CÁNCER

Mutación y clonalidad

En cada división, una célula tiene que desenrollar todo su ADN (aproximadamente 1 metro de polímero enrollado en un volumen de pocas micras cúbicas), copiar tres mil millones de nucleótidos, separar cada mitad a un lado, enrollar de nuevo el ADN en cromosomas y todo ello manteniendo la integridad funcional. Es en estos momentos críticos cuando se pueden producir errores, o mutaciones, en la integridad de la información. Las mutaciones pueden consistir desde la ausencia o el cambio de un único nucleótido por otro hasta la pérdida o duplicación de grandes cantidades de ADN, e incluso de cromosomas enteros. Parece que una capacidad ilimitada en el número de divisiones del ADN permitiría la acumulación de errores genéticos a lo largo de la vida, y por tanto, la posibilidad de comportamientos caóticos.

Existen en la célula sistemas de reparación del daño genético que reducen al mínimo los errores del ADN. No obstante, estos sistemas no son infalibles y, aunque corrigen la mayor parte de errores, los errores no reparados son acumulativos, y se mantienen a través de generaciones. Además, puesto que los propios sistemas reparadores se basan en proteínas codificadas por genes, son susceptibles de mutación, y por tanto, puede alterarse su función. La mutación de genes implicados en la reparación en la línea germinal, es por tanto heredable, y constituye algunos de los denominados síndromes de predisposición al cáncer. Además de las mutaciones en la línea germinal, pueden producirse mutaciones de estos genes en células somáticas, y aumentan la posibilidad de que se acumulen otras mutaciones a lo largo de sucesivas generaciones.

Cuando se habla de mutaciones, el tiempo juega en contra. Las mutaciones producidas en el genoma pueden ser letales y la célula perdida es reemplazada por otra con un genoma conservado. Sin embargo, las mutaciones no letales permiten su transmisión generación tras generación. Estas mutaciones pueden afectar a los sistemas de control del crecimiento celular, a los protooncogenes y genes supresores, o a los genes de reparación. Dado que los sistemas de control celular son redundantes, es decir, las vías de transmisión de mensajes son múltiples y a menudo funcionan en paralelo, la mutación en alguno de los genes transmisores o mensajeros, no destruye la funcionalidad del sistema. Las células con alguna de estas mutaciones son capaces de seguir funcionando, utilizando mecanismos de control alternativo. Pero conforme se acumulan numerosas mutaciones en estos sistemas de control, pueden aparecer comportamientos anómalos. La posibilidad de esta acumulación de mutaciones aumenta cuando aumenta la velocidad de recambio celular o cuando están alterados los mecanismos de reparación del daño genético.

La mutación de un gen en una célula ocasiona la aparición de un clon celular diferente, cuya progenie tiene en común el mismo gen mutado. La aparición de una nueva mutación en algún otro gen origina un subclon que tiene en común la mutación en esos dos genes mutados. La acumulación de mutaciones en el mecanismo de control del ciclo celular puede originar un clon celular celular capaz de crecimiento independiente de los estímulos del entorno, capaz de crecer formando un tumor, capaz de crecer a través de membranas basales y de intersticios intercelulares, produciendo un tumor infiltrante, lo que se conoce como cáncer. La longevidad alcanzada a lo largo de este siglo y la exposición a carcinógenos hace que la cuarta parte de la población pueda desarrollar un cáncer a lo largo de su vida.

La aparición de un cáncer requiere la mutación de al menos 2 genes, y en muchos casos hasta una docena de ellos, y esto habitualmente ocurre por la exposición a factores carcinógenos. Los carcinógenos son agentes con capacidad mutagénica en los que la mutación producida no es, en general, letal para la célula. Aunque los carcinógenos más potentes son productos de investigación -y se usan bajo condiciones estrictas- los más peligrosos son factores que están a nuestro alrededor. Entre ellos podemos encontrar factores físicos, como las radiaciones ionizantes que dañan directamente el ADN, biológicos, como algunos virus que se integran en el ADN de forma directa o indirecta, y fundamentalmente químicos, como los productos de la combustión que actúan directamente o a través de productos de su metabolismo. El factor determinante del espectacular aumento en la incidencia de cáncer en el siglo XX radica en la gran exposición a humos, y fundamentalmente el del tabaco.

Existen casos especiales en que alguno de los genes mutados se hereda de forma familiar, constituyendo síndromes de susceptibilidad al cáncer. En estos casos, aparecen tumores en varios miembros de la misma familia sin necesidad de una clara exposición a carcinógenos, existe una mayor incidencia de cáncer a lo largo de la vida, y el cáncer aparece a edades más tempranas. Sin embargo, estos síndromes, en conjunto, suponen menos del 10% de todos los cánceres.

Evolución clonal del cáncer

A menudo, las escasas mutaciones necesarias para la aparición de un tumor, son insuficientes para un comportamiento maligno. La mayor parte de las veces, el comportamiento se va tornando de mayor agresividad conforme van sucediéndose más mutaciones. A las mutaciones sobre el control del ciclo celular se añaden otras que confieren a las células la capacidad de atravesar las membranas basales de los epitelios y la matriz conjuntiva, la capacidad de atravesar endotelios vasculares y vivir libremente en el torrente sanguíneo, la capacidad de eludir al sistema inmune ocultando antígenos (proteínas de superficie susceptibles de reconocimiento inmunológico), la capacidad de migrar a tejidos distantes y producir enzimas que degradan el intersticio, la capacidad de sintetizar factores angiogénicos que aumentan la irrigación del tumor, etc.

Las primeras mutaciones del clon tumoral parecen independizarlo del mecanismo de control ejercido por los tejidos circundantes. La aparición de mayores tasas de cáncer en pacientes transplantados y sometidos a inmunosupresión, y en síndromes de inmunodefiencia indican que el sistema inmune es el siguiente freno al que un cáncer tiene que enfrentarse. La evolución del clon inicial por sucesivas mutaciones del genoma puede hacer que se produzcan proteínas anómalas, antigénicas, diferentes a las que el sistema inmune es capaz de reconocer como propias, y por tanto, puede poner en marcha una respuesta inmunológica frente al tumor. Sin embargo, la evolución clonal sucesiva puede producir nuevas mutaciones que alteren los mecanismos de presentación inmunológica o estimulen los mecanismos de tolerancia inmunológica, hasta el punto de que cuando se detecta un cáncer, los mecanismos inmunológicos han fracasado. En ciertos casos puede conservarse cierto control inmunitario, como en hemopatías indolentes, melanomas, hipernefromas, sarcomas.

La aparición de sucesivas mutaciones puede incluso explicar la aparición de resistencias a los tratamientos con fármacos o radiaciones ionizantes. Pueden aparecer subclones con mutaciones activadoras de los sistemas de detoxificación y excreción celular, confiriendo una resistencia a fármacos. Pueden aparecer mutaciones sobre los mecanismos de control de la integridad del ciclo celular que pasen por alto las lesiones del ADN producidas por radiaciones y fármacos alquilantes y permitan a la célula dividirse en lugar de entrar en proceso de apoptosis. Todos estos mecanismos acaban desembocando en fenotipos de mayor agresividad.

La enfermedad

Durante las primeras divisiones de un tumor, el número de células es insuficiente para producir manifestaciones clínicas, y apenas puede distinguirse de cualquier otro tejido. Hasta la existencia de tratamientos eficaces, siempre se ha considerado que la fase subclínica constituía la mayor parte de la vida de un tumor.

Excepto en los casos en los que las células tumorales son capaces de producir hormonas o poner en marcha algún fenómeno de autoinmunidad, un tumor suele empezar a producir síntomas cuando su volumen es superior a 1 ml, y esto significa la presencia de más de mil millones de células. Es entonces cuando puede tocarse, puede sangrar, puede estimular terminaciones sensitivas, etc. La aparición de síntomas y su intensidad es directamente proporcional a la velocidad de crecimiento tumoral, ya que los tejidos normales toleran cierto crecimiento lento de los tumores.

Si bien se ha demostrado la eficacia del diagnóstico precoz en cánceres de próstata, mama y ginecológicos, lo cierto es que la mayor parte de cánceres se diagnostican cuando dan síntomas o signos. El crecimiento progresivo del tumor, local o a distancia, es responsable de la aparición de síntomas locales, diferentes para cada localización tumoral, o a distancia, efecto directo del crecimiento celular en otros órganos, fundamentalmente en pulmones, huesos, hígado o cerebro. También pueden aparecer efectos a distancia conocidos como síndromes paraneoplásicos, ocasionados por la producción de hormonas o proteínas con acción hormonal por parte del tumor, o a fenómenos de naturaleza autoinmune, mediados por reacciones cruzadas de clones linfocitarios frente a antígenos de tejidos normales.

De lo dicho se deduce que un paciente con cáncer puede presentar cualquier tipo de patología. Es completamente imposible predecir las complicaciones que pueden surgir en un paciente con cáncer, puesto que la progresión de enfermedad puede afectar a cualquier tejido, órgano o sistema. El paciente con cáncer es un compendio de patología humana.

Aunque se conoce la historia natural de cada localización tumoral -los signos y síntomas más habituales, su pronóstico y tratamiento más adecuado- existe una necesidad de estudiar y tratar cada caso de manera individualizada. La investigación clínica exige el estudio de grupos de pacientes con características similares para poder establecer patrones de enfermedad, evaluar pronósticos y establecer la eficacia relativa de diferentes modalidades terapéuticas. Sin embargo, la investigación clínica siempre se supedita al máximo beneficio de cada paciente.

Es en el tratamiento del cáncer donde queda más claro el objetivo de la medicina: ayudar al que padece. El desarrollo de la medicina ha permitido que la gente viva más y mejor. Pero el fin fundamental de la medicina es este último: mejorar la calidad de vida. Sólo como efecto secundario de este vivir mejor se consigue vivir más. Queda fuera de lugar las actitudes extremas, más basadas en el dramatismo literario que en la práctica médica: el "no hay nada que hacer", o el "mantener la vida de cualquier manera". La atención médica continuada reduce las penalidades hasta el punto que hace innecesaria la demanda de acortar la vida; así como también produce una tranquilidad de conciencia que hace innecesaria la demanda de alargar artificialmente la vida en su proceso agónico.