LÓBULOS FRONTALES Y ESQUIZOFRENIA

The Frontal Lobes and Neuropsychiatric Illness.

Salloway, Stephen; y otros.

Cap. 13: Berman, Karen. Meyer- Lindenberg, A.

COMPROMISO DEL LÓBULO FRONTAL EN ESQUIZOFRENIA: PERSPECTIVA HISTÓRICA

Desde el tiempo de los conceptos iniciales de Kraeplin y Bleuler, la esquizofrenia ha sido considerada como una enfermedad del cerebro. Como no pudo encontrarse una alteración anatómica mayor que sustentara la sintomatología se infería, a partir de la clínica, qué posibles estructuras cerebrales estarían comprometidas Adicionalmente, otras características neurológicas sutiles (signos blandos) de los pacientes con esquizofrenia han sido relacionados con una disfunción de la corteza prefrontal: dificultades motoras y prácticas, alteración de los reflejos, dificultad en el movimiento ocular suave de seguimiento, e incapacidad para inhibir los movimientos de sacada.

Las pruebas desarrolladas inicialmente para abordar los trastornos del lóbulo frontal mostraban resultados anormales en los pacientes esquizofrénicos pero no en otras enfermedades mentales severas. Los estudios de Milner asociaron esta incapacidad con la corteza prefrontal dorsolateral, haciendo de esta región la más implicada y estudiada en la fisiopatología de la esquizofrenia.

Los estudios de Ingvar y Franzen han mostrado menor flujo sanguíneo prefrontal en pacientes esquizofrénicos, a lo que denominaron hipofrontalidad. Plantearon que mientras mayor fuera esta última, el paciente presentaría mayor severidad en su aislamiento, mutismo, y ensimismamiento.

Los pacientes esquizofrénicos activan significativamente menos la corteza prefrontal dorsolateral, que los sujetos sanos.

ESTRUCTURA DEL LÓBULO FRONTAL EN ESQUIZOFRENIA

Estudios Post- mortem

En cuanto a la anatomía macroscópica, los hallazgos parecen ser más impresionantes en el temporal que en las estructuras de lóbulo frontal, confirmando los de la neuroimagenología en vivo: Agrandamiento de los ventrículos, disminución del volumen de las estructuras del lóbulo temporal ventromedial, y disminución del grosor cortical parahipocampal.

Los estudios microscópicos muestran alteraciones en la densidad neuronal reflejando posiblemente la pérdida de neuropilos y la disminución del tamaño neuronal en las regiones frontal, límbica y temporal (esto último indicaría un desarreglo en la corteza entorrinal consistente con una anomalía del neurodesarrollo). Los estudios de conectividad describen densidades anormales de las espinas dendríticas en la corteza, así como varios cambios en la expresión de proteínas de vesícula en las cortezas líbica, temporal, y frontal. Todos estos hallazgos sugieren alteraciones en la migración, la diferenciación y/ o la poda celular.

Se ha observado la ausencia general de lesiones neurodegenerativas o de astrocitosis- gliosis progresiva, lo que es consistente con la noción que la lesión neuronal en la esquizofrenia debe ser premaduracional y no progresiva.

Neuroimagenología estructural

Se ha observado aumento del tamaño ventricular (especialmente del cuerpo y de los cuernos temporo- occipitales), pérdida del volumen del lóbulo temporal, y reducciones relativamente selectivas de la corteza prefrontal inferior. Una pregunta de gran importancia, y que persiste aún sin respuesta, es si estos cambios estructurales son progresivos a través del tiempo.

ALTERACIÓN FUNCIONAL DE LOS LÓBULOS FRONTALES EN ESQUIZOFRENIA

Estudios de Neuroimágenes

Los estudios de neuroimagenología funcional dependen del hecho que la activación neuronal resulta en aumento regional del flujo sanguíneo que puede ser medido directamente por métodos de radiotracer (tomografía de emisión de positrones- PET, y tomografía computarizada de emisión simple de fotones- SPECT) o indirectamente por el efecto regional en el radio de deoxi- a oxihemoglobina que puede ser capturado en imagen en las técnicas de resonancia magnética (efecto BOLD). Los correlatos metabólicos de la actividad neuronal son estudiados con 18ffluorodeoxiglucosa- PET.

Estudios en condiciones de reposo

No muestran una anomalía clara en la región frontal o cualquiera otra.

Tomografía por Emisión de Positrones

Muestra hipofunción prefrontal en pacientes. La memoria de trabajo ha sido fuertemente asociada con las estructuras prefrontales, especialmente un subcomponente denominado el central ejecutivo, que se supone juega un papel crucial en la monitorización, localización, y organización de los recursos del procesamiento cortical.

Resonancia Magnética Funcional

Las pruebas desarrolladas inicialmente para abordar los trastornos del lóbulo frontal mostraban resultados anormales en los pacientes esquizofrénicos pero no en otras enfermedades mentales severas. Los estudios de Milner asociaron esta incapacidad con la corteza prefrontal dorsolateralde trabajo), Curtis (fluidez verbal), Volz (WCST), y Yurgelun- Todd (fluidez verbal).

Los estudios de Mattay indican que la hipoactivación puede ser específica a los paradigmas de activación cognitiva y/ o estructuras prefrontales en la esquizofrenia.

Otras modalidades

Bertolino encontró que los pacientes tenían disminución significativa del marcador de la integridad neuronal N- acetil- aspartato bilateralmente en la región hipocampal y en la corteza prefrontal dorsolateral pero no en otras áreas corticales, lo que indica una disminución en la integridad neuronal de estas áreas. El significado funcional de este hallazgo parece ser demostrado por el hecho que se encontró una estrecha relación entre la activación de la corteza prefrontal dorsolateral en el WCST y los niveles de N- acetil- aspartato en esta región en los pacientes. Dado que la mayoría de las neuronas excitatorias intracorticales son glutamatérgicas, y estas son la población primaria representada por los niveles del N- acetil- aspartato, puede reflejar una disminución en la neurotransmisión excitatoria intracortical.

Los hallazgos en los estudios de EEG son consistentes con la pérdida de la conectividad intracortical regional.

ALTERACIONES NEUROQUÍMICAS EN ESQUIZOFRENIA QUE COMPROMETEN LOS LÓBULOS FRONTALES

Dopamina

El lóbulo frontal recibe inervación dopaminérgica prominente del área tegmental ventral. La liberación de dopamina está regulada por el área prefrontal.

La esquizofrenia combina un estado hiperdopaminérgico en el estriado con una disminución en la inervación dopaminérgica en el lóbulo frontal. La dopamina tiene un papel importante en la regulación de la excitabilidad en las neuronas corticales de las que depende la función de memoria de trabajo de la corteza prefrontal.

Los pacientes con esquizofrenia tienen una elevación significativa pero leve de la densidad de los receptores D2 de Dopamina en el estriado y una variabilidad significativamente mayor de estos índices.

Se ha encontrado aumento de las concentraciones sinápticas de dopamina inducido por anfetaminas en los ganglios basales en la esquizofrenia, un aumento en la respuesta de transmisión de dopamina al reto anfetamínico, y un aumento en la actividad de la dopa- decarboxilasa presináptica.

Stefanis encontró un nivel tres veces mayor de mRNA D4 en la corteza frontal de los pacientes esquizofrénicos.

Serotonina

El sistema serotoninérgico parece inhibir la función dopaminérgica en los campos dopaminérgicos terminales en el cerebro anterior.

Glutamato & GABA

Una de estas hipótesis de la esquizofrenia postula la disminución de la transmisión glutamatérgica en las vías hipocampales eferentes mediadas por glutamato y la disfunción cerebral en el hipocampo y sus áreas blanco, lo que podría incluir el lóbulo frontal.

Se han reportado interacciones entre la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica.

Sistemas de segundos mensajeros

En los lóbulos frontales hay disminución de los fosfomonoésteres, y aumento de los fosfodiésteres, de la actividad de señalización del fosfoinositido y de los niveles de proteína G.

HACIA UN ABORDAJE CONECTIVO DE LA NEUROBIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA

Un hallazgo consistente en los estudios de memoria de trabajo es la coactivación de las áreas prefrontal, cingulado anterior, parietal y cerebelar que se asocia con la disminución de la activación en las áreas temporales superiores relacionadas con la actividad.

Interacciones (Temporo) Hipocampo- Prefrontal

Además de la corteza prefrontal, el hipocampo y las estructuras del lóbulo temporal medial son las más comúnmente implicadas con la patología funcional o estructural. Las lesiones tempranas en el lóbulo temporal medial del primate alteran la regulación normal de la actividad dopaminérgica del estriado que ejerce la corteza dorsolateral prefrontal en la edad adulta.

Las lesiones temporolímbicas mesiales tempranas en el mico llevan a alteraciones específicas del N- acetil- aspartato neuronal de la corteza prefrontal.

Se ha informado de la heredabilidad de disminución hipocampal del N- acetil- aspartato en los familiares de los pacientes esquizofrénicos.

Desconexión Frontotemporal

Se ha descrito disminución en la conectividad intrafrontal y frontal posterior, y ausencia de acoplamiento frontotemporal (entre la actividad prefrontal y temporal).

Interacciones del lóbulo prefrontal con las estructuras subcorticales: Estriado, Tálamo, Cerebelo.

Andreasen propuso una hipótesis donde se ve comprometida la conectividad entre puntos localizados en las regiones prefrontales, varios núcleos talámicos, y el cerebelo como causa de un déficit cognitivo fundamental en la esquizofrenia y llamó la alteración de esta red “dismetría cognitiva”, lo que significa “pobre coordinación mental” que se manifiesta en la dificultad de priorizar, procesar, coordinar y responder a la información.

CONCLUSIONES

En la esquizofrenia se encuentran anomalías frontales y funcionales que pueden desarrollarse como consecuencia de la disfunción hipocampal prenatal.

Las alteraciones neuroquímicas se producirían por 2 razones: Secundaria a las alteraciones estructurales y compensatoriamente. Resultan ya sea de la alteración de la regulación prefrontal (monoaminérgica) sobre los sitios de liberación subcortical o en el contexto de un desequilibrio del balance excitatorio- inhibitorio en las áreas corticales estructuralmente anormales en lo que concierne al sistema glutamato/ GABA.