FARMACOCINETICA.

Para producir sus efectos característicos, un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios en donde actúa. Las concentraciones logradas a pesar de que están en función de la dosis del producto administrado, también depende de la magnitud y la tasa de absorción, distribución, unión o localización de tejido, biotransformación y excreción.

ABSORCION, BIODISPONIBILIDAD Y VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS.

El termino absorción denota la rapidez con que el fármaco sale del sitio de administración y el grado en que lo hace. pero al clínico le interesa un parámetro llamado biodisponibilidad. Que es el grado en que un fármaco llega a su sitio de acción, o un liquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Ejemplo. Si un fármaco que se absorbe en el estomago o intestino debe pasar en primer termino por el hígado antes de llegar la circulación sistémica. Si el fármaco es sintetizado en el hígado o excretado en la bilis, parte del fármaco activo será desactivado antes de que llegue ala circulación sistémica y se distribuya a sus sitios de acción.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCION..

En la absorción de los fármacos influyen muchas variables además de factores fisicoquímicos que modifican el transporte transmembrana. Los fármacos en solución acuosa se absorben con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida por que se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorción..

La concentración de un medicamento influye en su velocidad de absorción. Los productos que se introducen en el sitio de administración en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor rapidez que los que están en baja concentración. La circulación en el sitio de absorción también es un factor que influye en el proceso de absorción. un aumento en el flujo de sangre producido por masaje o aplicación local de calor acelera la absorción del fármaco. En cambio la disminución del flujo como la causada por vasoconstrictores, el choque u otros factores patológicos retada la absorción. Otro factor de la velocidad de absorción es el área de la superficie absorbente en la cual entra en contacto, los productos medicamentosos no absorben con gran rapidez en áreas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la mucosa intestinal o en algunos casos después de la aplicación extensa en la piel.

COMPARACION ENTRE LA ADMINISTRACION ENTERAL Y PARENTERAL.

VIA ORAL

La vía oral es decir la ingestión constituye el medio mas común para administrar fármacos, por ser la mas cómoda y económica.

Sus desventajas es la incapacidad de se que absorban algunos fármacos por sus características físicas como el vomito por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas o PH gástrico muy ácido, irregularidades en al absorción y propulsión en presencia de otros fármacos o alimentos. En las vías gastrointestinales los fármacos pueden ser metabolizados por encimas de la mucosa, por la flora intestinal o el hígado antes de que lleguen ala circulación general.

VIA PARENTERAL

En algunos casos la vía de administración parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en forma activa.. la disponibilidad suele ser mas rápida y mas predecible después de la ingestión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la dosis eficaz.

La inyección de fármacos tiene algunas desventajas: requiere asepsia y a veces el operador inyecta advertidamente la sustancia dentro de un vaso, a si mismo la inyección suele ser dolorosa y a veces el propio paciente no puede aplicarse la inyección ni tiene quien se la aplique cuando se necesite automedicación..

VIAS DE ADMINISTRACION.

INGESTION POR VIA ORAL.

L absorción por vías gastrointestinales esta regida por varios factores que suelen estar predeterminados, como el área de superficie de la absorción; el flujo de sangre en el sitio de esta; el estado físico del fármaco y su concentración en dicho sitio.

La absorción de casi todos los fármacos en las vías gastrointestinales se hace mediante procesos pasivos por lo cual se facilita la absorción cuando el medicamento esta en su forma no ionizada y mas lipofila .

A veces los medicamentos que son eliminados por el jugo gástrico o que irritan el estomago se administran en presentaciones con un recubrimiento (capa enterica) que evita su disolución en el jugo gástrico.

ADMINISTRACION SUBLINGUAL.

La absorción en la mucosa bucal tiene importancia especial para la administración de ciertos medicamentos, no obstante por ser pequeña su área de absorción, puesto que las venas de la boca drenan en la cava superior, el fármaco tampoco se ve sometido al metabolismo rápido del primer paso por el hígado.

ADMINISTRACION RECTAL.

La vía rectal puede ser útil cuando la ingestión del medicamento resulta imposible a causa del vomito o inconciencia del enfermo. Cerca del 50% del fármaco que se absorbe por el recto esquivara el hígado de este modo la posibilidad del metabolismo del primer paso por dicha glándula es menor que con una dosis ingerida.

INYECCION PARENTERAL.

Las formas principales de inyección parenteral son intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular la absorción se hace por difusión sencilla, siguiendo el gradiente que media entre el fármaco y el plasma. La velocidad depende del área de las membranas capilares que absorben el producto y de la solubilidad en el liquido intersticial.

VIA INTRAVENOSA.

La inyección intravenosa permite esquivar al fármaco los factores que intervienen en la absorción por las vías digestivas y obtener la concentración deseada del medicamento en la sangre. La inyección intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una vigilancia constante de las reacciones del enfermo.

VIA SUBCUTANEA.

esta debe hacerse solo en productos que no irriten los tejidos, para evitar el dolor y necrosis. La aplicación de un agente con vasoconstrictor por vía subcutánea retarda su absorción.

VIA INTRAMUSCULAR.

Los fármacos en solución acuosa se absorben con gran rapidez después de una inyección intramuscular, lo que depende de la velocidad del flujo de la sangre en el sitio de inyección.

Se produce una absorción muy lenta por vía intramuscular cuando el fármaco se presenta en solución muy oleosa o suspendido en otros vehículos de deposito.

En caso de sustancias muy irritantes que se administra por via subcutánea se recomienda mejor que se apliquen por via intramuscular. (PENICILINAS)

ANBSORCION POR PULMONES.

Los fármacos gaseosos y volátiles pueden ser absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vias respiratorias, por este medio el fármaco llega pronto ala circulación pues el área de superficie es grande

La absorción por pulmones constituye también un mecanismo de penetración de algunas drogas ilícitas y toxicas ambientales y de constitución química. Después de la inhalación surgen a veces reacciones locales y sistémicas a sustancias alérgenas.

ABSORCION POR MUCOSA.

Puede ser en la mucosa de la conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga con el fin de lograr efectos locales.

La absorción por mucosa ocurre con gran rapidez. De echo los anestésicos locales a veces se absorben con gras rapides que ejercen efectos tóxicos a nivel sistémico.

VIA	PATRON DE ABSORCION	UTILIDAD	LIMITACIONES Y PRECAUCIONES.
INTRAVENOSA	se evita la absorción enteral. posibles efectos inmediatos	*Útil en urgencias extremas. *Permite el ajuste de la dosis. *Útil para volúmenes grandes o sustancias irritantes.		*Mayor peligro en efectos adversos. *Es indispensable inyectar lentamente las soluciones. *No es útil en caso de soluciones oleosas o insolubles.
SUBCUTANEA	*Rápida, si se usa solución acuosa. *Lenta y sostenida en preparados de liberación lenta .	*Adecuada para algunas suspensiones insolubles y la implantación de gránulos sólidos		*No es útil para administrar volúmenes grandes de fármacos. *Posible dolor o necrosis, por substancias irritantes.
INTRAMUSCULAR	*Rápida si se usa en solución acuosa. *Lenta y sostenida en preparados de depósitos.	*Útil para fármacos en volúmenes moderados, vehículos oleosos y algunas substancias irritantes.		*No puede utilarse durante uso de anticoagulantes. *Puede complicar la interpretación de algún diagnostico. (creatincinasa)
ORAL	Depende de muchos factores.	*Es la vía mas cómoda y económica y la mas inocua.		*Requiere la colaboración del paciente. *La disponibilidad puede ser irregular e incompleta en el caso de fármacos poco solubles, de absorción lenta, inestable o que son metabolizados extensamente por el hígado, intestino.

DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS

Una ves que un fármaco se absorbe o pasa por inyección al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líquidos intersticial y celular.

Se distingue una fase inicial de distribución, que refleja la intervención del gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional. El corazón, el hígado, los riñones, el encéfalo y otros órganos con riego abundante reciben gran parte del fármaco en los primeros minutos de haberse absorbido. La llegada de fármaco a los músculos, casi todas las vísceras, piel y grasa es mas lenta, por lo que se necesita el transcurso de minutos para alcanzar el equilibrio dinámico en dichos tejidos.

Una vez logrado este equilibrio se puede distinguir una segunda fase de distribución, también limitada por el flujo sanguíneo, el cual incluye una fracción mucho mayor de masa corporal que la primera fase.

La difusión en el compartimiento intersticial se produce con rapidez , por la naturaleza fuertemente permeable de las membranas endoteliales capilares(ecepto en el encefalo). Los fármacos liposolubles que penetran poco en las membranas muestran restricción en su distribución y en consecuencia llegan en volumen de insuficiencia a su sitio de acción. La distribución también puede resentir limitaciones por la unión de fármacos a proteínas plasmáticas.

Los fármacos pueden acumularse en los tejidos como resultado de gradiente de pH, unión a constituyentes intracelulares o reparto de lípidos. El fármaco acumulado en un lugar puede constituir un deposito reservorio que prolongue su acción en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la circulación. Un ejemplo que ilustra muchos de estos factores es el TIOPENTAL (pentotal) intravenoso un anestésico fuertemente liposoluble. El aporte de sangre de sangre al encéfalo es muy grande y por ello este fármaco alcanza su acción máxima en dicho órgano en termino de un minuto después de haber sido inyectado por la vena.

La concentración del medicamento en el encéfalo es similar ala del plasma, por que aquel se une muy poco a los elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón tanto el inicio como la terminación del efecto se produce en forma rápida. Ambos efectos guardan relación directa con la concentración del medicamento en el encéfalo. La tercer fase de distribución del TIOPENTAL depende de la captación lenta y limitada por el flujo sanguíneo en la grasa. Con la administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes cantidades de el fármaco, de este modo sirven de deposito o reservorio para que se conserve la concentración plasmática y por consiguiente, la encefálica, en cifras que igualan el umbral necesario para anestesia.

DISTRIBUCION POR EL SNC Y LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO.

La distribución de los farmacos al SNC por el torrente sanguineo se distingue por una fuerte obstrucción para su penetración en el liquido cefaloraquideo y el espacio extracelular de dicho sistema. Las celulas endoteliales de los capilares encefalicos difieren de sus equivalentes en casi todos los tejidos por no tener poros intercelulares ni vesículas pinositarias. Predominan las uniones ocluyentes y de este modo hay una limitación extraordinaria al intercambio de agua por los micro poros; esta característica no es privativa de los capilares del SNC. Ya que las uniones mencionadas también existen en muchos capilares musculares.

Las moléculas de los medicamentos tal vez deban penetrar no solo las membranas de las células endoteliales, si no también las de las células perivasculares para llegar alas neuronas en el sistema nervioso central.

El flujo de sangre por el encéfalo constituye el único elemento limitante para que los fármacos fuertemente liposolubles penetren en el SNC. La velocidad de difusión del fármaco con polaridad creciente en el interior del SNC es proporcional a la liposolubilidad de la especie no ionizada. Los agentes fuertemente ionizados como las amidas cuaternarias, por lo regular no pueden penetrar al SNC desde la circulación, además los iones orgánicos son extraídos del liquido cefalorraquídeo y pasan ala sangre en el plexo coroideo por procesos semejantes a los observados en el tubulo renal. Las sustancias liposolubles salen del cerebro por difusión a través de los capilares y del limite de la sangre y del plexo carotideo. Los fármaco y los metabolitos endogenos independiente mente de su liposolubilidad y tamaño moleculaza , también salen del liquido cefalorraquídeo por la corriente de intercambio(microporos) a través de las vellosidades aracnoideas..

DISTRIBUCION DE FARMACOS POR LA PLACENTA

Los fármacos cruzan la placenta por difusión simple. Los que son liposolubles y no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto desde la circulación de la gestante. La penetración es minima en cason de medicamentos con alto grado de disociación o con estas liposolubilidad.

REDISTRIBUCION

POR LO REGULAR el efecto de un fármaco termina por la intervención de fenómenos como la biotransformación y la excreción pero también puede ser consecuencia de la redistribución de aquel desde el sitio de acción hacia otros tejidos o lugares.

Cuando un fármaco fuertemente liposoluble, con acción en el encéfalo o el aparato cardiovascular se administran en forma rápida mediante inyección intravenosa o inhalación, la redistribución es un factor que mas contribuye al ala terminación del efecto medicamentoso.

BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS

La biotransformación de fármacos y otros productos xenobioticos en metabolitos mas hidrófilos resulta mas esencial para que cese su actividad biológica y sean eliminados del cuerpo. En términos generales las reacciones de biotransformación generan metabolitos mas polares que se excretan fácilmente al exterior.

Las reacciones de biotransformación se clasifican según su funcionalidad en fase I y fase 11.

BIOTRANSFORMACION FASE I

Biosíntesis expone un grupo funcional que el fármaco original. Por lo regular culminan en la perdida de la actividad farmacológica, si bien hay ejemplos de retención o intensificación de esta. En casos raros el metabolismo conlleva también una alteración de la actividad farmacológica. Los preofarmacos son compuestos farmacologicamente inactivos que se sintetizan con el objeto de hacer llegar la máxima cantidad posible del producto activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son transformadas rápidamente en metabolitos biológicamente activos, a menudo por hidrólisis de un enlace Ester o amida. Si no se secretan con rapidez por la orina los productos de las reacciones de fase 1 pueden combinarse por compuestos endogenos y a si formar un conjugado muy hidrosoluble.

BIOTRANSFORMACION FASE II

Culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original por un lado y ácido glocoronico, sulfato, glutation, aminoácidos o acetato por el otro lado; estos conjugados fuertemente polares pueden ser inactivos y se excretan con rapidez en orina y heces, los conjugados de alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos a desintegración enzimático de su en lace de conjugación por parte de la microflora intestinal, con lo cual el fármaco original se libera y es devuelto ala circulación general. A este fenómeno de recirculación enteropatica puede atribuirse una eliminación lenta del fármaco del organismo y un efecto mas duradero.

SITIO DE BIOTRANSFORMACION

Por lo común la conversión metabólica de los fármacos es tarea de enzimas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransformación están en el hígado, si bien cada tejido estudiado posee alguna actividad metabólica. Otros órganos con notable capacidad metabólica son riñones, vía gastrointestinal, piel y pulmones. Después de la administración extraparenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis puede ser inactivada por mecanismos metabólicos en el hígado o los intestinos, antes de llegar ala circulación general; este metabolismo del primer paso limita en gran medida la disponibilidad de fármacos fuertemente metabolizados, después de su ingestión. Dentro de una célula en particular gran parte de la actividad metabolizante reside en el retículo endoplasmatico y el citosol aun que también puede efectuarse biotransformaciones medicamentosas en mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmática. Con la homogenización y la centrifugación diferencial de tejidos se rompe el retículo endoplasmico y los fragmentos de la membrana forman micro vesículas, llamadas microsomas. A si las enzimas que metabolizan fármacos en el retículo endoplasmico suelen clasificarse como microsomitas.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

En la regularización de las reacciones de la biotransformación de los fármacos intervienen factores genéticos, ambientales y fisiológicos. Los mas importantes son los polimorfismos regidos por mecanismos genéticos, en las oxidaciones y conjugaciones de los productos medicamentosos; el empleo concomitante de otros fármacos; la exposición a contaminantes ambientales y sustancias químicas industriales, enfermedades, estado general y edad; al parecer, estos factores son los que explican la menor importancia, la mayor duración de estos efectos farmacológicos y la intensificación de la toxicidad de los fármacos.

EXCRECIÓN (ELIMINACION DE FARMACOS)

Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en forma de metabolitos. Los órganos de excreción excluidos los pulmones, eliminan con mayor eficacia compuestos polares que sustancias de gran liposolubilidad. De ese modo los fármacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos mas polares. Los riñones son los órganos mas importantes para eliminación de fármacos o sus metabolitos. Las sustancias excretadas en heces son principalmente fármacos que no se absorbieron por vía oral o metabolitos excretados en la bilis que no se absorbieron en las vías gastrointestinales.

La excreción pulmonar es importante por la eliminación de gases ni vapores. A veces se excretan por esta vía cantidades pequeñas de otros fármacos o metabolitos.

EXCRESION RENAL

La excreción de fármacos y sus metabolitos por la orina comprende tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular activa, resorción tubular pasiva. La cantidad de fármaco que llega al interior al tubulo por filtración depende de su unión fraccionaria a proteínas plasmáticas y de su filtración glomerular. En el tubulo renal proximal se agregan al infiltrado glomerular algunos aniones y cationes orgánicos, por medio de secreción tubular activa medida por portador muchos ácidos orgánicos y metabolitos son transportados por el sistema que secreta sustancias naturales, como el ácido úrico; las bases orgánicas, como el tetraetilamonio, son transportadas por otro sistemas que secreta colina, histamina y otros alcalinos endogenos. No obstante, el transporte de casi todos los iones exógenos es predominantemente secretor. El ejemplo mas notable de el transporte bidireccional de un ácido orgánico endógeno por los tubulos, se encuentra en el ácido úrico. En las porciones proximales y distal de los tubulos, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles espiremntar resorción pasiva neta. La alcalinidad y la acidificación de la orina ejercerse efectos contrarios en la excreción de ácidos débiles. En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, las excreción de algunos fármacos puede acelerarse mediante la alcalinidad o acidez apropiadas de la orina. La alteración de pH urinario ocasiona un cambio notable en la eliminación depende del grado y persistencia de el cambio del pH y la contribución de la resolución pasiva dependiente del pH ala eliminación total del fármaco.

EXCRECIÓN POR BILIS Y HECES

Muchos metabolitos medicamentosos que se forman en el hígado son excretados en el tubulo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eliminarse por las heces, pero con mayor frecuencia se resorben en la sangre para ser excretadas al final por la orina. Los aniones orgánicos como glocoronidos y cationes orgánicos, son transportados de manera activa por la bilis mediante sistemas portadores semejantes Alos que desplazan dichas sustancias a través del tubulo renal. Los esteroides y sustancias similares son llevados ala bilis por un tercer sistema portador. La eficacia del hígado como órgano de excreción de conjugados de glucoronido se ve limitada enormemente por la hidrólisis enzimatica que estos experimentan después que la bilis se mezcla con el contenido del yeyuno e ileon y que el fármaco original se resorbe en el intestino. De esta manera dichos compuestos pueden someterse aun ciclaje biliar extenso, para ser excretados al final por los riñones.

EXCRECIÓN POR OTRAS VIAS

La excreción de fármacos por el sudor, la saliva y las lagrimas es poco importante en términos cuantitativos. Depende mas bien de la difusión de la forma no ionizada liposoluble de los fármacos por las células epiteliales de las glándulas, y del pH . los medicamentos excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Dado que la concentración en este liquido corresponde ala del plasma, la saliva puede ser un liquido biológico útil para medir las concentraciones de medicamentos cuando resulta difícil o incomodo tener sangre. Los mismos principios son aplicables ala excreción de fármacos por la leche materna. Esta es mas ácida que el plasma, por lo que en ella la concentración de compuestos alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmática y la de compuestos ácidos un poco menor.