Lecciones 4 y 5.

Cáncer de mama.

1.- Epidemiología y etiología

a.- Epidemiología

El cáncer de mama es el mayor problema oncológico en el sexo femenino, ya que es el más frecuente, representando el 25% de todos los tumores femeninos: es una enfermedad de gran incidencia, pero de baja mortalidad. Afecta fundamentalmente a mujeres del mundo occidental, lo cual hace pensar en factores constitucionales, además, las mujeres orientales y africanas sufren un aumento de incidencia al emigrar a occidente, por lo que además existen factores ambientales. En la tabla 1 se puede ver la incidencia en las distintas comunidades en EE.UU.

Tabla 1

b.- Edad

Alrededor del 50% de las mujeres que desarrollan cáncer de mama no tienen más factores de riesgo que la edad y el sexo.

La edad es un factor crítico, el cáncer de mama puede ocurrir a cualquier edad, pero el riesgo aumenta con la edad La incidencia aumenta con la edad, siendo rara la aparición previa a los 30 años. Pero la mortalidad es ala inversa: los cánceres en mujeres jóvenes son más agresivos y las mujeres de edad elevada tienen el mismo pronóstico con y sin tratamiento.

b.- Factores genéticos y familiares

Se sabe desde hace tiempo que tener historia familiar de cáncer de mama constituye un riesgo.

Hay asociación genética del cáncer de mama, siendo el 10% de los casas familiares y, por tanto, el 90% esporádicos.

El riesgo de padecer cáncer de mama aumenta si hay familiares que lo han sufrido. En la tabla 2 se observa el aumento de riesgo si hay familiares de primer grado diagnosticados

Tabla 2

El cáncer de mama hereditario aparece en determinados síndromes:

• Síndrome de Lynch: cáncer de colon y mama

• Asociación de cáncer de mama y ovario

• Asociación de cáncer de mama y gastrointestinal

• SBLA o Síndrome de Li Fraumeni (Sarcoma breast lung adrenocortical) debido a mutaciones congénitas de p53.

Hay un gran interés en los genes implicados en el cáncer: BRCA1 y BRCA2

b.- Factores endocrinos

La influencia hormonal tiene un papel muy importante en el desarrollo del cáncer de mama. Los estrógenos son fundamentales en el desarrollo del cáncer de mama, están relacionados:

• La menarquia precoz (antes de los 12 años) es un factor de riesgo.

• La menopausia tardía (después de los 50 años) es un factor de riesgo.

• Los embarazos disminuyen la incidencia, sobre todo aquellos previos a los 30 años y los de feto varón.

• La lactancia prolongada protege, aunque no se ha establecido la relación con la prolactina.

• Los anovulatrios tienen una relación dudosa

• Existe también desacuerdo en los estudios acerca del efecto de la terapia sustituiva hormonal en mujeres menopáusicas. Algunos estudios sugieren que el riesgo de cáncer de mama aumenta en estas mujeres si se toman durante periodos prolongados de tiempo. Estudios que se están llevando a cabo en la actualidad ayudarán a clarificar la relación.
  

c.- Factores ambientales

El cáncer de mama parece aparecer con mayor frecuencia en países con ingesta elevada de grasas. Esta asociación puede confuncirse con la asociación genética. Por ejemplo, las mujeres japonesas tienen un bajo riesgo de padecer cáncer de mama en Japón, pero este riesgo aumenta al vivir en EE.UU.

La alimentación está muy relacionada, el consumo de grasa eleva la tasa de colesterol y al aumentar la materia prima aumenta la producción de estrógenos, que es el factor más importante en el desarrollo del cáncer de mama.

Los tratamientos de radioterapia parece que aumentan la probabilidad de sufrir cáncer de mama, pero tras un largo periodo de tiempo. Por ejemplo, un aumento significativo de cáncer de mama se presenta en mujeres que recibieron radioterapia en la mitad superior del cuerpo por una enfermedad de Hodgkin antes de los 15 años.

e.- Etiopatogenia

Dudosa relación con la mastopatía fibroquística.

• Partículas C virales (RNA transciptasa inversa) están presentes en la leche de la ratona aunque parece no tener relación en la especie humana. Este se denomina Factor Bittner.

• Prolactina: Está relacionada con la conducta maternal. Esta hormona tiene poca relación con el cáncer, pero parece tener cierta relación con el dolor porque la L-Dopa reduce el dolor.

• Estrógenos: Es de gran importancia la presencia de receptores estrogénicos. El estriol tiene efecto protector mientras que el 17-estradiol y la estrona tiene efecto cancerígeno; por ello es importante la relación 17-estradiol/estriol.

• Receptores estrogénicos: los  tienen mayor actividad que los .

• Factores de crecimiento(GF):

• MDGF-1 (mammary derifed)

• IL-GF-2 (insuline-like)

• TGF- 

• EGF: la cantidad citoplasmática tiene gran relación con el pronóstico. El receptor para EGF o p185 es codificado por c-erb B2 (HER2/neu) localizado en 17p.

• Oncogenes:

• Cáncer familiar:

• BRCA-1 (17q): fundamental en el cáncer familiar y también implicado en casas esporádicos. Aumenta el riesgo en, al menos, un 85% y, además tiende a parecer a una edad más precoz.

• BRCA-2 (13q) relacionado con el cáncer de mama masculino.

• Indicadores positivos:

• K-ras (p21) (12p)

• c-myc (p62) (8q)

• Inhibidores de la replicación:

• pRb (13q)

• p16 (9p)

• Supresores: p53 (17p)

• Implicados en la apoptosis: bcl-2 que es supresor de la apoptosis (18q)

• Implicados en la reparación: MMR o hMSH2 (2p)

• Telomerasa

f.- Momento de actuación de los distintos factores

Anatomía patológica

Cuando se detecta el bulto ya lleva mucho tiempo de evolución.

Localización

• Cuadrante superoexterno: 40%.

• Cuadrante superointerno: 20%.

• Cuadrante inferoexterno: 15%.

• Cuadrante superointerno: 5%.

• Areola y pezón: 20%.

Evolución

En un primer momento afecta sólo a la zona epitelial (lobulillo), posteriormente invade zonas próximas, para terminar invadiendo la grasa.

Cuando llega a la piel pasa por tres fases, que se pueden ver en la exploración:

En cuanto a la evolución en la profundidad primero invade la fascia pectoral y los músculos pectorales y, posteriormente, las costillas.

Aspecto microscópico

• Escirro: nódulo duro

• Encefaloide: mucha cantidad de mucina

Diseminación

• Colagenasas

• Estronalisinas

• Gelatinasas

• Catepsinas B - L - D

• Proteína S-100 A4

• Fenotipo nm-23 metastático

• Serin-proteasas (activadoras plasminógeno)

• t-PA (tisular)

• u-PA (urokinase-type)

• Moléculas de adhesión

• Selectina E (CD 62 E)

• Integrinas

• Cadherina E

• CD 44v (glicoproteína transmembrana): su ligando es el ácido hialurónico.

• Vía linfática:

• Ganglios de la axila

• Ganglio de Rotter (interpectorales)

• Ganglios de la mamaria interna

• Vía cruzada: 5% de mujeres con cáncer de mama bilateral

• Vía infradiafragmática

• Ganglios supraclaviculares

• Ganglios subclavios

(nota: los dos últimos se consideran metástasis (M) no adenopatías (N))

• Vía hemática: pulmón y hueso (osteolíticas): pelvis y columna fundamentalmente.

Histopalogía

Clasificación de la OMS

• No infiltrante

• Infiltrante inespecífico

• Infiltrante específico

• Medular

• Papilar

• Cribiforme

• Mucoide

• Lubulillar

• Espinocelular

• Paget: tiene su origen en las células de la capa basal de pezón. Tiene el mismo tratamiento y pronóstico que el cáncer de mama aunque su origen puede ser distinto.

• Sarcomas: (C. phyllodes) (carcinosarcomas)

• Excepcionales: melanoma, células gigantes, linfomas.

Clasificaciones

TNM

T:

• Tx

• T0

• Tis

• T1a : menor de 5mm

• T1b: 5-10 mm

• T1c: 10-20 mm

• T2: 2-5 cm

• T3: >5 cm

• T4: cualquier tamaño con extensión a piel o pared torácica

N:

• Nx

• N0

• N1: axilares móviles

• N2: axilares fijas

• N3: mamaria interna, vía cruzada.

M:

• M0

• M1

Estadios clínicos

• In situ

• I: T1N0M0

• II: T1N1M0, T2N0M0

• IIIa: T1N2M0 , T2N1-2M0, T3 N1-2M0

• IIIb : T4N0-3M0, T1-4N3M0

• IV T1-4 N0-3 M1

Casos clínicos

• Paciente en programa de screening, en la que en una prueba se detectan microcalcificaciones, lo que indica la posibilidad de existencia de cáncer. En este caso tenemos dos opciones: realizar un PAAF, que da pocos resultados, o utilizar un arpón para localizar la zona y realizar una biopsia. Si hay dudas se hace radiografía de material resecado y se envía a AP.

• Paciente con secreción por el pezón de tipo sanguinolento: lo más probable es que sea un papiloma intracanalicular aunque existe la posibilidad de que sea cáncer. Se puede diagnosticar con la galactografía, que es técnica tediosa, o con una mamografía, en la que puede aparecer un tumor evidente o microcalcificaciones, en este último caso se seguirán los mismos pasas que en caso anterior.

• Paciente con bulto detectado por ella misma en la mama

• Recoger características del nódulo y su crecimiento. Comprobar si hay adhesión a al piel, retracción del pezón, fijación a pectoral mayor.

• Diagnóstico por imagen:

• Ecografía: baja utilidad

• CT: se pueden ver también metástasis en el pulmón

• RNM: se ven mejor las características del nódulo.

• RNM tridimensional

• PET: en general si capta es maligno, el problema es que el fibroadenoma también es captante.

• Biopsia para confirmar.

• PAAF

• Escisión

La duda es si hacerlo antes de la operación o intraoperatoria, lo realizaremos según sea la efectividad del servicio de AP.

• Paciente con enrojecimiento, dolor, tensión mamaria. Puede ser un cáncer inflamatorio de mama: que tiene mal pronóstico (12 meses)o una mastitis. El cáncer inflamatorio se debe a linfangitis carcinomatosa, esta invasión linfática implica una rápida diseminación, por lo cual es importante detectar metástasis: adenopatías, metástasis en la pared torácica, o incluso realizar un rastreo isotópico. Con el diagnóstico AP y la detección extensión tendremos el PTNM y podremos clasificarla según los distintos estadios.

Marcadores tumorales

Tienen escasa utilidad diagnóstica porque el tumor es visible, su verdadera utilidad radica en el seguimiento de los pacientes. Los marcadores tumorales para el cáncer de mama son:

• CA-15.3 El más usado

• CEA

• B-72.3AcMo

• Ki-67

• BEM

• AgNOR

• CaMBr-8

• PTHrP

Signos y síntomas

Los cánceres de mama en sus primero estadios son asintomáticos y son detectados por cambios en la mamografía.

Los principales síntomas y signos son:

• Bulto nódulo o masa tumoral es el signo más importante, puede ser detectado por la paciente o por el médico. La mayoría de los bultos no son cancerosos, pero todos deben ser evaluados.

• Secreción por el pezón: menos del 5% de los cánceres producen secreción sanguinolenta, serosa o acuosa.

• Inversión del pezón: en ocasiones puede ser una variante normal.

• Cambios en la piel: debe hacerse diagnóstico diferencial con enfermedades de la piel de la mama.

• Dolor en la mama: sensación de pinchazo tensión o incluso dolor franco. De todos modos es poco frecuente.

Diagnóstico

El diagnóstico del cáncer de mama incluye generalmente diversos pasos incluyendo: el examen de la mama, mamografía, posible ecografía y biopsia. La biopsia es el único método definitivo para diagnosticar el cáncer de mama.

Examen de la mama

Un examen completo de la mama incluye inspección y palpación cuidadosa de la mama y la axila.

Mamografía

Con frecuencia es posible tener sospecha de que un bulto es cáncer o no con la mamografía, pero no es seguro al 100%. Además una mamografía no suele ser suficiente para establecer el diagnóstico y se suelen requerir otras pruebas.

Ecografía

Los ultrasonidos tienen su utilidad principal en definir si una masa está llena de líquido (quística) o si es sólida. También puede guiar en la biopsia.

Biopsia

La única manera de asegurar si una masa es un cáncer o no es la biopsia. Hay diferentes técnicas:

• PAAF, permite el estudio citológico

• Con trócar: permite la toma de un cilindro de tejido. Puede ser guiada por ultrasonidos o mamografía.

• Biopsia quirúrgica: consiste en realizar una incisión en la mama y eliminar un trozo de tejido. En ocasiones el radiólogo puede colocar un arpón para localizar mejor la lesión. Esta técnica permite la extirpación completa de la masa.

• En la biopsia del ganglio centinela una sustancia radiactiva es inyectada en el área del tumor. El camino seguido por la sustancia es hacia los ganglios linfáticos. El primer ganglio alcanzado es el ganglio centinela y es considerado el más importante en la diseminación del tumor.

Pronóstico

Depende fundamentalmente del TNM (tabla 3), de la edad (tabla 4) y de las características histopatológicas.

I	80%
II	60%
IIIa	30%
IIIb	20%
IV	<5%

Tabla 4. Supervivencia a 10 años según el estadio

31-40 años	32,7%
41-50 años	63,5%
51-60 años	62,7%
61-70 años	70,3%
>70 años	Evolución más o menos igual con y sin tratamiento.

Tabla 5 Supervivencia según la edad

Histopatología

• Inflamatorio: mala evolución, pero es poco frecuente.

• El infiltrante tiene peor pronóstico que el no infiltrante, en general el carcinoma in situ se considera curable con cirugía.

• VEGF y metaloproteasas

• Receptores tipo 

• Receptores EGF

• …

Tratamiento

Hay dos opciones: la mastectomía radical o resecar el tumor y los alrededores asociando tratamiento complementarios (tratamiento conservador).

Mastectomía radical

Hay varias operaciones:

• Mastectomía radical tipo Halsted: Extirpación en bloque de la mama, los músculos pectorales y los ganglios de la axila.

• Mastectomía radical modificada, tipo Pattey: Igual que la anterior, pero conservando los músculos pectorales, Es necesario comprobar el ganglio de Rotter.

• Mastectomía suprarradical tipo Urban: Extirpación como la del tipo Halsted, añadiendo la extirpación de los ganglios supraclaviculares y de la mamaria interna.

• Mastectomía radical modificada de Madden: mastectomía total asociando linfadenectomía y dejando los pectorales.

La eficacia de la operación de Pattey es muy similar a la de Halsted; la de Urban sólo se usa si se detectan adenopatías en la mamaria interna.

Complicaciones:

Las principales complicaciones son el edema de brazo y las psicológicas, ya que el 45% de las mujeres mastectomizadas provocan síndromes depresivos graves en el primer año. Depende de la edad, profesión y posibles problemas psicológicos previos de la paciente.

Cirugía conservadora:

Crile: Retirar sólo el tumor y discutir si hacer o no linfadenectomía, trax el estudio del ganglio centinela. El ganglio centinela se determina con Isosulfán (azul patente) o albúmina marcada con 99mTc. El ganglio centinela se reseca y se hace diagnóstico AP. Si es positivo se hace linfadenectomía y si es negativo no se hace. Como mínimo es necesario resecar 10 ganglios y examinarlos para evitarlo se hace esta técnica. Hay aproximadamente un 10% de falsos negativos

Fisher: quitar el tumor y asociar quimio y radioterapia sistemáticas. La quimioterapia se realiza con adriamicina, 5-FU, cisplatino, docetaxol. La utilidad de pende de la producción de MDR-1 (multiple drug resistance) y la topoisomerasa-II.

Como conclusión: la mujer, según su decisión, puede elegir entre opciones más radicales o más conservadoras. La mayor complicación de los tratamientos conservadores son las recidivas locales y locorregionales

Hormonoterapia

Es necesario detectar los receptores estrogénicos  en el tumor. Según la cuantía de receptores se debe inhibir la producción de estrógenos con Tamoxifeno (el más usado), inhibidores de la aromatasa, melatonina (que inhibe la calmodulina, factor necesario para el funcionamiento de los receptores). El Fulvestrant (Faslodex) ha sido recientemente aprobado en EE.UU.

Con metástasis abundantes se puede optar por ovarectomía, la suprarrenalectomía es excepcional sólo en casos de metástasis óseas amplias y dolorosas.

Inmunoterapia

Se pueden usar anticuerpos monoclonales (AcMo) contra los antígenos asociados al tumor (TAA), que son detectados tras el cultivo de células tumorales.

El IFN- e IL-2 se usan como tratamiento complementario de la quimioterapia

Herceptin®. AcMo que bloque al receptor de EGF (p185)

Cáncer de mama y embarazo

El embarazo no modifica la evolución, pero hay que tener en cuenta que hemos de evitar la radioterapia, ciertos quimioterápicos y realizar un ecografía.

Tras un cáncer de mama, se debe evitar quedarse embarazada durante el menos 3-4 años tras finalizar el tratamiento.

Clase dada por el prof. Balibrea

Bibilografía:

• Balibrea - Pat. quirúrgica

• www.emedicine.com Cancer, breast. Mary Buechler y Elizabeth Buechler.

Cirugía reconstructiva en la cirugía maxilofacial pág. 13

Experimentales

?

Epitelio normal Cáncer in situ Cáncer invasivo

EE?

Hiperplasia ductal

EGF BRCA en casos familiares

Hiperplasia atípica (metaplasia)

p53

Cáncer in situ Cáncer invasivo