ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de morbi-mortalidad en las sociedades desarrolladas. Sus principales factores de riesgo son la arterioesclerosis y la hipertensión arterial. Aproximadamente un 25-35% de los sujetos con cardiopatía isquémica tienen arteriosclerosis debida a algún tipo de dislipemia primaria, o genética, como la hipercolesterolemia familiar y la hiperlipemia familiar combinada. La hipertensión arterial tiene una prevalencia próxima al 25% en la población adulta; la investigación actual en este campo está permitiendo conocer algunos de los factores genéticos asociados con esta patología o con sus consecuencias cardiovasculares. Un adecuado tratamiento farmacológico de las dislipemias primarias y la hipertensión reduce significativamente el riesgo de cardiopatía isquémica o accidentes cerebrovasculares que tales enfermedades conllevan; por ello es tan importante un dignóstico inequívoco y precoz de las mismas y es aquí donde el diagnóstico genético y molecular puede ejercer un papel de gran ayuda, además de proporcionar un mayor conocimiento sobre los factores que influyen en la promoción y desarrollo de tales enfermedades.

Por otra parte, la segunda causa de muerte en nuestra sociedad las constituyen las enfermedades cancerosas. Entra las mujeres el cáncer de mama es el más común pues, a lo largo de la vida, una de cada diez mujeres, aproximadamente lo desarrollan. De éstas se ha estimado que, al menos, un 10% tiene una susceptibilidad hereditaria a la enfermedad. La detección de los factores genéticos responsables de la mismas en las mujeres afectadas facilita el diagnóstico precoz en sus familiares y es útil para una valoración global del riesgo en los portadores.

El dianóstico molecular de los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y de cáncer familiar está aún necesariamente ligado al avance de la investigación en esas áreas, puesto que se trata de enfermedades multifactoriales cuya aparición y desarrollo depende no sólo de factores medioambientales, sino también de múltiples factores genéticos, algunos bien establecidos, pero otros todavía en fase de estudio y otros más aún por descubrir.

En nuestro laboratorio estamos trabajando en tres proyectos de investigación que permiten conocer y diagnosticar la presencia de factores genéticos que influyen en la arteriosclerosis, hipertensión arterial y cáncer de mama familiar. Nuestra investigación proporciona una información valiosa para prevenir las citadas enfermdades y diseñar nuevas estrategias dignósticas y terapéuticas frente a las mismas.

LA LUXACIÓN CONGÉNITA DE LA CADERA

Ocurre cuando el hueso de una o las dos caderas se sale. En la mayoría de los casos, las mujeres sufren más de la luxación de la cadera que los hombres. Si una luxación no se determina al nacer, la persona puede quedarse coja por el resto de su vida.

La aterosclerosis es el proceso patológico humano con mayor morbi-mortalidad. Diversas patologías lipídicas constituyen factores de riesgo importantes en el inicio y desarrollo de la ateroaclerosis. Tres enfermedades genéticas con herencia autosómica dominante son responsables de estas patologías y destacan por su prevalencia en la población general. Se trata de la hipercolesterolemia familiar (HF), el defecto familiar de ApoB (DFB) y la hiperlipemia familiar combinada (HFC). El objetivo general de nuestro proyecto es investigar con fines diagnósticos y epidemiológicos, las bases genéticas de las citadas enfermedades y la asociación que presentan, especialmente la hipercolesterolemia familiar con factores (también genéticos) de riesgo o protección frente a la cardiopatía isquémica.

La esclerosis tuberosa es una enfermedad autosómica dominante en la que existe con frecuencia afectación de varios órganos, entre ellos el corazón. La asociación con rabdomioma es la anomalía cardíaca más frecuentemente encontrada. Sin embargo, también se ha observado que la asociación con el síndrome de Wolf-Parkinson-White es más frecuente de lo habitual. En la mayoría de las series que se han publicado sobre este tema se describen pacientes en edad infantil o adolescente. Describimos el caso de un paciente de 68 años, portador de esclerosis tuberosa, cuya primera manifestación cardiológica fue una fibrilación auricular rápida preexcitada. Se revisa esta asociación y se hace hincapié en considerar la presencia de vías accesorias como principal mecanismo de las arritmias que puedan presentar estos pacientes, incluso en edad adulta.

LA ESCLEROSIS TUBULOSA

(ET) es una enfermedad autosómica dominante con afectación variable de órganos como piel, cerebro, pulmón, riñón, corazón, páncreas, etc. Aunque puede haber historia familiar (afectación en el cromosoma 9), más de la mitad de los casos son por nueva mutación y su incidencia se calcula en aproximadamente 1 por 10.000 casos1. La afectación cardíaca más frecuente se debe a la asociación con rabdiomiomas, un tipo de tumor que se puede presentar de forma múltiple, intracavitario o intramural. Estos rabdomiomas pueden ser asintomáticos, o bien ocasionar síntomas ya por obstrucción a la entrada o salida de los ventrículos, ya por ser responsables de arritmias en ocasiones peligrosas y de difícil control que exigen a veces la cirugía2,3. Por otro lado, también se ha descrito como más frecuente de lo normal la asociación con el síndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW) acompañado a veces de arritmias supraventriculares4,5. En este sentido, casi todas las series y seguimientos que se han comunicado en la bibliografía, son en niños, con algún caso descrito en pacientes jóvenes6. Sin embargo, no es frecuente encontrar descritos pacientes con ET que se presenten por primera vez con arritmias en el contexto de un síndrome de WPW asociado, ya en edad avanzada.

TIPOS DE HERENCIA GENÉTICA EN LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS

Las cardiopatías congénitas se heredan a través de tres grandes mecanismos:

1. Alteraciones cromosómicas que causan alrededor de un 8% de las cardiopatías congénitas: Puede haber un cromosoma de más (47en vez de 46) de forma que uno de los 23 pares pasa a ser "trío", llamándose a las enfermedades de este tipo trisomías. Puede haber un cromosoma de menos (45 en vez de 46) de forma que uno de los 23 pares de cromosomas pasa a ser un cromosoma solitario (monosomía). Pero también pueden los cromosomas ser normales en número, pero uno o varios de ellos presentar defecto o exceso de material genético, o mala colocación del mismo. Como un simple cromosoma e incluso una pequeña porción de cromosoma contiene abundante ADN y por lo tanto muchísimos genes, las alteraciones cromosómicas afectan a miles de ellos y causan enfermedades con trastornos múltiples y muy evidentes, que constituyen síndromes fenotípicos (la apariencia del niño es peculiar y llamativa) de fácil diagnóstico y reconocimiento. En estos síndromes existen alteraciones en varios sistemas y órganos del organismo que causan la muerte del niño o frecuentes abortos espontáneos. La frecuencia global de las alteraciones cromosómicas es de 1 en cada 200 niños vivos. Entre las lesiones típicas de estos síndromes están las cardiopatías congénitas que coexisten, pues, con otros problemas de otros órganos. El ejemplo más conocido de cardiopatía debido a alteraciones cromosómicas es la del tipo canal aurículoventricompleto completo o comunicación interatrial tipo ostium primum, como lesiones que forman parte del síndrome de own o trisomía del par de cromosomas nº 21 también conocida por mongolismo. Son niños con una marcada hipotonía cara redonda y aplanada, ojos rasgados achinados, macroglosia y malformaciones cardíacas tipo canal u ostium primum en el 40% de los casos. El Síndrome de Down afecta a 1 de 700 recién nacidos vivos siendo la relación varón/hembra de 3/2. Sin embargo su frecuencia es mayor en padres, en especial en madres mayores: En madres de 20-30 años de edad, la frecuencia es de 1 en 2000 nacidos vivos,en madres de 30-35 años 1 en 300, en madres de 35-45 años 1 en 100 y en madres de edad superior a 45 años 1 en 50. Hay otras trisomías menos conocidas que cursan con cardiopatías, alguna de llas severas: La trisomía del par nº 13 o Síndrome de Patau y la trisomía del par nº 18 o Síndrome de Edwards. Entre los casos con monosomía (tienen 45 cromosomas en vez de 46), destaco el Síndrome de Turner o monosomía del par nº 23 (par sexual) que afecta sólo a las mujeres y que puede cursar con una cardiopatía congénita como la coartación de aorta. Entre las cardiopatías asociadas a cromosomopatías con normalidad numérica cero alteración estructural, destaco el Síndrome de Catch-22 o falta de material genético en el par de cromosomas nº 22; este síndrome engloba otros varios como el de DiGeorgi. En la práctica médica, se reconocen los síndromes en primer lugar y posteriormente se investiga la existencia o no de la cardiopatía congénita que suele asociarse a cada síndrome. Se desconocen las causas de las cromosomopatías y por lo tanto de las cardiopatías congénitas que se asocian a ellas; múltiples factores químicos, físicos , infecciosos, genéticos etc, podrían provocar las cromosomopatías, pero el único factor que claramente incrementa la frecuencia de su aparición es la edad de la madre por encima de los 35 años. El hecho de tener un hijo o hermano con una cromosomopatía no aumenta el riesgo de tener otro hijo/hermano con otra cromosomopatía, salvo que haya más casos en la familia. En nuestra experiencia personal no conocemos familia alguna con dos hijos con cardiopatía y Síndrome de Down.

2. Alteraciones monogénicas (de un sólo gen) que causan alrededor de un 2% de las cardiopatías congénitas: Causan enfermedades o síndromes también conocidos y de fácil diagnóstico. Unos son más importantes y con implicación de varios órganos; otros son leves y de escasa trascendencia. La frecuencia de los trastornos monogénicos que cursan con o sin cardiopatía congénita es de 10 de cada 1.000 nacidos vivos: Se transmiten con características de herencia dominante (7 de cada1000 nacidos vivos), recesiva (2,5 de cada 1000) o ligada al sexo (0,5 de cada 1000). Son de herencia dominante la enfermedad neurológica conocida como la corea de Huntington, el síndrome de Marfan o el prognatismo. Son de herencia recesiva la sordera, la fibrosis quística, el albinismo y la fenilcetonuria. Son de la herencia recesiva ligada al sexo el daltonismo y la hemofilia A. Son escasas las cardiopatías que se originan por este mecanismo, y de hecho la mayor parte de las enfermedades o síndromes que obedecen al mismo no tienen asociada la cardiopatía congénita. El síndrome de Marfan es una de las pocas enfermedades que sí cursan con cardiopatía congénita monogénica de herencia dominante (los hijos pueden o no heredarla pero si la heredan lo manifiestan claramente en el fenotipo, es decir padecen la enfermedad). En esta enfermedad hay una alteración del tejido conjuntivo (tejido que une los otros tejidos y las estructuras y órganos del cuerpo) que produce lesiones en varios órganos como el corazón (cardiopatía congénita del tipo de insuficiencia valvular aórtica), el ojo (alteraciones del cristalino), la piel, músculos y esqueleto, etc En la práctica médica, y al igual que ocurre con las cromosomopatías, se reconocen los síndromes en primer lugar y posteriormente se investiga la existencia o no de la cardiopatía congénita que suele asociarse a cada síndrome. En algunos casos se descubre la cardiopatía en primer lugar y posteriormente se descubre el síndrome. La causa de estas enfermedades es esencialmente genética y posiblemente se deba a la mutación de un sólo gen; mutación que se transmite claramente de padres a hijos, de tal manera que la investigación cuidadosa de 2-4 generaciones de una familia determinada puede detectar la enfermedad en varios individuos de la misma y establecer con claridad el mecanismo exacto de la herencia. Como sólo se afecta un gen, la lesión cromosómica es mínima y no se detecta por los métodos actuales, por lo que en estos enfermos los CROMOSOMAS SON NORMALES. En estos casos y sólo en estos casos el hecho de tener un hijo o hermano con una cardiopatía congénita hijo/hermano enfermo: El 25-50% de los familiares en primer monogénica SI aumenta CONSIDERABLEMENTE el riesgo de tener otro grado de un paciente afectado presentan riesgo genético de contraer la enfermedad. Estos casos deben ser consultados a un genetista.

3. Interacción de múltiples genes (poligenia) y factores exógenos ambientales que causan alrededor de un 90% de las cardiopatías congénitas: La poligenia y el ambiente causan

enfermedades complejas y muy variadas. El diagnóstico de estas enfermedades puede ser sencillo y claro, pero su vinculación y naturaleza genética es muy difícil o imposible de establecer, por lo que su prevención es también difícil. La mayoría de las enfermedades conocidas son de origen poligénico y ambiental, incluyendo el 90% de las cardiopatías congénitas (10% son debidas a trastornos cromosómicos o a alteración monogénica), la

hipertensión esencial, la gota, la úlcera péptica, la diabetes, la esquizofrenia, el paladar hendido, el labio leporino, etc. Son enfermedades con cierta incidencia familiar (lo que indica una cierta contribución genética) pero de causas multifactoriales genéticas y ambientales.