados con fármacos anagésicos.

Hay estudios contradictorios acerca de su utilidad en la anorexia, ya que eel cannabis estimula el apetito, pero son necesarios más ensayos para ver si en realidad tienen ese efecto antianoréctico con ganancia de peso y el efecto antiemético.

Existen estudios clínicos con cannabidiol que demuestran que asociado a una terapia antiepiléptica, durante varios meses, mejora el cuadro convulsivo de algunos pacientes.

Para el glaucoma no hay suficiente información disponible sobre su utilidad para reducir la presión intraocular, aunque no se han hecho estudios a largo plazo.

En cuanto a las propiedades para el uso en el asma bronquial, se consigue revertir la broncodilatación, sin embargo el cannabinol, cannabidiol y la nalibona mostraron ser ineficaces.

En cuanto a las enfermedades mentales, existe algún informe que sugiere que el THC es útil para la abstinencia a opiáceos.

Como conclusión se puede observar que el cannabidiol es el compuesto de mayor utilidad clínica, si se asocia con otras medicaciones, ya que éstas por sí solas no son útiles.

9- BIBLIOGRAFÍA

• Cannabis, manual de cultivo para el autoconsumo.

(1997). Ediciones A.R.S.E.C.

• Monografía del cannabis.

Revista Adicciones , suplemento 2 ( Vol. 12)

• Drogodependencias: farmacología, patología, psicología, legislación.

Madrid 1999. Editorial Médica Panamérica.

• Derivados del cannabis: ¿Drogas o Medicamentos?

Instituto Deusto de Drogodependencias. Avances en farmacología de drogodependencias. (1998). Edición Universidad Deusto.

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