Salud

El VIH (Virus De La Inmunodeficiencia Humana)

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Resumen:

El VIH es el virus causante del sida, una de las enfermedades más llamativas y polémicas de los últimos tiempos. En este trabajo se explica, además de las características del virus como tal, sobre todo la epidemiología y los estudios relacionados con la enfermedad.

La palabra SIDA significa Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida. Es decir, es un conjunto de signos y síntomas que surgen como consecuencia de la inadecuada repuesta del sistema de defensas del ser humano. El aparato inmunológico de los humanos pierde, en algunos casos, y por la presencia del VIH, la capacidad de defenderse de ciertos agentes de enfermedad, y surgen diferentes enfermedades asociadas.

La ciencia médico-biológica va perfeccionando sus tratamientos y va encontrando formas de impedir que el VIH entre dentro de la célula T4 y se multiplique generando así un ejército de virus. Asimismo, hay muchas personas que buscan otras salidas que fortalezcan su salud, por ejemplo, en los tratamientos psicológicos, la alimentación equilibrada, la gimnasia, los grupos de autoayuda, las terapias naturales, entre otros recursos de apoyo.

Introducción al virus VIH:

· Origen e historia del virus:

Debido a la forma explosiva con que apareció la epidemia en Los Ángeles en el año 1981, muchos científicos pensaron que se enfrentaban a una nueva enfermedad provocada por un nuevo agente infeccioso extraño. Hubo quienes dijeron que se trataba de un virus maquinado por la CIA o la KGB, sin embargo, los orígenes del sida, pese a que no están totalmente claros, son muy diferentes.

La epidemia es reciente, los primeros casos notificados en África y Europa datan de 1959, y en Norteamérica de 1968. Las familias del sida, el VIH-1 y el VIH-2, podrían constituir una invención antigua de la naturaleza, según sospechan los biólogos, pero es algo que todavía hay que asegurar.

En junio de 1981 el Centro para el Control de Enfermedad de Atlanta en Estados Unidos (CDC) publicó el primer reportaje sobre un tipo raro de neumonía: "Pneumocistis Carinii" en cinco jóvenes, todos homosexuales activos residentes en Los Ángeles. No se frecuentaban entre ellos, no tenían amigos comunes y no tenían conocimiento de enfermedades similares entre sus compañeros sexuales. Dos de ellos informaron haber mantenido relaciones homosexuales con diversas personas. El cuadro inicialmente fue interpretado de la siguiente forma:

1) Todos presentan infecciones oportunistas, por lo tanto, debía existir un trastorno de la inmunidad.
2) Un agente infeccioso sexualmente transmisible, debía ser el responsable de esta nueva enfermedad.

La creencia inicial de limitar esta enfermedad sólo a homosexuales llevó a algunos autores a denominarla "Síndrome de Inmunodeficiencia relacionada con los homosexuales" o "Peste Rosa".

En agosto del mismo año, 111 casos similares fueron reportados al CDC, lo que llevó a organizar un registro nacional de casos. Luego, nuevos casos de sida fueron descritos en drogadictos haitianos, hemofílicos, pacientes transfundidos, hijos de madres en riesgo, parejas heterosexuales y trabajadores de la salud, lo que hizo a la comunidad médica y a la sociedad tomar conciencia de la existencia de una nueva epidemia sin precedentes en la historia de la medicina.

En enero de 1983, en Francia, el equipo del profesor W. Rozenbaum extirpó un ganglio cervical a F. Brugière, un paciente de 33 años del que se sospechaba estuviera contaminado por el sida. El profesor Luc Montagnier del Instituto Pasteur, examinó el ganglio enfermo y determinó que existían rastros de la actividad bioquímica de un retrovirus. Gracias a este paciente, el profesor Charles Daguet pudo tomar una fotografía de este virus con un microscopio electrónico. Poco después nombró a este virus con el nombre de LAV.

En marzo de este año, se recomendó a los homosexuales, drogadictos intravenosos y otros considerados de alto riesgo que se abstuvieran de donar sangre. Después de que dos mujeres heterosexuales contrajeran el sida se supuso que este virus no sólo afectaba a los homosexuales.

En 1984 murió Gaetan Dugas, auxiliar de a bordo de “Air Canada”, quien fue considerado durante mucho tiempo como el "paciente cero", el que habría comunicado la enfermedad a sus diferentes parejas homosexuales.

En enero de 1985 Montagnier y Robert Gallo publicaron las secuencias genéticas de los virus del sida que habían identificado y fueron denominados como los descubridores del virus. Francia y EE.UU. compartieron los derechos de la patente. Por esta fecha el virus empezó a ser más conocido debido a los nuevos descubrimientos y estudios.

En 1986 se identificó en París una variante del virus del sida en un paciente originario de Cabo Verde, la variedad denominó VIH-2. El mundo médico y las autoridades pensaron que la epidemia se limitaba al África occidental. La Comisión de Nomenclatura de Virus decidió que el agente del sida se llamaría definitivamente Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). La Organización Mundial de la Salud, OMS, decretó el día 1 de diciembre "Día Mundial del SIDA".

En marzo de 1987 se aprobó el primer fármaco contra el sida: AZT, también llamado Zidovudina. Los ensayos con AZT, dieron las primeras evidencias acerca de la posibilidad de obtener un tratamiento para esta patología, el que si bien insuficiente para curar, resultaba apto para mejorar la calidad de vida y probablemente para prolongar la vida de las personas afectadas.

El 1 de diciembre de 1994, día mundial de la lucha contra el sida, los Jefes de Estado o representantes de 42 países reunidos en Francia, firmaron la Declaración de la Cumbre sobre sida en París que declaraba a la humanidad amenazada por la epidemia del sida, y compromete a los países firmantes a realizar estrategias adecuadas para enfrentar la emergencia sanitaria.

En 1996 las Naciones Unidas crearon ONUSIDA, ya que las características de la enfermedad hacían que escapara a la competencia de la OMS. Se trataba de acentuar que la epidemia es más que un problema de salud y requiere una aproximación diferente para combatirla. El belga Peter Piot fue nombrado director ejecutivo del nuevo organismo.

· Diferencias entre VIH y sida:

La diferencia entre el VIH o Virus de Inmunodeficiencia Humana y el sida es fundamentalmente clínica. Hay portadores del VIH que no presentan ningún signo o síntoma relacionado con la enfermedad, es decir, son personas que viven con el VIH y no enferman. Pero, al albergar el VIH en su organismo pueden llegar a contagiar a otras personas. Otras personas portan el VIH y además lesionan su sistema de defensa al padecer repetidas infecciones oportunistas, que terminan dando lugar a la enfermedad.

Podemos decir entonces que el sida representa el estadio clínico más avanzado de la infección. Hoy conocemos las causas de por qué no todas las personas con VIH enferman de SIDA. Algunas de ellas tienen que ver con el diagnóstico y tratamiento precoz de la infección por VIH, de la correcta administración de los recursos y medicamentos y de la tolerancia a los mismos, del genotipo y fenotipo del VIH, como así también de las disposiciones congénitas y de la capacidad de respuesta y fortalecimiento "psiconeuroinmunológico" que se pueda desarrollar en el organismo afectado.

· Virus VIH:

- Estructura:

Es un lentivirus de la familia de los retrovirus; es decir, es un virus cuyo ácido nucleico es ARN y que posee la característica de poder infectar a la célula lentamente. Tiene forma esférica, con varias capas proteicas. Su ARN de cadena doble debe copiarse en ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario (compuesto por dos cadenas) para poder multiplicarse e integrarse en el núcleo de la célula que infectan. Los antígenos (proteínas) de la envoltura exterior permiten al virus adherirse e infectar los linfocitos T4.

El proceso de conversión de ARN en ADN es una característica principal de los retrovirus y se lleva a cabo mediante acciones enzimáticos secuenciales (ADN Polimerasa y Ribonucleasa de la Transcriptasa Inversa).

- Tipos:

Se conocen dos tipos principales de virus identificados como los agentes causantes del sida, aparte de algunos otros subtipos. Estos dos tipos de virus son genética y antigénicamente diferentes y se han llamado VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 se considera que es el responsable de la epidemia a nivel mundial, el VIH-2 endémico del África Oriental y raro fuera de esa región. El VIH-2 se diferencia del VIH-1 en que la enfermedad que produce es menos agresiva, parece evolucionar más lentamente hacia la destrucción del sistema inmunitario, su transmisión vertical (madre hijo) parece ser más difícil y existe variación en la regulación del virus a nivel genético. Los genomas del VIH-1 y VIH-2 tienen una similitud de sólo el 40 a 50% y el VIH-2 presenta una homología del 75% con el virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV). Sin embargo ambos ocasionan una enfermedad clínicamente indistinguible.

El VIH-1 está formado por una partícula esférica de 80-100 nm con una estructura dividida en tres partes:

1.- La envoltura es una bicapa lipídica externa derivada de la célula huésped donde se insertan las glucoproteínas con 72 proyecciones externas. Contiene las proteínas vírales Gp120, Gp 41 y Gp17.

2.- La nucleocápside central o core en cuyo interior se encuentra el material genético y las enzimas necesarias para la replicación viral. En algunas publicaciones la cápside icosaédrica es considerada una tercera capa.

3.- Una matriz esférica

El genoma es un ARN de cadena única constituido por 2 hebras idénticas de polaridad positiva. El ARN viral está compuesto de unos genes estructurales y de unos genes reguladores. Los más importantes son:

Estructurales: gen GAG (Proteínas internas como P7, P9, P17, P24), gen POL (Enzimas como P11, P13, P34, P51) y gen ENV (Glicoproteínas de envoltura como GP36, GP41, GP120, GP125).

Reguladores: gen TAT (P14), gen REV (P18), gen NEF (P27), gen VIF (P23), gen VPT (P17) y gen VPU (P16)

Los genes estructurales codifican proteínas del core, enzimas como transcriptasa inversa, proteasas y endonucleasas, codifican también proteínas de la envoltura vírica. La regulación de la replicación viral se ejerce por enzimas codificadas en el centro del genoma, estos genes son TAT, REV, VIF, etc. y actúan produciendo unas proteínas que ejercen su acción al unirse a receptores situados en las regiones laterales del genoma (LTR)

- Ciclo del virus:

El virus tiene dos objetivos principales: los linfocitos CD4 y los macrófagos de los tejidos. Una vez que ha penetrado en el organismo, el VIH se une a la célula diana por medio de las glicoproteínas de la envoltura, la gp120 y la gp41, especializada para reconocer de forma específica a los receptores CD4 presentes en la membrana de la célula a la que va a infectar. A continuación se produce un proceso de fusión entre la membrana del virus y la de la célula, lo que permite la entrada del virus dentro de esta célula. El CD4 funciona como una cerradura: la llave es el virus que se encaja en ella, abre la puerta y entra en la célula.

Recientemente se han descubierto otras estructuras celulares denominadas correceptores, involucrados en la unión y en el paso del VIH al interior de la célula diana. Según el tipo de correceptores presentes, el virus presentará tendencia a infectar (tropismo celular) a los linfocitos T o bien a células de la línea monocito/ macrofágica.

La primera etapa del proceso de reproducción consiste en la transformación del ARN viral en ADN viral, que es la sede de toda la información genética necesaria para fabricar nuevas partículas del VIH, que posteriormente se integrará en el ADN de la célula infectada.
Esa transformación a ADN se consigue gracias a una enzima del virus VIH, la transcriptasa inversa. El material genético del virus en forma de ADN, con todas las posibles mutaciones provocadas por la transcriptasa inversa, se inserta en el interior de la célula infectada gracias a la acción de otra enzima, la integrasa.

El gen POL da lugar a tres enzimas: Transcriptasa inversa, Integrasa, Proteasa.
Durante la gemación, es decir, en la fase final de la replicación del VIH, el nuevo virus se libera de la célula infectada y a través de la fase de maduración se transforma en la partícula viral definitiva, capaz de infectar a otras células.

El proceso de maduración se produce gracias al trabajo desarrollado por la proteasa, la enzima viral que permite que se formen las proteínas necesarias para que madure el virus una vez que éste se ha replicado dentro de la célula infectada.

La transcrisptasa inversa: el ciclo de replicación y el mecanismo de infección de los retrovirus se desconocía antes de 1970, año en el que Howard Temin y David Baltimore descubrieron la existencia de la enzima trancriptasa inversa. En un principio, este descubrimiento se acogió con incredulidad puesto que suponía modificar el dogma principal de la genética según el cual la información genética contenida en el ADN se transfiere al ARN y posteriormente se convierte en proteínas.

El descubrimiento de la transcriptasa inversa supuso en cierta manera una revolución, al introducir el nuevo concepto de transmisión de la información del ARN al ADN, paso que se realiza durante el ciclo de replicación de un retrovirus y está mediado por la transcriptasa inversa (enzima ya presente en el virus antes de iniciar el ciclo de replicación).

El ADN del virus, denominado provirus, se integra (o bien se inserta) en el ADN de la célula infectada y allí permanece silente hasta que en determinadas condiciones, es activado por la producción de nuevas partículas virales. La integración del provirus en el genoma de la célula infectada es indispensable para la replicación del virus. De hecho, los retrovirus, como todos los virus en general, son parásitos celulares obligados a integrarse en la célula huésped para conseguir reproducirse.

Una vez integrado en el patrimonio genético de la célula, el provirus será transmitido, junto al ADN celular a todas las células hijas que tendrán origen de esa célula infectada. Si el ADN viral del VIH no se integra en el ADN celular, la replicación del VIH no se lleva a cabo.

Una vez que el ADN viral se ha integrado en el ADN celular no puede ser extraído del lugar donde se ha integrado. Como consecuencia, la infección en esa célula perdura a no ser que la propia célula sufra un proceso de ruptura, inducido por el sistema inmunitario o bien de forma natural, proceso denominado apoptosis o autodestrucción celular.

Epidemiología

· Síntomas:

No hay un cuadro sintomático válido para todos los casos de sida. Sin embargo, los principales síntomas apreciados son:

a) Inflamación de las glándulas del cuello, ingle y las axilas

b) Pérdida progresiva de peso sin razón aparente: Es el síntoma más frecuente y puede asociarse a la diarrea crónica.

c) Pérdida de apetito

d) Cansancio

e) Tos seca

f) Sudores nocturnos

g) Diarrea

h) Fiebre persistente, que puede ser secundaria a un proceso infeccioso subyacente o bien a una neoplasia.

i) Algodoncillo (manchas blancas en la lengua o boca)

j) Manchas moradas y elevadas en la piel (a menudo se trata de una forma de cáncer conocido como el sarcoma de Kaposi).

k) Desórdenes mentales

Algunos síntomas que se presentan sólo en las mujeres:

a) Irregularidades menstruales

b) Enfermedad inflamatoria pélvica

c) Neoplasia (un tipo de cáncer, puede ser benigno o maligno) cervical

d) Candidiasis vaginal

Ninguno de estos síntomas por sí sólo quiere decir que una persona está infectada con el VIH, pero una combinación de éstos podría ser motivo de preocupación.

Algunos síntomas adicionales que también pueden aparecer son:

a) Deterioro del habla

b) Atrofia muscular

c) Pérdida de memoria

d) Disminución de la función intelectual

e) Hinchazón general

f) Hinchazón y dolor de las articulaciones

g) Intolerancia al frío

i) Cansancio o dolor de huesos

h) Comportamiento extraño o inusitado

k) Movimientos lentos, flojos o letárgicos

l) Inquietud, tensión, y estrés

m) Picor generalizado (prurito)

n) Úlceras genitales

o) Visión borrosa

p) Visión doble (diplopía)

q) Manchas negras en la visión

r) Ceguera o visión disminuida

s) Dolor torácico

t) Dolor en la parte baja de la espalda

u) Dolor abdominal

v) Dolor muscular

w) Entumecimiento y estremecimiento

· Evolución de la enfermedad:

Está demostrado que el VIH infecta y se replica preferentemente en los linfocitos CD4+ (proteínas que se encuentran en la superficie de algunas células, particularmente la proteína se encuentra en las cooperadoras o linfocitos T4, en macrófagos y células dendríticas; esta proteína es la que atrae al VIH debido a su afinidad con las espículas o protuberancias que éste tiene en su cubierta exterior); pero también infecta a las células de origen linfocitario.

Por esta razón el virus ha sido aislado en: sangre, semen, secreciones genitales, leche materna, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, saliva, etc. Aún así, estudios recientes han demostrado que la saliva, las lágrimas y la orina, conteniendo el virus, usualmente no transmiten la infección.

Después de la exposición al VIH cerca de la mitad de los pacientes que se infectan desarrollan en las primeras semanas de infección (10-30 días) un cuadro pseudogripal que se conoce como síndrome retroviral agudo y que corresponde a las manifestaciones clínicas de la primera infección. Aunque después de la infección el primer marcador serológico que se detecta en algunos pacientes es al antígeno p24; algunas semanas después aparecen los anticuerpos que se dirigen frente al VIH y se pueden detectar por las técnicas de cribado actuales en la mayoría de los pacientes infectados antes de transcurridos tres meses de la exposición al virus.

Dentro de los 6 primeros meses de la infección por VIH más del 95% de las personas infectadas presentan seroconversión (paso de seronegatividad a seropositividad). Sin embargo, el tiempo que transcurre entre la infección y la detección de la seropositividad, que también se denomina “periodo ventana”, es variable de unos sujetos a otros y también dependiente de la vía de transmisión por la que se haya adquirido el VIH. Así, se ha visto que los sujetos que se han infectado a partir de la recepción de sangre contaminada por medio de transfusiones pueden tener anticuerpos detectables en la mayoría de los casos en 3-6 semanas; mientras que en los sujetos infectados por vía sexual el periodo de seroconversión es algo más largo.

El periodo ventana (desde la infección hasta la demostración serológica) es, como hemos dicho antes, por término medio, de tres meses. El periodo de incubación no esta claramente definido, se calcula que el periodo entre la infección y la aparición de los síntomas del SIDA oscila entre 6 meses y 5 años.

Parece que la inmunodeficiencia que conlleva la infección por VIH deriva de la disminución de leucocitos o glóbulos blancos o linfocitos “cooperadores” T (LT) CD4+, que asisten a los anticuerpos en la contención de la infección. La bajada de los niveles de LT CD4+ compromete la inmunidad humoral y celular del individuo, puesto que estos linfocitos son imprescindibles para la activación de los linfocitos B, que dará lugar a las células plasmáticas y células memoria, y para la proliferación de los linfocitos citotóxicos (CTL). Además, las células cooperadoras T que quedan en el organismo son menos eficientes de lo normal. Por otro lado, las células inhibidoras que obstaculizan los anticuerpos no ven reducido su número, de modo que la respuesta inmunológica normal se halla parcialmente deteriorada.

El sida sin tratamiento resulta mortal al cabo de dos o tres años, si bien cabe la posibilidad de que al principio sólo se detecten los casos más graves, y que existan otras manifestaciones leves que no tengan irremisiblemente un desenlace fatal.

De forma resumida, el desarrollo clínico del virus se puede dividir en tres fases:

Infección primaria, viremia inicial o fase precoz: Se caracteriza por la replicación del VIH en los linfocitos diana y su diseminación a los órganos linfoides. Se organiza una fuerte respuesta inmunitaria frente al VIH pero no se llega a eliminar totalmente la infección, por lo que se pasa a la fase siguiente.

Rápidamente tras el contagio, el VIH-1 coloniza el sistema linfático antes de entrar en el torrente circulatorio e inducir entonces la seroconversión. Transcurridas entre 2 y 6 semanas de la infección, del 30 al 70% de los sujetos contagiados por el VIH desarrollan un síndrome clínico agudo, con una duración media de 1 a 2 semanas, caracterizado por fiebre, letargia, astenia, faringitis, etc. La viremia o cuantificación del virus en sangre es elevada, así como la replicación del virus en los linfocitos circulantes por la sangre.

La seroconversión, es decir, el desarrollo de los anticuerpos específicos contra el VIH, llamada también respuesta inmunitaria específica, se produce pasadas entre unas semanas y algunos meses después de la infección (en función de la vía de transmisión del VIH) siendo entonces el paciente seropositivo. La seroconversión se asocia a una reducción neta de la viremia y se acompaña de la desaparición de los síntomas de la fase aguda.

Síndrome clínico agudo: Aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos en la infección primaria por VIH, la mayoría desarrolla un cuadro febril similar a una forma aguda de mononucleosis infecciosa. Los síntomas más comunes son: fiebre, astenia, dolores musculares o articulares, adenopatías, faringitis, diarrea, cefalea, rash cutáneo, pérdida de peso, náuseas o vómitos, ulceraciones cutáneas y de mucosas así como resfriados.

La afectación neurológica puede manifestarse con fotofobia, meningoencefalitis, neuropatía periférica, parálisis del nervio facial, síndrome de Guillain-Barré, neuritis braquial, radiculopatía, compromiso de las funciones cognitivas y psicosis.

En la forma aguda de la infección primaria, se ha aislado el VIH directamente del líquido cefalorraquídeo. La mayor parte de los pacientes se vuelven asintomáticos a las 1- 4 semanas del comienzo de los síntomas, aunque se han descrito casos con alteraciones neurológicas persistentes. En un 40-70% de los pacientes aparece un rash cutáneo, descrito como un rash eritematoso-macular o como una forma mixta máculopapular, o bien como un exantema vesicular o pústulas. Las lesiones se localizan a menudo en la parte superior del cuerpo.

A pesar de la variabilidad sintomática que presenta esta primera fase de la infección, actualmente se identifica como una entidad clínica distinta, que requiere como tal, un diagnóstico diferencial correcto.

Durante esta fase primaria de la infección, el número de linfocitos CD4, tiende a reducirse en todos los pacientes, aunque en diferente medida. Se observa una elevada viremia con un pico de virus en plasma que puede alcanzar y superar valores de hasta 10.000.000 de copias de virus por mililitro de plasma. En la infección primaria los niveles de replicación viral en las células circulantes son muy elevados y contribuyen a su diseminación en los órganos linfáticos, antes del desarrollo de una respuesta inmunitaria válida contra el VIH.

En respuesta a la viremia durante la infección primaria, más que una verdadera respuesta de anticuerpos; lo que se produce es una potente reacción en el sistema inmunitario, mediada por los linfocitos T citotóxicos, capaz de abatir a gran parte de los virus circulantes y de normalizar el valor de los linfocitos CD4 a niveles normales.

Un aspecto particularmente significativo, relacionado con la velocidad de esta respuesta inmunitaria, es la alteración precoz de las células CD4, no solamente de tipo cuantitativo, sino de tipo funcional. Los CD4 sufren una metamorfosis que se manifiesta por la desaparición de su capacidad de reaccionar a los estímulos, lo que origina una respuesta inmunitaria anormal.

Los pacientes que después de una baja respuesta inmunitaria mantienen niveles de virus en sangre elevados, tienen un pronóstico desfavorable y progresan rápidamente a sida.

Se ha demostrado una buena correlación entre el tiempo de supervivencia y la edad del paciente en el momento de la seroconversión, observándose una evolución más rápida de la enfermedad en los pacientes más ancianos.

Al haberse aislado el VIH en el líquido cefalorraquídeo, indica una penetración del virus en el sistema nervioso central. En el cerebro, el VIH-1 tiende a comportarse de forma diferente a lo que ocurre en sangre periférica, bien debido a la velocidad de replicación del virus, o bien por la escasa capacidad de mutación observada en esta zona.

Se van obteniendo datos que indican que el virus VIH, invade precozmente el tejido cerebral pero difícilmente logra infectar a las neuronas. Sin embargo, dado que la presencia del virus a nivel cerebral se asocia a una amplia gama de enfermedades y síntomas neurológicos, se podría deducir que el VIH es capaz de inducir efectos tóxicos directos e indirectos sobre las células del sistema nervioso central, en las fases más precoces de la enfermedad.

Fase de latencia clínica: No se observan síntomas pero el virus se replica rápidamente y el recuento de linfocitos baja de forma drástica. Tras unos 10 años se pasa a la última fase.

La respuesta inmunitaria específica contra el virus, llevada a cabo, sobre todo por los linfocitos T citotóxicos, y la consiguiente reducción brusca de la replicación viral en la sangre, marcan un momento crítico en la evolución de la enfermedad: el paso de la fase aguda sintomática a la crónica asintomática.

Durante esta segunda fase de la enfermedad, que dura varios años, el virus y las células infectadas están continuamente presentes en la sangre periférica, aunque también se produce normalmente una progresiva reducción del número de los linfocitos CD4 cercana a 40-70 células cada año.

Los estudios recientes sobre el VIH, basados en la viremia y en las respuestas celulares de los CD4, han permitido formular un modelo de estado estacionario en el que la infección, la muerte celular y el restablecimiento celular se hallan en equilibrio recíproco.

Puesto que el tiempo de semivida (tiempo necesario para que la cantidad de virus se reduzca a la mitad) de los virus circulantes es de aproximadamente 6 horas, y el de las células CD4 de 1,4 días; se deduce que los niveles en plasma del VIH (ARN del virus) en un determinado momento, reflejan la producción viral de las 6 horas precedentes, lo que permite confirmar la excepcional capacidad replicativa de este virus.

Este hecho sugiere también que durante la fase de latencia clínica, la producción y la eliminación del VIH-1 y de los CD4, son particularmente elevadas, generando una población de virus muy heterogénea. En esta fase se producen fenómenos fundamentales: gradual deterioro del sistema inmunitario generalmente asociado a la progresiva reducción de los CD4. En los órganos linfáticos se pueden detectar altos niveles de ARN del virus.

La infección por VIH es activa y progresiva en los órganos linfáticos especialmente en la fase de latencia clínica y también en caso de baja viremia plasmática, índice de una replicación en sangre reducida.

Fase avanzada o sintomática: Se caracteriza por la aparición de enfermedades oportunistas en principio controlables, pero que a lo largo de la fase van comprometiendo cada vez más la vida del paciente.

En los pacientes denominados "long-term non-progressors (LTN)", o pacientes no progresores (con evolución lenta a sida), se observa una notable estabilidad de los linfocitos CD4, debida sobretodo a una reducida destrucción celular. En esta fase se produce un incremento de la replicación del virus con una marcada reducción de los linfocitos CD4, lo que conduce a la tercera fase, clínicamente sintomática, que se manifiesta inicialmente con síntomas leves como la pérdida de peso, astenia y anemia (el llamado "wasting syndrome").

Cuando el número de CD4 desciende por debajo de 200 células/ ml, pueden aparecer infecciones oportunistas asociadas al agravamiento de las condiciones del paciente. Algunos tumores como el sarcoma de Kaposi, el tumor de cuello uterino y también algunos desórdenes neurológicos, que pueden aparecer ya en las fases precoces de las infecciones.
A partir de este momento es cuando decimos que el paciente tiene el sida.
Gracias a la disponibilidad de las nuevas terapias, está cambiando el curso de esta enfermedad, prolongándose la fase asintomática y haciéndose más lenta la progresión a sida.

· Enfermedades asociadas más frecuentes:

Síntomas sistémicos: Diarrea crónica y anorexia

Patología oral: Candidiasis oral y Leucoplasia oral vellosa (LOV)

Manifestaciones dermatológicas: Enfermedades infecciosas (celulitis, verrugas, condilomas acuminados, molluscus contagiosos, herpes, escabiosis, exantemas generalizados) y neoplasias dermatológicas (el sarcoma de Kaposi es el más frecuente).

Manifestaciones neurológicas: Encefalitis y trastornos periféricos con miopatía.

Manifestaciones pulmonares: Neumonía por pneumocystis carinii (proceso respiratorio más frecuente en pacientes con SIDA), infecciones por neumococos, legionella, hemophilus influenzae, y a veces también puede presentarse tuberculosis.

Manifestaciones cardiovasculares: Son secundarias a otras patologías tales como tuberculosis, toxoplasmosis, hipertensión pulmonar, cardiopatía isquémica, etc.

Trastornos endocrinos: Hipogonadismo e insuficiencia suprarrenal.

Alteraciones hematológicas: Pancitopenia.

Patología renal: Puede aparecer una insuficiencia renal aguda con necrosis tubular hasta síndrome nefrótico.

Trastornos psiquiátricos: Depresión, delirium, demencia, psicosis reactiva y trastornos maníacos.

Manifestaciones fúngicas

Características generales de algunas de ellas:

- Neumonía por Pneumocystis carinii: Neumonía fatal causada por un microorganismo, el protozoo Pneumocystis carinii (PCP). Es una de las enfermedades oportunistas más comunes en el sida. Sin tratamiento puede llegar a afectar al 85 por ciento de los seropositivos. Los pacientes con menos de 200 CD4 son los que presentan más riesgo de desarrollar esta neumonía. Los primeros síntomas suelen incluir dificultad para respirar, fiebre, tos seca, pérdida de peso y sudoraciones nocturnas. A pesar de que la PCP se encuentre entre las primeras causas de muerte en los pacientes con sida, es una enfermedad que puede tratarse y resulta evitada, manteniendo las cantidades de linfocitos CD4 por encima de 20.

- Tuberculosis (TB): Enfermedad causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Se transmite a través del aire y ataca a los pulmones, pero también puede causar meningitis; a menudo se manifiesta con toses secas, pérdida de peso y fatiga. A diferencia de la PCP, la TB puede aparecer en pacientes VIH+ con linfocitos T CD4 en cantidad superior a 200. Ya que las posibilidades de que un seropositivo presente TB pueden ser hasta 40 veces más que las de una persona no infectada por el virus, todos los VIH+ se someten a una prueba de detección de la tuberculosis, en cuanto se diagnostica la presencia del virus del sida. El tratamiento de la tuberculosis se basa en antibióticos; puede ser un proceso algo complejo y largo en los pacientes con VIH, pero se cura.

- Candidiasis: Infección causada por un microorganismo, el hongo Candida albicans que puede encontrarse en la mayoría de las personas; a pesar de que si el sistema inmunológico es sano, el organismo no desarrolla la enfermedad. En los seropositivos, la infección puede producir pérdida de apetito, enrojecimiento o manchas en la boca, lengua, o en la vagina. El tratamiento es a base de antifúngicos cuando la infección persiste o afecta de forma grave a ciertas partes del organismo (por ejemplo, el esófago). Los elevados niveles de azúcar pueden favorecer la infección, al revés que el ajo, que parece presentar ciertas propiedades antifúngicas.
- Citomegalovirus (CMV): Infección viral que podría afectar a todo el organismo. La enfermedad puede originar diarrea, meningitis y, con más frecuencia, retinitis (inflamación de la retina), que si no recibe tratamiento puede derivar en ceguera. Aproximadamente, el 90 por ciento de los pacientes con sida sufren la infección por CMV. El riesgo de sufrir la enfermedad por CMV aumenta cuando los linfocitos CD4 se sitúan por debajo de 100. Los tratamientos del CMV han mejorado considerablemente durante los últimos 5 años, y aunque no erradican la infección, logran controlar al virus. La mayoría de los pacientes VIH+ pueden abandonar el tratamiento específico del CMV cuando alcanzan un nivel de linfocitos superior a los 200 y siguen una terapia antirretroviral.
- Herpes: El virus del herpes simple puede provocar herpes orales o genitales con cierta frecuencia entre los pacientes inmunodeprimidos, como los VIH positivos. Se trata de infecciones bastante comunes, pero la gravedad aumenta cuando van asociadas con el sida, pese a que puede producirse con cualquier cantidad de linfocitos T.

- Infecciones por MAC: Las siglas MAC corresponden a Mycobacterium complejo avium-intracellulare, una bacteria que puede provocar fiebres recurrentes, malestar general, fatiga, anemia, problemas de digestión y hasta graves pérdidas de peso. La infección por MAC puede mostrarse con cierta probabilidad entre los seropositivos con cantidades de linfocitos CD4 por debajo de 50; es bastante raro que se produzca cuando los CD4 superan los 100. El tratamiento de esta infección se basa en la administración de antibióticos, que pueden estar contraindicados con los fármacos usados en el sida, por lo que es importante que el médico sepa con exactitud el tipo de terapia antirretroviral que está siguiendo.

- Toxoplasmosis: Enfermedad originada por un parásito que infecta al cerebro provocando conductas alucinatorias, cefaleas (dolor de cabeza), fiebre, desorientación, cambios de personalidad y mareos. Tiene más riesgo de sufrirlo el paciente con linfocitos por debajo de 100. La terapia suele ser muy eficaz, aunque la toxoplasmosis puede reaparecer.

- Sarcoma de Kaposi: Enfermedad que afecta a un 20 por ciento de los individuos con sida. No se ha determinado completamente su origen; en un principio se clasificaba como un cáncer, pero recientemente, se ha vinculado con un tipo de herpesvirus. Si el sarcoma aparece en la piel no presenta un problema de gravedad, pero la situación es más grave cuando afecta a zonas internas del organismo, puesto que requerirá un tratamiento con fármacos quimioterápicos (empleados en otros tipos de cáncer).

- Hepatitis C: La hepatitis C no se considera una enfermedad oportunista en el sida, pero su incidencia entre las personas VIH positivas es muy elevada, porque la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) se transmite al igual que el VIH por vía parenteral (pinchazos).

Se calcula que un tercio de los VIH positivos también están infectados por el VHC. De hecho la hepatitis C se ha convertido en la primera causa de hospitalización y una de las primeras de muerte en los enfermos con sida (en un 30 por ciento de los casos).

Al aparecer los nuevos tratamientos contra el sida (la terapia antirretroviral), se ha alargado la esperanza de vida de estos enfermos y por eso ahora están apareciendo muchos casos de hepatitis C. Antes se desconocía este dato porque los enfermos de sida no vivían muchos años y los síntomas de la hepatitis aparecen varias décadas después de que se hubiera producido la infección por el VHC.

Ahora, sin embargo, la hepatitis C se ha convertido en el principal problema médico al que se enfrentan los clínicos que tratan a los pacientes con sida. Según los últimos estudios, la evolución es peor entre los pacientes con las dos infecciones, que los de una sola. Así, la cirrosis (una de las consecuencias más frecuentes de la hepatitis C) aparece a los 6,9 años en las personas infectadas por VHC y VIH, frente a los 23,2 años en los infectados solo por el virus de la hepatitis C.

A pesar de ello, los expertos confían en que la esperanza de vida de los pacientes coinfectados aumente y disminuyan las principales complicaciones de la hepatitis C gracias a los nuevos tratamientos.

Mecanismos de transmisión

La susceptibilidad es universal y la resistencia muy variable. La raza no parece afectar a la susceptibilidad, que puede aumentar con enfermedades de transmisión sexual, especialmente las que se acompañan de ulceraciones. En cualquier caso la posibilidad de transmisión dependerá del estado de la infección y de factores de conducta. Las personas infectadas, incluso las asintomáticas, son consideradas como fuente de infección.

La evidencia epidemiológica indica que la transmisión del VIH se produce por contacto sexual, por compartir agujas o jeringuillas contaminadas, a través de infusiones de sangre o sus componentes o de forma perinatal se transmite de la madre infectada al hijo.

Así, los grupos de riesgo más frecuentes son las personas con comportamientos sexuales promiscuos, los consumidores de drogas por vía intravenosa, personas que han recibido transfusiones de sangre, e incluso últimamente está considerado como grupo de riesgo el personal sanitario.

Cabe destacar en este tema la llamada “superinfección” o infección cruzada, que consiste en el contagio de una persona infectada, con otra cepa del virus del VIH. Las consecuencias de este hecho pueden repercutir de gran manera en el tratamiento de esta enfermedad y en la posibilidad de usar la vacuna como prevención.

· Precauciones para evitar la transmisión

- Los portadores no deben donar órganos, hemoderivados ni semen.

- Informar a las parejas sexuales de su estado de seropositividad y en caso de mantener relaciones sexuales, utilizar preservativos.

- No compartir utensilios de preparación e inyección de drogas.

- Informar a los médicos, dentistas, acupuntores, etc. para que utilicen elementos desechables, esterilicen su material y tomen las medidas de protección adecuadas.

- Evitar el embarazo ya que existe riesgo de transmisión al feto.

- Limpiar todas las superficies manchadas de sangre con lejía.

- No compartir los utensilios de aseo personal que puedan entrar en contacto con sangre, como cepillo dental, hojas y maquinillas de afeitar, tijeras y demás objetos cortantes.

- Cubrir las heridas y rasguños con un apósito hasta que curen.

· Formas de transmisión

- Por contacto sexual (vaginal, anal e incluso oral) con una persona infectada. Corren especial peligro aquellas personas con relaciones sexuales casuales.

- Por transfusión de sangre infectada con el virus o por contacto de heridas con material usado que no ha sido óptimamente esterilizado: agujas hipodérmicas contaminadas para la administración de drogas intravenosas, cuchillas de afeitar, equipos de perforar orejas o para hacer tatuajes, agujas de acupuntura, equipo odontológico, etc.

- Por transplantes de órganos infectados con el virus del sida.

- Transmisión vertical o vía perinatal: una mujer infectada también puede transmitírselo al embrión o feto por medio de la placenta.

Pruebas del VIH

· Detección de anticuerpos frente al VIH

La prueba que se realiza de manera rutinaria es un ELISA comercial (una técnica de cribado), en fase sólida. Consiste en múltiples pocillos de microtitulación que contiene antígenos de las dos familias del virus. Sobre estos pocillos se deposita el suero que se quiere comprobar y se deja incubar. Si en el suero existen anticuerpos específicos, éstos se unen con el antígeno formando un complejo que se pone en evidencia mediante una reacción enzimo-cromática que puede ser visualizada a simple vista o medida con un fotómetro.

Por lo general, en las técnicas ELISA no competitivas, la muestra es positiva cuando se desarrolla color. La sensibilidad de la prueba es muy alta, un 99,5 %, pero su especificidad es baja por lo que hay gran número de falsos positivos.

Si el ELISA es positivo, se debe confirmar con un western-blot (WB) o inmunotransferencia, que sirve para confirmar la infección. Básicamente se basa en la separación de las proteínas (antígenos) obtenidas del VIH-1 procedentes del lisado del cultivo del virus y purificadas por centrifugación. La proteína viral así obtenida se coloca en un gel de poliacrilamida en forma de láminas delgadas y luego se efectúa una electroforesis con la que las proteínas de menor peso molecular (p17, p24) emigran más lejos en el gel, mientras que las de mayor peso molecular se mantienen cerca de su lugar de depósito. Después se transfieren a una tira de nitrocelulosa y se cortan en tiras de unos 5 mm de ancho. Estas son las tiras que se exponen al suero humano diluido, después de una incubación se lavan y se vuelven a incubar con una IgG antihumana marcada con una enzima que con la exposición a un revelador enzimático producirá una banda coloreada en las zonas correspondientes a los anticuerpos específicos que contenga la muestra. El WB se considera positivo si se detectan anticuerpos contra al menos dos de los antígenos víricos p24, gp41 o gp120.

Por lo general se considera que el WB es una prueba sensible para las proteínas del core y algo menos para las de la envoltura. Por ello durante la primoinfección por la escasez de anti-p24 o anti-gp41 es una prueba poco sensible como los EIA; algo similar ocurre en las fases terminales por la pérdida de anti-p24. En conjunto se considera que es una prueba altamente específica con menos de 1 falso positivo (en relación a la IFI o RIPA) por cada 20.000 mientras que la tasa de falsos negativos es, en población donante de sangre, de 1 por cada 250.000 o más.

Un individuo con ELISA positivo pero el western-blot negativo es casi seguro que no está infectado y el resultado del ELISA era un falso positivo.

Otra de las pruebas de confirmación es el ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFI o IFA). Los tests de screening no revelan directamente la presencia de virus en el organismo, pero detectan la presencia de anticuerpos anti VIH: proteínas que el sistema de defensa inmunitario produce cuando entra en contacto con el virus del sida. Para producir los anticuerpos, el organismo necesita tiempo. Ésta es otra razón por la que los tests pueden resultar negativos, aunque se haya producido el contagio, si se realizan demasiado pronto tras la infección.

· Detección del virus o de sus antígenos

Durante la fase de seroconversión, los análisis basados en la detección de anticuerpos pueden dar resultados dudosos por lo que puede ser conveniente realizar pruebas que detecten directamente al virus o a sus antígenos.

Para ello se pueden utilizar los métodos de detección frente al antígeno p24 o la técnica de la PCR, o reacción en cadena de la polimerasa, que aísla la presencia de material genético del virus (muy sensible para la detección del virus).Este test, sin embargo, es muy caro y de difícil elaboración, por lo que no se utiliza en primera línea, salvo en casos excepcionales.

La detección del antígeno del VIH-1, usualmente la proteína p24, es un marcador directo de la presencia del virus en el organismo a diferencia de las pruebas de detección de anticuerpos previamente vistas. Aunque teóricamente el antígeno debería detectarse en cualquier fase de la infección la presencia de anticuerpos anti-p24 con los que forma inmunocomplejos suele ocultarlo, por lo que su utilidad ha quedado reducida a unas cuantas situaciones entre las que destaca la detección de la infección antes de la seroconversión.

Para seguir el curso de la enfermedad se suele utilizar la carga viral, el número de linfocitos CD4+ o CBC (complete blood count o cuenta completa de sangre).

La carga viral es el número de copias del virus VIH en sangre. Una persona que no tiene la infección del VIH tiene una carga viral de 0. Los medicamentos que bajan la cantidad del virus VIH en su cuerpo usualmente se empiezan usar cuando su carga viral se encuentra entre 10,000 y 30,000 copias virales por mililitro de sangre. Una de las metas del tratamiento es mantener la carga viral lo más baja posible.

Las células CD4 son un tipo de célula blanca o linfocito en la sangre (a veces llamadas células T). Las personas que tienen VIH, tienen un número de células CD4 entre 800 y 1200 células por mm3 (milímetro cúbico). Las células CD4 son importantes porque ayudan a su cuerpo a combatir las infecciones. Estas células son unas de las que primero son atacadas por el virus que causa la infección VIH. Este virus deshabilita a las células CD4. Otra meta del tratamiento para la infección VIH es mantener su número de células CD4 lo más alto posible.

La cuenta completa de sangre mide la cantidad de células rojas y blancas en su sangre. Las células rojas de su sangre cargan el oxígeno desde sus pulmones a los diferentes tejidos del cuerpo. Las células blancas atacan a la infección. Éstas mantienen el sistema inmunológico de su cuerpo en buen estado. Cuando la infección del VIH se está empeorando, puede ocurrir una súbita baja de número de células rojas y células blancas en su sangre. Esta baja también puede ser causada por los medicamentos que está tomando para combatir la enfermedad del VIH (los medicamentos como el Zidovudine). El médico normalmente mide las cantidades de células rojas y blancas en su sangre para decidir cuándo necesita cambiar sus medicamentos.

Tratamiento

1.- Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de los Nucleósidos (NRTI): Fueron la primera clase de antirretrovirales que se desarrollaron. No son una cura porque no logran erradicar el virus del organismo. Con el paso del tiempo, el virus puede mutar para no ser afectado por este tipo de drogas. A este proceso se conoce como "desarrollo de la resistencia viral".

Después de que un virus ha ingresado en una célula, éste trata de utilizar su transcriptasa inversa para hacer una copia del ADN del núcleo del virus. Si tiene éxito, la copia viral de ADN va a combinarse con el ADN del núcleo de la célula, convirtiéndola así en una pequeña fábrica para hacer más virus.

La inhibición puede ser competitiva (el antirretroviral imita los sustratos naturales para la síntesis del ADN) y por terminación de cadena (impide que se añadan nuevos nucleósidos a la cadena de ADN). Los NRTI interfieren en el proceso de la "Transcriptasa inversa" insertando dentro de la copia viral del ADN materiales de construcción falsos, hacen que el proceso fracase y evitan que el virus se apropie del núcleo de la célula y pueda replicarse.

Estos medicamentos incluyen los siguientes:

· Zidovudina (también llamado AZT y ZDV), de la marca Retrovir

· Didanosina (también llamado ddI), de la marca Videx

· Zalcitabina (también llamado ddC), de la marca Hivid

· Lamivudina (también llamado 3TC), de la marca Epivir

· Estavudina (también llamado d4T), de la marca Zerit

· Abacavir (también llamado ABC), de la marca Ziagen

· Combivir ( Zidovudina + Lamivudina)

· Loviride

2.- Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de los no Nucleósidos (NNRTI): Fueron aprobados para el tratamiento de la infección del VIH en junio de 1996. Interfieren en la misma etapa de los NRTI, pero utilizando un proceso químico diferente.

Los primeros NNRTI se descubrieron en 1990. Tienen una estructura química heterogénea; actúan de un modo no competitivo, a diferencia de los análogos de los nucleósidos, sobre la Transcriptasa inversa, causando una ruptura en el sitio catalizador de la enzima. In Vitro actúan acompañando a los NRTI y son activos frente a las cepas de VIH resistentes al AZT.

Estos agentes también actúan sobre la transcriptasa inversa, pero a diferencia de los NRTI, bloquean por completo su acción. Es decir, mientras que los NRTI dan lugar a la síntesis de un ADN defectuoso, los NNRTI hacen que no se produzca ADN viral por parte de la transcriptasa inversa, lo que quiere decir que no se producirán más copias del virus.

Los mejores resultados se han obtenido cuando se han utilizado en una triple asociación, generalmente junto a AZT y ddI. En estudios clínicos se ha podido observar que estas asociaciones, aumentan el número de los CD4 y desciende la carga viral, sin embargo, no existen datos que permitan afirmar que mejoran la supervivencia o retrasan la aparición de sida. Parece ser que los NNRTI ofrecen mejores resultados cuando se usan en terapia de combinación en personas que nunca han recibido terapia previa con antirretrovirales.

Los NNRTI podrían ser una alternativa a los IP en las asociaciones con 2 NRTI para las personas que no toleran los IP o que no los quieren tomar (Se desconoce si esta alternativa es equivalente a la aconsejada: 2 NRTI y 1 IP, ya que mientras éstos actúan sobre dos blancos diferentes, los NNRTI y los NRTI actúan sobre el mismo).

En este grupo de medicamentos están:

Delavirdina, de la marca Rescriptor

Nevirapina, de la marca Viramune

Efavirenz (también llamado EFV), de la marca Stocrin

3.- Inhibidores de la Proteasa (IP): La Proteasa (o Proteinasa) es un enzima que el VIH necesita para completar su proceso de replicación dando origen a nuevos virus capaces de infectar otras células. En ese proceso, produce cadenas largas de proteínas que necesitan cortarse en trozos más pequeños. La fragmentación de las cadenas más largas está producida por la Proteasa y los inhibidores impiden que la fragmentación tenga lugar con lo que las proteínas que se forman dan lugar a copias defectuosas que si bien pueden destruir la célula que infectó, ya no pueden infectar más células.

Al producir nuevos virus defectuosos se logra que la infección no se propague dentro del organismo con la misma rapidez; y teóricamente se podría llegar a una "cronificación" de la infección, ya que al haber menos virus, menos células CD4 se infectarían y la persona que viven con el VIH podría combatir mejor las infecciones y vivir más tiempo.

Estos medicamentos tienen más beneficios que los dos anteriores, o por lo menos son más provechosos. Reducen la cantidad del VIH en la sangre, lo que retarda el proceso de la enfermedad; en algunos casos se ha observado una reducción hasta en un 99%, aunque algunos sigan latentes dentro de las células infectadas. También aumentan el número de CD4 en el individuo. Prolongan el tiempo de aparición de las enfermedades definitorias de sida. Ayudan a que se desarrollen menos infecciones oportunistas. Mejora la salud general y da capacidad para hacer más actividades diarias.

Cómo casi todos los medicamentos fuertes, los IP causan efectos secundarios. Es difícil determinar su gravedad y frecuencia. Hasta el momento parecen tener menos efectos secundarios y ser menos tóxicos que otros medicamentos aprobados contra el VIH.

En este grupo de medicamentos se encuentran:

· Saquinavir, de la marca Invirase y Fortovase

· Indinavir, de la marca Crixivan

· Nelfinavir, de la marca Viracept

· Ritonavir, de la marca Norvir

· Amprenavir, de la marca Agenerase

· Lopinavir y Ritonavir, de la marca Kaletra

Hay otros tipos de medicamentos que no pertenecen a ninguno de los grupos anteriores, como son:

- El adefovir dipovixil, conocido también como GS 840. Es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleótidos y por lo tanto similar a los NRTI aunque, a diferencia de estos, su forma intracelular activa es un difosforilado. Deriva del PMEA, del que es una prodroga: el PMEA es un análogo de los nucleósidos con actividad anti-VIH que se debe administrar por vía intravenosa o subcutánea.

- La hidroxiurea (HU): En la célula el mecanismo de acción de la HU es la inhibición reversible de un enzima, la ribonucleótido reductasa (referida frecuentemente como RR), lo que ocasiona una disminución en la producción de trifosfatos de nucleósidos endógenos que acaba conduciendo a un bloqueo de la división celular (de ahí su aplicación en el tratamiento quimioterapéutico de algunos cánceres). La inhibición de la RR conduce a una incapacidad para la obtención de desoxinucleótidos, a partir de ribonucleótidos, que son esenciales para la síntesis del ADN.

- Tipranavir (PNU-140690): Es el primero de una nueva clase de inhibidores de la proteasa del VIH, los IP no peptídicos. Los resultados de un estudio in vitro sugieren que Tipranavir tiene actividad contra cepas del VIH-1 resistentes a cuatro de los IP aprobados (Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, y Saquinavir). La diferencia en la estructura molecular se piensa que explicaría su actividad contra las cepas de VIH-1 resistentes al resto de IP aprobados, todos ellos peptídicos.

Los diferentes tipos de medicamentos se usan muchas veces en conjunto (en combinación) para reducir la cantidad de virus VIH en el cuerpo. A esta combinación se le llama terapia combinada o cóctel. Los expertos están de acuerdo en que el efecto de la asociación de dos medicamentos antirretrovirales (biterapia) es superior al empleo de uno sólo (monoterapia), y que el tratamiento combinado con tres drogas (triterapia) es superior a la combinación de dos y es la terapia mínima óptima recomendada. Esta combinación ataca al virus en distintas etapas de su ciclo de vida. No existen estudios que demuestren cuál es la mejor combinación de antirretrovirales, pero al comenzar, es razonable hacerlo con aquellas que ya han sido probadas, de esta forma los riesgos y beneficios pueden ser más fáciles de evaluar.

Datos y estadísticas sobre el sida en el mundo

· El sida en el mundo:

Los datos sobre la cantidad de seropositivos y enfermos de sida en el mundo son alarmantes. Tan sólo hace falta mirar las gráficas para darnos cuenta de que en los últimos años la enfermedad ha progresado y aumentado a un ritmo vertiginoso.

En la actualidad 40 millones de personas aproximadamente en todo el mundo están infectados con el VIH, pero lo peor es que la cifra sigue aumentando, y las consecuencias se vislumbran como nefastas. Según las estimaciones hechas por la organización ONUSIDA, 70 millones de personas morirán a causa del VIH en los próximos 20 años.

Los países en vías de desarrollo son sin duda los que peor pronóstico tienen, con un 90% de todos los casos. Es ahí donde, según los expertos “el sida es cada vez más joven, más pobre y más femenino”; ya que señalan que casi el 50 por ciento de los enfermos de VIH son mujeres, de las cuales el 60 por ciento tienen una edad comprendida entre los 15 y los 29 años. La falta de infraestructuras sanitarias y, sobre todo, la falta de fármacos ha hecho que la situación actual sea insostenible en algunos países de África austral. Muy preocupante es también la situación en Asia y en Europa del Este, donde se está registrando un incremento espectacular del número de nuevos seropositivos.

De los 590.000 niños infectados con VIH en 1998, 530.000 correspondían a África subsahariana. A este dato debemos apuntar que más de 25 millones de niños quedarán huérfanos por culpa de esta enfermedad para el año 2010 en los 88 países más afectados por la epidemia de África, Asia, y Latinoamérica.

Según los datos recogidos en un estudio elaborado por la oficina estadística comunitaria (Eurostat) entre los años 1988 y 1998; la tasa de incidencia del sida en el conjunto de la Unión Europea registró una fuerte progresión hasta 1994, año en que la media se situó en 48 casos por millón de habitantes. A partir de entonces se estabilizó para iniciar una evolución de descenso hasta alcanzar una media de 24,8 casos en 1998, lo que representa una bajada de un cuarenta por ciento con respecto a la tasa máxima de 1994. Según este estudio, los países con una tasa mayor de casos eran España y Portugal, y los que menos Finlandia e Irlanda, con sólo 3 casos diagnosticados hasta esa fecha.

En los últimos tiempos, a excepción del llamado linfoma de Hodgkin, se ha podido observar un descenso de la incidencia de todas las enfermedades oportunistas en las personas infectadas por el VIH.

En estos momentos, la esperanza de vida media de las personas infectadas por el VIH que se someten a tratamiento temprano es de 39 años, un periodo que según el doctor Santiago Moreno, puede considerarse "un pronóstico de vida indefinido".

Como datos sorprendentes podemos añadir que más del 50% de las nuevas infecciones se producen entre jóvenes de entre 15 y 24 años. Al contrario de lo que se cree normalmente, las infecciones se producen con mayor frecuencia en relaciones heterosexuales (más del 70%) que en las homosexuales (entre un 5 y un 10%). Aproximadamente el 42% de la población mundial que vive con el sida son mujeres, y la proporción está en aumento.

Para resumir, a fecha de diciembre de 2002, y según la organización ONUSIDA podemos decir que en el mundo el total de adultos y niños que vive con el sida es de 42 millones. En el año 2002 se produjeron 5 millones de nuevas infecciones y murieron 3,1 millones de personas a causa de la enfermedad.

· El sida en España:

España es el país con mayor incidencia de sida en la Unión Europea, con cifras que en 1998 superaron los 93 casos por millón de habitantes, frente a los 24 de la media comunitaria.

La tasa de incidencia de sida en España en 1996 se estima en torno a 16,4 casos nuevos por 100.000 habitantes. En todas las Comunidades Autónomas se detecta una disminución importante en los últimos años, pero se mantienen las grandes diferencias geográficas con las tasas más altas en Madrid, Baleares y el País Vasco.

Sin embargo, los casos de nuevas infecciones por VIH en nuestro país se han reducido en un 70 por ciento desde principios de los años noventa, lo que cifra el número actual de afectados en torno a los 130.000.

Y es que la tasa de nuevas infecciones ha ido disminuyendo hasta la actual de 8 por cada 100.000 habitantes (frente a la media europea que está situada entre 4 y 7 por cada 100.000 habitantes); y los 2.300 nuevos casos de sida diagnosticados en 2001 supusieron la cifra más baja de la última década.

Nuevos estudios

Hoy estamos asistiendo a un aumento de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH y a una reducción de las muertes debidas al sida. Ello no significa, sin embargo, que se haya reducido el número de nuevas infecciones, sino que se debe seguir empleando la información y la prevención como herramientas primarias para evitarlo.

Lo más importante en la mejora de las condiciones de vida y el tratamiento de la infección por VIH son las investigaciones que se están realizando en todo el mundo, y gracias a las cuales dentro de algunos años quizás podamos ver el sida como una enfermedad extinguida.

Hay que recalcar los nuevos fármacos que se han descubierto últimamente, ya que son una innovación en los tratamientos:

· Nuevos NRTI:

El problema de los NRTI es que no son muy efectivos en comparación con nuevos medicamentos, que los virus con el tiempo pueden mutar para no ser afectado por ellos y los efectos secundarios que provocan en el organismo. Por estos motivos los científicos están investigando nuevos inhibidores de este tipo que no respondan a estas inconveniencias. Algunos ejemplos de nuevos análogos de los nucleósidos son D-D4FC, Lodenosina, FTC, dOTC.

· Nuevos NNRTI:

Los nuevos NNRTI junto con Efavirenz pertenecen a la segunda generación, que tienen como innovación la potencia de la actividad, que puede llegar a 10 veces mayor. También se han superado casi por completo los efectos secundarios. Podemos ver por ejemplo S-1153, MKC-442, Calanolida A, y como gel con actividad virucida UC-781.

· Nuevos IP e innovaciones:

Los nuevos inhibidores de la proteasa presentan una característica principal, por su estructura tiene una flexibilidad molecular que parece que es capaz de ligarse a la proteasa de algunas cepas salvajes. Un ejemplo es KNI-764 y KNI-272. Aparte de IP nuevos, también es interesante fijarnos en las innovaciones de los que están ya en uso, como por ejemplo la nueva versión del Saquinavir más potente que la anterior, ya que consiste en una cápsula de gelatina que libera más fármaco al organismo. Sin embargo, los efectos secundarios son similares a los del producto tradicional.

· Nuevos cócteles:

Se están haciendo estudios para poder combinar mejor los medicamentos existentes. Por ejemplo, un estudio ha demostrado recientemente que el Efavirenz junto con AZT y 3TC es más fácil de tomar, más efectivo y con menos efectos secundarios que la triterapia tradicional: Indinavir, AZT Y 3TC.

· Inhibidores de la fusión e inhibidores de la integrasa:

Según los expertos, estos fármacos permitirán atacar al virus desde dos nuevos "flancos": antes de que tome contacto con la célula (los inhibidores de la fusión), y una vez que hayan entrado, inhibiendo la enzima de la integrasa. El desarrollo de estas dos nuevas familias de medicamentos permitirá aplicar la terapia denominada de "alta eficacia", ampliando el abanico terapéutico para aquellas personas que hayan desarrollado resistencias a los fármacos tradicionales y aliviando la toxicidad.

El primero de estos fármacos, el T-20, es un inhibidor de la fusión. Consiste en una molécula muy grande que inhibe la entrada del material genético del virus en el CD4, interfiriendo el mecanismo molecular de la fusión; es decir, bloquea la fusión de membranas de virus-célula y célula-célula, previniendo así la infección. Su mayor ventaja es su gran tamaño, que impide que pueda entrar en las células; lo que supone, en principio, un menor número de efectos secundarios. El inconveniente radica en que no atraviesa la barrera gastrointestinal, además de poseer una vida media muy corta en el organismo (de tan sólo 2,7 horas), y tiene que ser administrado en inyecciones subcutáneas dos veces al día de forma indefinida. A pesar de esto, este medicamento ha supuesto una revolución en la farmacología de esta enfermedad, ya que disminuye los efectos secundarios y aumenta la efectividad.

El S-1.360 es un inhibidor de la integrasa, el tercer enzima que usa el retrovirus para replicarse dentro de la célula humana y que hasta ahora no había sido bloqueado. En la actualidad se encuentra en la segunda fase de los estudios clínicos, tras los que se conocerá si es eficaz o no. Este fármaco no tiene efectos secundarios importantes en un primer momento, aunque habrá que esperar un tiempo antes de certificar su seguridad. Los expertos esperan que si se combinan los medicamentos que inhiben las tres enzimas que necesita el virus y, además, se intenta bloquear su entrada en los linfocitos CD4 con inhibidores de la fusión, se incrementarán de forma muy significativa las posibilidades de evitar que el virus se replique.

· Quimioquinas y receptores secundarios del VIH-1:

El descubrimiento de que el VIH requiere en las células diana proteínas correceptoras de las quimioquinas para poder infectarlas ha llevado a la aparición de nuevas estrategias para prevenir y tratar la infección por VIH.

Parece ser que la mayoría de cepas del VIH necesitan dos correceptores para poder infectar células. Las cepas del VIH-1 macrófago-trópicas utilizan el CCR5 como correceptor predominante con independencia del subtipo. Algunos estudios han demostrado que la homocigotidad al alelo CCR5 confiere un alto grado de resistencia a la infección por VIH. Datos iniciales demuestran que la manipulación de la señal de transducción de la CD28 puede reducir la expresión de CCR5. Otro método potencial de tratamiento en algunos casos consistiría en introducir en pacientes infectados células de procedencia hematopoyética genéticamente resistentes a la infección por VIH. Además, la terapia genética podría conseguir que las células diana del VIH fueran resistentes a la infección o a la replicación del virus. Esto podría conseguirse mediante la utilización de vectores que resultaran en el bloqueo de la expresión de superficie de los correceptores CCR5 y CXCR4. La terapia genética también podría conseguir la introducción de intracuerpos, o anticuerpos intracelulares, que impedirían la función y expresión de sus moléculas objetivo. Podrían utilizarse ribozimas que bloquearan otras secuencias específicas de ARN.

Otras aproximaciones de la terapia genética incluyen la introducción de genes antisentido o vectores que segregan quimioquinas competidoras de la gp120 y los ligandos de los correceptores. La administración de anticuerpos monoclonales puede ser útil en la prevención de la transmisión vertical de madre a hijo, o en la profilaxis post-exposición al virus. Los científicos también investigan la utilización de "vectores suicida", que eliminarían las células infectadas. La molécula AMD3100 ha demostrado tener eficacia anti-VIH al adherirse al CXCR4 e interferir con su interacción.

A pesar de que las terapias que afectan a las quimioquinas CCR5 pueden ser útiles; al ser este correceptor necesario para la infección por VIH-1, estas estrategias podrían ejercer una presión selectiva sobre las cepas R5X4 y X4 del virus; cepas que se han identificado en aproximadamente la mitad de los pacientes con infección avanzada y que están asociadas a una rápida progresión de la enfermedad.

· Vacunas:

Una vacuna de ADN combinada con una proteína extrainmune conforman un nuevo tratamiento que parece controlar un virus del sida altamente patogénico y evitar el desarrollo de la enfermedad en monos, según los ensayos de un equipo encabezado por investigadores de un centro médico de Estados Unidos; que ha mostrado que las vacunas del sida diseñadas para reforzar las respuestas inmunes de las células asesinas T consiguen suprimir una cepa especialmente virulenta del virus y prevenir la enfermedad en monos, pese a que la vacuna no evita propiamente la infección.

En el estudio, publicado en la última edición de la revista "Science", ocho animales que recibieron la vacuna permanecieron sanos tras ser infectados con el virus del sida. Los animales vacunados mostraron niveles del virus bajos o indetectables y no se documentó ninguna muerte ni enfermedad clínica. En contraste, ocho animales que recibieron una vacuna placebo mostraron altos niveles de virus persistente y graves enfermedades clínicas tras 140 días, lo que condujo a la muerte a la mitad de ellos.

Según el doctor Norman Letvin, la vacuna no evitará la infección; sin embargo, los hallazgos de este estudio indican que una vacuna puede hacer más lento el avance de la enfermedad una vez que se ha producido la infección y disminuir la posibilidad de que un individuo infectado transmita el virus, lo cual puede ser de vital importancia para la epidemia.

"Los hallazgos ilustran lo que se puede esperar razonablemente de las candidatas a vacunas del sida que actualmente se encuentran en desarrollo", explica el profesor Robert Siciliano, en un comentario adicional al estudio que se publica en la misma edición de Science. El profesor opina que si los resultados se generalizaran, se podría esperar conseguir vacunas que, si bien no evitaran la infección, si mejoraran la calidad y duración de vida de los individuos infectados.

Pero éste no es el único proyecto que está en proceso de investigación. Durante una Conferencia de Barcelona ocurrida recientemente un investigador español presentó también los resultados de un ensayo clínico en fase dos de una vacuna terapéutica contra el VIH que ha funcionado con éxito en un ensayo multicéntrico sobre 243 pacientes de 13 hospitales españoles.

Dicha terapia se aplica mediante la inoculación en el organismo de un virus inactivo que actúa activando el sistema inmunológico administrándose cada tres meses hasta un plazo máximo de cuatro años. En este período, según los expertos españoles, favorece que el sistema inmunológico genere una respuesta y pueda controlar el virus del sida.

Esta vacuna, que ha sido desarrollada por la compañía estadounidense Inmune Response Corporation, ya ha recibido informes positivos por parte de la Agencia del Medicamento española, la cual ha recomendado su aprobación por parte de la Agencia Europea.

· Control de LPR:

El control de las enfermedades producidas por la mayoría de virus está ligado a una "respuesta linfoproliferativa" intensa (LPR). La LPR mide el grado en que el sistema inmunitario del paciente responde a un determinado antígeno: éste consiste en péptidos o secuencias de proteínas de un virus, bacteria u otro microorganismo causante de una enfermedad. Así, la LPR es un indicador de la capacidad del organismo para reconocer al agente y producir una reacción del sistema inmunológico que actúe contra el mismo. La LPR al VIH en caso de producirse es muy débil, excepto en un pequeño grupo de pacientes, los no progresores a largo plazo, que pueden controlar el virus durante muchos años sin tratamiento alguno.

No se conoce con exactitud la razón por la que la mayoría de pacientes no producen una LPR al VIH; aunque se supone que el VIH podría eliminar la pequeña fracción de células T colaboradoras genéticamente capaces de reconocerlo, ya que estas células se activan durante la infección primaria, por lo que son susceptibles de ser infectadas y destruidas por el virus en esta fase temprana de la infección. La ausencia de una LPR específica para el VIH puede explicar porqué la carga viral suele rebrotar rápidamente al interrumpir la terapia antirretroviral. En el caso de los no progresores a largo plazo, sin embargo, el organismo parece ser capaz de preservar la respuesta específica al VIH, por lo que éste queda controlado sin necesidad de tratamiento.

Aunque se desconoce el beneficio clínico de restaurar las respuestas inmunológicas específicas al VIH, perdidas para la mayoría de pacientes en la primera fase de la infección, en la reciente XII Conferencia Mundial sobre el sida se han presentado varios estudios que abordan la cuestión: en uno de ellos se demostró que respuestas linfoproliferativas similares a las registradas por pacientes no progresores a largo plazo podían inducirse mediante tratamiento simultáneo con un inmunógeno al VIH y terapia antirretroviral combinada.

Hay que señalar que hasta que algunos pacientes interrumpan la terapia antirretroviral y se observe si la carga viral rebrota y, si lo hace, con qué rapidez; se desconoce si el beneficio clínico de estas respuestas inducidas puede ser similar al de las respuestas linfoproliferativas naturales observadas en los pacientes no progresores a largo plazo.

El objetivo del estudio era verificar si la LPR podía ser inducida mediante inmunización en los casos de supresión de la carga viral mediante terapia antirretroviral. 43 pacientes recibieron terapia antirretroviral combinada (Indinavir, AZT y 3TC). 4 semanas más tarde, se les administró bien un inmunógeno al VIH, bien una vacunación de control consistente solo en coadyuvante. La inmunización activa o de control se repitió cada 3 meses. Como inmunógeno se administró Remune, elaborado a partir de VIH muerto sin la proteína de superficie gp120, y que está siendo utilizado en un ensayo clínico de fase III para observar su efectividad como vacuna.

El 86% de los 43 pacientes que recibieron el inmunógeno logró reducir la carga viral a niveles indetectables (<40 copias de ARN/ml), comparado con el 67% de los pacientes que recibió la vacuna de control. Además, los pacientes que recibieron el inmunógeno desarrollaron fuertes LPR, similares a las de los pacientes no progresores a largo plazo; los que recibieron la vacuna de control registraron bajos índices de estimulación.

Actualmente se están desarrollando algunos estudios clínicos en fase III que combinan vacunas del VIH con terapia antirretroviral estándar en pacientes en una fase temprana de la enfermedad por VIH.

· Reconstitución del sistema inmunitario:

Los resultados de un estudio publicado en la revista Nature han llegado a la conclusión de que es probable que un sistema inmunitario dañado por la infección VIH pueda reconstituirse tras un tratamiento antirretroviral exitoso. Los autores del estudio han descubierto que la glándula del timo, productora de las células T del sistema inmunitario, sigue siendo funcional en la edad adulta y no sólo en la infancia cómo se ha venido creyendo hasta ahora. Asimismo, los autores han hallado pruebas de que, aunque la infección por VIH puede afectar seriamente al timo, esta glándula es capaz de continuar produciendo nuevas células T una vez la infección se ha suprimido mediante terapia antirretroviral intensa.

El hallazgo es importante porque parece confirmar que el timo es activo en adultos y puede reconstituir, al menos parcialmente, las células T del paciente una vez la carga viral ha sido suprimida.

Los investigadores midieron el nivel en sangre de un subproducto genético generado en el proceso de desarrollo de las células T: se utilizaron muestras de sangre de 10 personas infectadas con el VIH y de 30 no infectadas. Antes de ser liberadas por el timo, las células T generan unos fragmentos circulares de ADN que reciben el nombre de "TRECs" (del inglés "T-cell receptor rearrangement excision circles"). Estudios anteriores habían demostrado que los TRECs son estables y no se reproducen en ciclos posteriores de la división celular. Por ello, los autores supusieron que la presencia de TRECs permitiría identificar células T recientemente salidas del timo y que por tanto servirían para medir la producción del mismo.

Utilizando tests sensibles de ADN, se comprobó que los TRECs están presentes en células T "naive" (las que todavía no han encontrado su antígeno específico), pero no en las células T de memoria (las descendientes por clonación de células que ya han encontrado a su antígeno). Este hecho sugiere que los TRECs se diluyen durante el cambio de fenotipo naive a fenotipo de memoria.

Los autores del estudio también comprobaron que la cantidad de TRECs decrece significativamente con la edad: aún así, se pudo detectar células T que contenían TRECs en muestras de sangre de personas de más de 70 años de edad. Las personas infectadas por el VIH registraron unos niveles de TRECs significativamente menores que individuos no infectados del mismo grupo de edad. Tras ser tratados, sin embargo, todos excepto uno de los 10 pacientes infectados registraron un incremento rápido y sostenido de los niveles de TRECs.

Estos resultados parecen sugerir que la función tímica se ve suprimida por la infección VIH pero puede ser mejorada mediante una reducción de la carga viral. Asimismo, terapias que mejoraran la función tímica podrían aumentar la tasa de reconstitución inmunitaria tras la utilización de terapia antirretroviral.

Reportaje fotográfico:

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Figura 1: Imagen del VIH vista al microscopio.

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Figura 2: Dibujo de un corte en la cápsida del virus.

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Figura 3: Estructura del virus.

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Figura 4: Subtipos

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Figura 5: Ciclo biológico del virus del sida.

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Figura 6: Fotografía de un virus entrando en una célula (linfocito T).

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Figura 7: Evolución de la enfermedad.

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Figura 8: Foto presentada al público en 1986. Muestra por primera vez a una persona que vive con el virus en su etapa terminal, en su piel el Sarcoma de Kaposi, un tipo de cáncer.

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