TEMA 15. Desarrollo del sistema nervioso

Nerulación

El desarrollo comienza cuando se inicia la nerulación del embrión.

Engloba dos acontecimientos:

* Inducción neural

Al principio de la 3ª semana embrionaria, el embrión es un disco formado por dos capas: epiblasto e hipoblasto. Al inicio de esta semana se produce un proceso de reorganización celular de las células embrionarias, y como consecuencia, el embrión pasa a ser un disco de tres capas: endodermo, mesodermo y ectodermo, que se desarrollarán en todas las capas del organismo (figura A pág. 620)

Inducción neural: una parte del ectodermo del embrión queda determinada como neuroectodermo, que forma una placa neural, la precursora del SN.

Sus células, son células nerviosas y formarán tejido nervioso; esto se produce en el periodo temprano de la gastrulación.

• El mesodermo por interacción con el endodermo da lugar a una prolongación denominada notocorda precursora del esqueleto axial y define el eje céfalo-caudal del embrión.

Opinión generalizada: este mesodermo envía señales inductoras a una parte del ectodermo para diferenciarle como neuroectodermo y para promover la proliferación de sus células e inducir la formación de la placa neural.

Estas señales inductoras, son moléculas que regulan la expresión génica.

* Formación del tubo neural y cresta neural

Formar a partir de la placa neural, dos estructuras neurales separadas: tubo neural y cresta neural (figura 15.2 pág. 623)

Al comienzo de la neurulación la placa neural se pliega sobre sí misma y aparece en la línea media un surco neural flanqueado por dos pliegues, que en poco tiempo se fusionan en la zona medial de la placa y van cerrando el surco formando un tubo neural hueco.

Alrededor del día 23E solo quedan abiertos los extremos. Estas aberturas transitorias se demonizan neuroporos rostral y caudal; al final de la 4ª semana desaparecen.

Si no se cierran correctamente:

Al cerrarse el tubo neural, la parte externa de cada pliegue neural se separa del tubo y del ectodermo adyacente; se fusionan y forman una estructura que se denomina cresta neural, se sitúa entre el ectodermo y el tubo neural.

* Formación de las divisiones del SN

El proceso por el que el SN adquiere su forma madura parte de la morfogénesis.

Desarrollo del tubo neural: formación de divisiones del SNC

Con el cierre del neuroporo rostral, es cuando el tubo neural comienza a dilatarse en la región encefálica.

*Al final de la 4ª semana, el embrión ha empezado a curvarse y en la región encefálica se han formado tres vesículas:

Se inicia también el desarrollo de la hipófisis a partir de dos regiones embrionarias totalmente separadas:

- Zona ventral prosencéfalo: comienza a formar la parte neural
de la hipófisis (neurohipófisis).

- Bolsa de Rathke: comienza a formar la parte no neural de esta
glándula endocrina (adenohipófisis).

En la 5ª semana, el prosencéfalo se divide en:

Aquí se desarrollarán todas las estructuras que forman el encéfalo anterior.

El mesencéfalo, permanece como única vesícula que formará el encéfalo medio y contribuirá al desarrollo del cerebelo.

El rombencéfalo, se divide en:

El interior hueco del tubo neural, a lo largo de las vesículas cefálicas y de la zona caudal, configura las cavidades del futuro sistema ventricular.

* Las dos vesículas del rombencéfalo aparecen formadas por una serie de abultamientos rombómeros

Las vesículas anteriores también están divididas en segmentos (neurómeros) que desaparecen en el desarrollo posterior.

En la 5ª semana, en el tubo neural se distinguen cinco divisiones en la región cefálica y una prolongación caudal.

Esta organización es característica de la médula espinal, del tronco del encéfalo y del diencéfalo maduro.

Desarrollo de la Cresta Neural: Formación del SNP

Las células del SNP, se agrupan formando ganglios periféricos. Las neuronas y las células de soporte de estos ganglios (espinales, craneales y autónomos), así como las células de Schwann, que recubren de mielina los nervios periféricos, se originan en la cresta neural.

Se originan parte de las células que forman las meninges y las células cromafines de las glándulas suprarrenales.

Formación de los ganglios espinales y en su relación con la segmentación de la médula espinal.

* En la 4ª semana del desarrollo, las células de la cresta neural se sitúan a ambos lados del tubo neural en interacción con el mesodermo subyacente.

El mesodermo que bordea el tubo neural está segmentado en bloques llamados somitas unidades precursoras de la musculatura axial y del esqueleto.

* A partir de la 4ª/5ª semana del desarrollo, las células de la cresta neural, agrupadas junto a los somitas a ambos lados de la región caudal del tubo neural, formarán los ganglios espinales.

Esta organización segmentada, establece la organización de la médula espinal.

* Hacia la 6ª semana del desarrollo, se producirá la unión entre estos ganglios periféricos y la médula espinal.

Las células de los ganglios espinales, empiezan a extender dos prolongaciones, una hacia la periferia (centrífuga) y otra central (centrípeta) que se dirige hacia el asta dorsal de la médula espinal.

Estas prolongaciones forman las raíces dorsales de los nervios espinales.

Las prolongaciones centrífugas se unen a los axones.

La formación de los ganglios del sistema nervioso autónomo y de los ganglios craneales sigue procesos similares a la segmentación.

Células de Schwann la mielinización de los nervios periféricos
se produce gradualmente a partir del 4º mes de vida fetal.

*Fases del Desarrollo

Estas fases son secuenciales para cada célula. Estas son: proliferación, migración, diferenciación neuronal, formación de las vías de conexión, establecimiento de conexiones y muerte neuronal.

PROLIFERACIÓN CELULAR

Fase en la que se originan o nacen las células (neuronas y células gliales) que componen el SN.

Durante la mitosis las células madre se sitúan en la zona ventricular, mientras que en el periodo intermiótico ocupan la zona marginal. Esta distribución aporta al neuroepitelio una apariencia pseudoestrastificada.

De las divisiones de las células madre nacen Células progenitoras.
Estas divisiones se producen en al zona ventricular del neuroepitelio. La zona marginal está formada por células en periodo de interfase.

Tras varias divisiones mitóticas, cesa la producción de células progenitoras, y estas realizan una última división que produce neuronas inmaduras o glioblastos

Las neuronas inmaduras y los glioblastos nacen al mismo tiempo en la zona ventricular. Esto ha llevado a pensar que existen dos tipos de células progenitoras en la zona ventricular, uno que origina células inmaduras y otro que origina glioblastos.

Hay otras zonas proliferativas:

* En el neuroepitelio del telencéfalo zona subventricular: en ellas nacen neuronas inmaduras de pequeño y mediano tamaño y la gran mayoría de las células gliales.

* En el cerebelo:

* La primera: en la que proliferan las neuronas inmaduras
que se diferenciarán en las células de
Purkinje, células de Golgi y células de los
núcleos profundos.

* La segunda: en ella proliferan las neuronas inmaduras
que se diferenciarán en células granulares
y en las demás interneuronas del cerebelo
(células estrelladas y en cesto).

Neurogénesis nacimiento de las neuronas; no ocurre simultáneamente en las distintas zonas del tubo neural; nacen antes las neuronas de proyección que las interneuronas.

Gliogénesis nacimiento de las células gliales. Las cuales nacen secuencialmente a lo largo de la vida para cubrir necesidades.

Fecha de nacimiento de las neuronas última división de las células progenitoras.

Los glioblastos, conservan su capacidad proliferativa durante toda la vida.

Ejemplo de neurogénesis postnatal las células granulares del cerebelo; células granulares del bulbo olfativo y del hipocampo.

MIGRACIÓN CELULAR

Periodo durante el cual las células nerviosas se desplazan desde la zona en la que han nacido hasta su zona de destino.

Al iniciar esta fase, las neuronas se sitúan entre la zona ventricular y la zona marginal y forman la zona intermedia o capa del manto.

Mecanismos de migración:

En el TUBO NEURAL, la mayoría de las neuronas inmaduras migran guiadas por un tipo especial de células gliales Glía radial

Las células de esta glía radial son glioblastos; sirven de soporte mecánico a las neuronas inmaduras para su desplazamiento a través del neuroepitelio.

La glía radial mantiene su cuerpo en la zona ventricular y extiende una larga prolongación que atraviesa radialmente el neuroepitelio.

Este mecanismo de migración esta controlado por moléculas de la membrana celular.

En la fase de migración intervienen diversas glucoproteínas. Las llamadas moléculas de cohesión celular neuro-glía son las que realizan el reconocimiento de las prolongaciones de la glía radial para iniciar la migración y controlan la adhesividad de las neuronas migratorias a las mismas.

Una vez terminada la migración, las células de la glía radial adquieren otras funciones o se degeneran.

Las células granulares del cerebelo siguen una secuencia inversa.

Las células de la CRESTA NEURAL llegan a su zona de destino ayudadas por moléculas de la matriz extracelular.

El inicio de la migración lo determina la maduración de la matriz extracelular que la bordea. Estas células migran guiadas por las vías que establecen las moléculas de esta matriz, y su destino depende totalmente de la ruta que esta les marca.

Se han descrito dos tipos de migración:

* Las de la región craneal del embrión migran a través de una vía
lateral bajo la superficie del ectodermo (vía dorsolateral) y la
matriz extracelular que las guía determina que se diferencien
en células no neurales.

* Las células de la cresta neural de la región del tronco: lo hacen por
una vía ventral (vía ventromedial), que discurre entre el tubo
neural y los somitas, y la matriz extracelular que las guía
determina que se diferencien las células del SNP y las células
de la médula suprarrenal.

En la superficie de las membranas celulares existen recetores para distintas moléculas.

Las moléculas de adhesión celular (MAC) están inactivadas en las células de la cresta neural que están migrando y se activan cuando se agregan para formar los ganglios.

¿COMO Y CUANDO?

Parecen estar regulados por alteraciones en la adhesividad de las células, provocadas por cambios en la activación de las MAC, y por la participación de las moléculas de la matriz extracelular.

Hay dos teorías básicas respecto al destino de las células:

* Teoría epigenética: considera que la posición que toma la neurona
puede estar determinada por la interacción que
establece con el entorno al que llega.

* Teoría preformacionista: considera que el destino de las células puede
estar ya preestablecido en la zona ventricular del
neuroepitelio, antes de iniciar su migración.

DIFERENCIACIÓN NEURONAL Y FORMACIÓN DE LAS VIAS DE CONEXIÓN

Cuando la neurona termina su migración comienza a madurar. Este periodo de maduración comprende varias fases:

Cuando las neuronas inmaduras han terminado su migración, comienza la fase de Diferenciación neuronal:

en la cual la neurona adquiere las características morfológicas
y fisiológicas de la neurona madura.

Esto ha llevado a pensar que la diferenciación morfológica básica de una neurona está programada antes de que alcance su destino, pero que el pleno desarrollo de su arborización depende del entorno de las neuronas.

La diferenciación de las características comunes de las células piramidales en el periodo temprano del desarrollo está controlada por las interacciones con las células de Cajal-Retzius de la capa I.

A partir de la semana 15 de gestación y hasta después del nacimiento, hay un segundo periodo de maduración en el que se diferencian los distintos tipos de neuronas corticales.

Este periodo está relacionado con la formación de las vías de conexión y el periodo de establecimiento de conexiones.

La maduración de la neurona implica la adquisición de propiedades fisiológicas específicas.

El patrón básico del tipo neuronal está predeterminado genéticamente, pero que la completa diferenciación neuronal depende de las interacciones neuronales y, por tanto, de la actividad neural.

El Cono de Crecimiento

S. Ramón y Cajal, descubrió en los terminales de los axones en crecimiento una estructura, con el nombre de cono de crecimiento. El complejo proceso de crecimiento de la neurona inmadura depende de estas estructuras.

Estos conos de crecimiento existen en todos los extremos de las prolongaciones neuríticas (axones y dendritas) que están desarrollándose.

Filopodio una simple extensión del Terminal a modo de dedo

Los conos de crecimiento se extienden y retraen los filopodia, que se agarran al substrato en el que crecen y tiran del cono de crecimiento, promoviendo a su vez el estiramiento de las neuritas (axones y dendritas).

Factores que guían los axones hacia sus destinos

Las neuronas extienden sus axones y deben dirigirlos a sus blancos apropiados.

Los factores que contribuyen a guiar los axones hacia sus destinos implican tanto procesos de reconocimiento molecular o de afinidad química, como soportes de tipo mecánico.

Una versión pionera de un proceso de afinidad química la propuso S. Ramón y Cajal, que consideró que desde las zonas de destino de los axones emanaban sustancias que los dirigían hacia ellas. Se denominan sustancias neurotrópicas.

En la placa del suelo de la médula espinal, se han identificado unas moléculas, las netrinas, que tienen este efecto neurotrópico.

R. Sperry propuso otra versión del proceso de afinidad química que se ha denominado hipótesis de la quimioafinidad. En la cual cada célula tiene su propia señal de identificación química y sus axones en crecimiento se dirigen hacia señales complementarias específicas liberadas por las neuronas con las que contacta.

Actualmente se considera más probable que existan moléculas de reconocimiento entre grupos de neuronas.

Se ha comprobado que los axones se dirigen hacia sus blancos guiados de diversos modos por el entorno en el que crecen. Este entorno lo proporciona la matriz extracelular.

Las moléculas de la matriz extracelular de una zona concreta
también repelen e impiden la extensión de otros axones próximos.

Los primeros axones que crecen en una estructura (axones pioneros). Los que crecen posteriormente pueden seguir las rutas marcadas por estos pioneros, o agruparse en torno a éstos y a otros para dirigir su crecimiento. Este mecanismo, que se denomina fasciculación, se apoya de nuevo en las propiedades de la adhesión de las MAC.

ESTABLECIMIENTO DE CONEXIONES Y MUERTE NEURONAL

Cuando los axones en crecimiento llegan a sus blancos establecen comunicación con las neuronas de los mismos. Entre los axones aferentes y las neuronas de destino se forman unas estructuras especializadas en la transmisión de señales neurales, denominadas sinapsis.

El periodo en el que se forman dichas sinapsis, se denomina sinaptogénesis

La sinaptogénesis se lleva a cabo en dos fases:

Las motoneuronas que no podían realizar la sinapsis porque se eliminaban sus células-blanco antes de que sinaptaran sobre ellas, morirán.

Si el área blanco de los axones aumentaba, se reduciría la muerte neuronal.

La proliferación, migración, diferenciación inicial y crecimiento de los axones, ocurrían de un modo predeterminado y no se afectaban si los blancos de conexión se eliminaban.

La supervivencia de las neuronas dependía del establecimiento de conexiones con sus blancos.

Hipótesis neurotrófica según la cual, las células blanco liberan el FCN que actúan
al nivel de las sinapsis promoviendo el mantenimiento y
supervivencia de las neuronas.

Se ha propuesto que las sinapsis compiten por los factores tróficos liberados por las células blanco, de modo que todas las neuronas envían sus axones hacia su blanco, pero sólo sobreviven las que consiguen realizar las sinapsis adecuadas con el mismo.

El defecto puede estar causado porque tengan pocas ramificaciones y, por tanto, poco acceso al factor trófico, o porque exista poco factor trófico y esto provoca que sólo las neuronas que lo captan puedan sobrevivir y que, mediante este mecanismo, se produzca un ajuste entre las poblaciones neuronales.

Cuando se han ajustado las poblaciones neuronales ocurre también un reajuste de los contactos sinápticos. Es una segunda fase de la sinaptogénesis.

Este periodo en el que el SN es vulnerable a influencias que están más allá de la programación intrínseca (genética) se denomina periodo crítico o periodo de máxima susceptibilidad.