INTERACCIONES DIETA-XENOBIÓTICOS

3º DE NUTRICIÓN HUMANA Y DIETÉTICA

Mecanismo de acción de los Xenobióticos. Ciclo intraorgánico

TEMA 1

INTRODUCCIÓN

Hay medicamentos que no deben tomarse en ayunas para evitar interacciones, retraso en su absorción, lesiones a nivel del aparato digestivo…

Por ejemplo la aspirina y el ibuprofeno: haría falta que se ingirieran con algún alimento para evitar que hagan daño al estómago, mientras que con el paracetamol no hace falta.

Hay medicamentos que pueden aumentar o disminuir el apetito, mientras que los minerales no se deben tomar en ayunas, porque pueden tener un efecto lesivo, aunque tampoco deben de tomarse con cualquier alimento, ya que alimentos ricos en fibra pueden tener un efecto quelante disminuyendo su absorción.

Xenobiótico: es cualquier sustancia química ajena al organismo de un ser vivo.

Las interacciones pueden tener cualquier sentido:

Un alimento puede disminuir la absorción o el efecto de cualquier tratamiento farmacológico. El calcio presente en la leche, puede formar un complejo insoluble con las tetraciclinas que son unos antibióticos, disminuyendo por tanto su absorción.

Un tratamiento farmacológico o un determinado fármaco puede disminuir la absorción o el efecto de los nutrientes presentes en el alimento. Las resinas de intercambio iónico son sustancias que captan los ácidos biliares, por lo que el organismo al tener que sintetizar mas ácidos y al hacerlo a través del colesterol, éste bajara su concentración, pero puede afectar a los alimentos grasos, disminuyendo también la absorción de las vitaminas liposolubles por ejemplo.

También son considerados xenobióticos diferentes tóxicos, pesticidas, contaminantes del medio ambiente, plantas medicinales,…

Fármaco: es toda sustancia que se utiliza para tratar, paliar, prevenir y/o diagnosticar una enfermedad en humanos o en animales.

Farmacología: es la ciencia que estudia los fármacos. Dentro de la farmacología hay diferentes disciplinas:

• Farmacodinámica: es la parte de la farmacología que estudia la relación entre la concentración de los fármacos en su lugar de acción y los efectos que produce.

• Farmacocinética: es la parte de la farmacología que estudia el ciclo intraorgánico de los fármacos, es decir, su absorción, distribución, metabolismo y excreción.

• Farmacología clínica: estudia el uso racional de los fármacos en distintas situaciones patológicas atendiendo a criterios de eficacia y seguridad.

Además de estas tres hay otras: toxicología, fármaco genética, fármaco económica,….

Los fármacos pueden tener:

• Acción especifica: son consecuencia de la interacción del fármaco con receptores específicos, es decir, los distintos fármacos actúan con unos determinados órganos diana que tiene unos receptores específicos, por ejemplo el receptor gaba con el que actúan ciertos antibióticos, la aspirina baja la fiebre porque actúa inhibiendo la enzima cox.

Por tanto un fármaco es mejor cuanto más específico es, es decir, cuando tenga menos efectos secundarios.

• Acción inespecífica: son consecuencia de las propiedades físico-químicas del fármaco: los antiácidos no se unen a un receptor, por sus características recubre el estómago bajando el pH, los laxantes, las resinas de intercambio iónico, los antisépticos,..

No es lo mismo fármaco que medicamento, el fármaco es el principio activo, el medicamento es toda sustancia medicinal y sus asociaciones y combinaciones al uso en humanos o animales.

La amoxicilina sería el fármaco, mientras que la amoxicilina + ácido clabulanico es el medicamento.

La especialidad farmacéutica es el medicamento de composición e información definidas preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público.

TEMA 2

ACCIONES DE LOS XENOBIÓTICOS EN EL ORGANISMO. DIANA DE LOS XENOBIÓTICOS

Los xenobióticos pueden tener dos tipos de acciones en el organismo:

Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo.

Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características físico-químicas.

La mayor parte de los fármacos ejercen acciones que son específicas, es decir, que el fármaco actúa sobre algún sistema del organismo, los mecanismos son muy variados, tanto como las funciones celulares, pudiendo abrir canales iónicos de receptores,…

MEDIADORES ENDÓGENOS

La mayor parte de los fármacos modifican funciones propias del organismo, aumentando o disminuyendo la frecuencia cardiaca, la presión arterial,… es decir, actúan sobre receptores que modifican o modulan el efecto de determinadas sustancias que fabrica el organismo de manera natural, se denominan mediadores endógenos y son hormonas, neurotransmisores, factores locales,…

• Neurotransmisores: aseguran la comunicación entre neuronas que pueden estar en el SNC o SNP, también la comunicación entre las células musculares y las neuronas, la característica es que las células están muy próximas, denominando sinapsis al especio entre las células. Son neurotransmisores la acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, serotonina,…

• Hormonas: intervienen cuatro tipos de comunicación:

• Factores locales: son las hormonas de la transmisión paracrina y autocrina.

DIANAS DE LOS MEDIADORES

Actúan sobre receptores celulares específicos, que son proteínas presentes las membranas celulares. También hay receptores intracelulares citosolicos o nucleares.

• Reconocimiento: el mediador se une con el receptor, pudiendo cambiar la conformación del receptor, produciéndose una:

• Transducción: transducción de la señal, que son todos los fenómenos bioquímicos que desencadena el reconocimiento, produciéndose una:

• Respuesta: cuando el receptor se une con el mediador se produce la respuesta, pudiéndose producir un cambio en la permeabilidad de la membrana para un determinado ión, una actuación sobre enzimas, aumentar o disminuir la síntesis de una proteína…

Hay dos tipos de fármacos:

• Fármacos que producen una actuación del receptor: actúan de forma similar a como actúan los mediadores endógenos, es lo que llaman fármacos-agonistas.

• Fármacos que producen una inactivación del receptor: si no lo inactivan, bloquean la recepción, se denominan fármacos agonistas.

Hay algunos fármacos que no actúan sobre receptores propiamente dichos.

LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

• Sobre receptores.

• Sobre enzimas: hay fármacos que actúan sobre enzimas que pueden modificar funciones biológicas. Inhibidores enzimáticos ! ibuprofeno, aines, imaos.

• Sobre bombas iónicas: son proteínas de membrana que sacan un ión por otro. Omeprazol.

• Sobre moléculas transportadoras: situadas generalmente en la membrana celular. Fluoxetina (prozac).

TEMA 3

CICLO INTRAORGÁNICO DE LOS XENOBIÓTICOS

Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan: absorción, distribución, metabolismo, excreción.

PASO DE BARRERAS BIOLOGICAS

• Características de la membrana celular: en su estructura posee una matriz lipídica con proteínas, las cuales pueden tener funciones tales como transporte, receptores, función estructural,… atendiendo a la disposición de las proteínas en la membrana, tendremos proteínas periféricas y proteínas transmembrana que tienen dominio extracelular, transmembrana e intracelular, por ejemplo casi todos los receptores.

Mecanismo de transporte:

• Difusión pasiva: a través de la membrana a favor de gradiente de concentración. Puede influir el peso molecular y el mas limitante es la polaridad. Las apolares pasa mejor, pero casi todos los xenobióticos son ácidos o bases débiles, así que también influye el pH. Es el mecanismo mas importante de difusión de los xenobióticos transmembrana, sobre todo los suministrados por vía enteral y los inhalados.

• Filtración: es el paso de sustancias a través de poros, siendo el factor mas limitante es el peso de las moléculas. En el interior de los poros suele haber carga positiva, por lo que pasan mejor a su través las que tienen carga negativa o nula. Es importante en la filtración glomerular. Va a ir siempre a favor de gradiente.

• Difusión facilitada: la sustancia pasa con un transportador. Es un proceso saturable, por lo que puede dar lugar a fenómenos de competición, siendo más fácil para el que tenga mayor concentración. No consume energía. Importante para la reabsorción y excreción del túbulo renal, también por el paso de la barrera hematoencefálica.

• Transporte activo: consume energía procedente del ATP, ya que es un proceso en contra de gradiente. Se puede parar, inhibiendo la síntesis de ATP.

• Transporte por paso de pares de iones: utilizado por los xenobióticos que suelen ser electrolitos fuertes muy ionizados, formando un par iónico con alguna sustancia de la membrana.

• Pinocitosis: la membrana forma una invaginación, rodea al fármaco que se libera posteriormente al interior celular.

TEMA 4

ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Cuando administramos bien voluntaria o involuntariamente un xenobiótico, lo primero que ha de ocurrir es que se absorba, es decir, la llegada del xenobiótico a la sangre (puede ocurrir a través de la piel, aparato digestivo, respiratorio,….), una vez en la sangre puede metabolizarse, pero la mayor parte va a distribuirse, pudiendo quedar muy restringido a algunos tejidos o que sea una distribución muy homogénea, pero siempre en equilibrio entre la concentración de la sangre y los tejidos. Dentro del tejido podrá metabolizarse.

El principal órgano metabolizador de los xenobióticos es el hígado.

El riñón filtra la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar el xenobiótico tal cual o los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan por la orina, pero hay otras vías de excreción como son la bilis, el sudor, la respiración,…

ABSORCIÓN

Cuando se administra un xenobiótico, su concentración plasmática es igual a 0, subiendo su concentración a medida que pasa el tiempo, hasta que se alcanza una concentración máxima y a partir de esa concentración máxima ira disminuyendo de manera gradual debido a la metabolización, hasta que llega a desaparecer del plasma.

• Concentración mínima eficaz (CME): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener un efecto farmacológico.

• Concentración mínima tóxica (CMT): es la concertación mínima a partir de la cual vamos a tener efectos nocivos o tóxicos.

Para conseguir un efecto farmacológico, deberá mantenerse la concentración del fármaco entre estos dos valores, a esto se le conoce como intervalo de seguridad.

CMT

Intervalo de seguridad

CME

Hay factores, entre ellos los alimentos, que aumentan o disminuyen estos valores. Cuanto más grande sea el intervalo de seguridad, el fármaco será más efectivo.

Cualquier xenobiótico o alimento que aumente la excreción o el metabolismo de un fármaco o xenobiótico, bajará la concentración mínima eficaz.

En caso contrario, cualquier xenobiótico o alimento que disminuya la excreción o el metabolismo de un fármaco o xenobiótico, aumentara la concentración mínima tóxica.

La absorción de los fármacos va a depender de la vía por la que llega al organismo:

• Parenteral, intravenosa: no hay absorción, ya que se introduce el xenobiótico directamente a la sangre, por tanto se puede decir que se trata de una absorción del 100%.

• Parenteral, extravascular. Endotelios capilares: los capilares del músculo o la piel son vasos pequeños que tienen pocas capas, la absorción es bastante rápida y buena, salvo las formas de absorción retardadas.

• Oral. Epitelio gástrico, intestinal y cólico: es una capa de células mucho más gruesas, encontrando muchos xenobióticos que son inestables en medio acido, degradándose con facilidad.

• Sublingual y bucal. Epitelios bucales: es una absorción rápida para sustancias liposolubles.

• Nasal, son fármacos que se depositan en la mucosa nasal. Epitelio nasal.

• Ocular: epitelio de la cornea y conjuntiva.

• Transpulmonar: junto con la oral es la mas importante, no es importante para la aplicación de fármacos pero si para contaminantes. Epitelio del tracto respiratorio y de los alvéolos.

• Rectal. Epitelio rectal. Es una absorción mala, estando cada vez más en desuso.

• Dérmica o cutánea: epidermis (piel), siendo los fármacos liposolubles los mejores que se absorben en este medio.

Tipo de estrato	Vía de administración	Lugar de absorción
	Parenteral, intravenosa	No hay absorción.
Subcelular	Parenteral, extravascular	Endotelios capilares.
Unicelular	Oral	Epitelio gástrico, intestinal y cólico.
		Sublingual y bucal	Epitelios bucales.
		Nasal.	Epitelio nasal
		Ocular	Epitelio de la cornea y conjuntiva.
		Tranpulmonar.	Epitelio del tracto respiratorio y de los alvéolos.
		Rectal	Epitelio rectal.
Pluricelular	Dérmica o cutánea	Epidermis (piel).

CLASIFICACIÓN DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

• Enterales: oral, sublingual (restringida para fármacos liposolubles) y rectal (sobre todo utilizada en niños para fármacos irritantes de la mucosa gástrica).

• Tópicos: piel, oftálmica y ótica, estas vías se utilizan para administrar fármacos cuya acción va a ser local. Dentro de este grupo también encontramos la vía transdérmica (con la idea de acción sistémica, como la aplicación de hormonas (THS), opiáceos (fentanilo utilizado en pacientes con cáncer) y la nicotina, es decir sustancias liposolubles).

• Mucosas se utiliza esta vía cuando se quieren efectos locales en la mucosa: nasal, inhalatoria (-adrenérgicos), vaginal (antifúngicos), vesical,…

• Parenteral (con absorción): intradérmica, subcutánea, intramuscular, SNC (epidural, subcoracoidea), intraarticular, intraósea, intracardiaca, intrapleural,…

• Parenteral (sin absorción): intravenosa e intraarterial.

Biodisponibilidad: es el porcentaje de la dosis administrada que llega intacta al torrente circulatorio.

Bd= absorción no intravenosa · 100/ absorción intravenosa

La biodisponibilidad es muy dependiente de la vía de administración, en primer lugar la mayor biodisponibilidad la presenta la vía intravenosa, debido a su modo de administración, a continuación la vía intramuscular y sublingual, seguidas por la oral y por último la rectal.

Además de la vía de administración, la preparación farmacéutica también influye en la absorción, las soluciones en general tienen una absorción mejor, a continuación las cápsulas y por último los comprimidos.

VÍA ORAL

Es en la que mayor interacciones fármaco-alimentos, se van a encontrar.

Los factores que influyen por vía oral son:

• El pH: que se va modificando a lo largo del tubo digestivo, encontrando los valores más bajos en el estómago, aumentando a lo largo del intestino. El pH actúa de dos maneras:

• El pH condiciona el grado de ionización, de manera que los xenobióticos que sean ácidos débiles se absorberán mejor en el estómago, caso contrario a los xenobióticos que sean bases débiles que se absorberán mejor en el intestino.

• El pH podría alterar la estabilidad de determinadas sustancias, por ejemplo la ampicilina se degrada en el estómago (es un antibiótico similar a la amoxicilina, que a su vez es mas estable en medio ácido, luego no se degrada), la eritromicina es otro antibiótico que es estable en medio ácido.

Hay fármacos que se activan en medios ácidos como es por ejemplo el omeprazol, que se trata de un prefármaco, pues es un metabolismo el que actúa.

• El vaciado gástrico: va a limitar el grado de absorción y la velocidad de absorción de los fármacos que se absorben en el intestino, si se produce un retraso en el vaciado, al permaneces mas tiempo en el estómago. Si se acelera el vaciado gástrico, ocurrirá lo contrario, ya que pasaran al intestino con mayor rapidez.

• Motilidad intestinal: sobre todo es importante para los fármacos que se absorben en el intestino, lo que disminuye la motilidad intestinal aumenta la absorción del fármaco, la influencia de la dieta es importante sobre todo en dietas ricas en fibras.

• Alimentos: van a hacer que el fármaco permanezca más o menos tiempo en el estómago, influyendo en su absorción. Hay alimentos que limitan la absorción de los fármacos, por ejemplo el calcio de los lácteos va a formar con las tetraciclinas (antibióticos) unos complejos insolubles, si se administran estas tetraciclinas con lácteos, se reduce su absorción en un 10%, también alimentos que compiten con los mecanismo de transporte en la absorción de algunos fármacos. Alimentos o condimentos que aumenta la secreción gástrica, haciendo que los fármacos inestables en medio acido se degraden con mas facilidad.

Metabolismo presistémico: se debe al metabolismo debido a distintas causas que pueden sufrir los fármacos antes de absorberse. Importante el metabolismo intestinal, ya que en las paredes hay muchos enzimas que participan en la degradación de los xenobióticos, como el citocromo P-450, tres familias de enzimas isoformas una de las cuales CYP3A4 es muy importante en el metabolismo de los fármacos, interviniendo en el 20-30% de los fármacos. El zumo de pomelo inhibe el CYP3A4, pudiendo causar toxicidad.

Primer paso hepático: una parte de la dosis se metaboliza en el hígado, antes de pasar a la circulación sistémica.

Microflora bacteriana: digoxina y vitamina k, los antibióticos destruyen la flora bacteriana y pueden interferir e la producción de vitamina K.

• Interacciones con alimentos: los zumos de frutas pueden disminuir la absorción de algunos antibióticos como la penicilina y derivados (amoxicilina). La leche disminuye la absorción de las tetraciclinas. Algunos fármacos se absorben mejor en presencia de grasas como el fármaco antimicótico griseofulvina.

Como norma general es indistinto tomar fármacos y alimentos, pero depende.

Los fármacos muy liposolubles mejor en grasas, los aines excepto el paracetamol mejor con comida.

Algunos fármacos disminuyen la absorción de algunos nutrientes: las resinas de intercambio iónico como la colestiramina porque pueden disminuir la absorción de vitaminas liposolubles sobre todo la vitamina D de la dieta.

TEMA 5

DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS

La absorción no se hace de forma homogénea en todos los tejidos, estando condicionada a unos factores como son:

• Características físico-químicas: pH, grado de ionización. Los fármacos pequeños y liposolubles se distribuyen mejor porque pueden atravesar fácilmente las barreras.

• Unión a proteínas plasmáticas: los fármacos en la sangre viajan unidos sobre todo a proteínas como la albúmina. A mayor unión menor absorción.

• Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada del fármaco.

• Existencia de tropismo (igualdad, afinidad). Liposolubles a grasas.

• Existencia de barreras especiales: hematoencefálica, placentaria.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Los fármacos fundamentalmente suelen unirse a la albúmina, 1- glicoproteína ácida y lipoproteínas plasmáticas. La unión más importante es la que se produce con la albúmina.

La unión fármaco-albúmina suele ser de gran afinidad, uniéndose en regiones especificas de la albúmina y no son necesarias altas concentraciones del fármaco para unirse.

Hay tres grupos de fármacos cuya unión a la albúmina es muy importante: anticoagulantes, AINES, benzodiazepinas (ansiolíticos).

La albúmina es muy especifica, por tanto puede existir competitividad, interfiriendo entre varios fármacos o fármacos y alimentos.

Los 1- glicoproteína ácida oscila su concentración en sangre muchísimo, en procesos inflamatorios aumenta en 100. Los fármacos que se unen suelen ser básicos. Esta muy alterada en embarazo.

FLUJO SANGUÍNEO

Los tejidos más vascularizados son el hígado y el riñón, después el corazón y el cerebro (pero poco debido a la barrera hematoencefálica), músculo esquelético en reposo y por último la piel, el hueso y el tejido adiposo.

Barreras que separan el sistema nervios de la sangre:

• Hematoencefálica: separa el sistema nervioso de la sangre, es la menos permeable que hay en el organismo, pasaran bien pequeñas sustancias y sustancias liposolubles o que tengan un transportador especifico. La mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles y tienen un peso medio-alto, por lo que no pasaran por esta barrera. En ocasiones han de suministrarse vía punzón, en infecciones del sistema nervioso.

• Plexo coroideo: separa sangre que del líquido cefalorraquídeo, es más permeable que la primera, ya que esta formada por una capa de células epiteliales, sin dejar poros entre ellas.

• Placentaria: aparece en el 4º mes, pone en contacto la sangre fetal con la sangre materna, es mucho mas permeable que la hematoencefálica, auque pasan bien fármacos liposolubles, también el resto de los fármacos.

• Volumen de distribución: es el volumen en el que se disuelve un fármaco cuando se ha alcanzado el equilibrio de distribución. Cuanto más alto sea, más se queda en el plasma.

Volumen de distribución = dosis administrada (mg) / [ ] plasmática (mg/ml)

El valor del volumen de distribución depende del fármaco, de la persona y de la unión a proteínas plasmáticas, de esta manera, a mayor unión menor volumen de distribución. En tejido adiposo se puede acumular fármaco liposoluble, por tanto su volumen de distribución será menor.

TEMA 6

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

La eliminación de un xenobiótico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma secuencial o de forma simultánea. Hay fármacos que se eliminan directamente sin la necesidad de metabolizarlos.

La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son sustancias que se podrán filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carácter apolar se reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el organismo dispone de sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización de sustancias exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A.

El metabolismo de los xenobióticos es un proceso que va atener lugar en dos fases.

REACCIONES DE FASE I

Son lo que se llama comúnmente como reacciones de funcionalización, lo que hacen es transformar desde el punto de vista químico a una sustancia para que pueda sufrir otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque también hay reacciones de reducción y de hidrólisis.

• Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener lugar sobre todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el riñón y en el pulmón. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450.

• Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.

• Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo mas inespecíficas que el resto.

Citocromo p-450 (CYP450)

Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que cuando se combinan, cuando están reducidas absorben a 450 mn.

Son enzimas que se encuentran en el retículo endoplasmático liso y su mecanismo de acción es el siguiente: en primer lugar la molécula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al citocromo férrico, formándose el complejo citocromo-xenobiótico reducido. Un electrón es transferido al átomo Fe, pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a través de NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo citocromo-xenobiótico-oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del NADPH. Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por último el fármaco se libera oxidado, quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+.

El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobióticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).

Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se habla del metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la enzima se denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:

CYP2C9

Todas son proteínas caracterizadas químicamente, funcional y estructuralmente.

Familia	Subfamilia	Isoforma
1	A B	1,2 1

Familia 1: son pocos los fármacos que se metabolizan por estas enzimas, es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y algunos tóxicos. Cafeína y teofilina.

Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.

Los fármacos no tienen especificidad fármaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes.

Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes individuos encontramos la misa enzima con diferencias estructurales pequeñas, con funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente.

Es importante sobre todo en fármacos con margen de seguridad pequeños.

Familia	Subfamilia	Isoforma
2	A B C D E F G	6,7,13 6 8,9,18,19 6 1 1 1

Familia 3: es cuantitativamente más importante en el metabolismo de los fármacos, hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de más del 50% de los fármacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobióticos se metaboliza por estas familias en alguna fase.

Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima lo que hará es inhibir la enzima.

Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al citopcromo p-450 dando lugar a una inhibición irreversible del CYP3A4.

Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la acción de los fármacos.

Familia	Subfamilia	Isoforma
3	A	3,4,5,7

REACCIONES DE FASE II

Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias mas polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de enzimas citoplásmicas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo. Tiene lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminándose bien por la orina y bilis.

• Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides (fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico que es mas activa que la propia morfina. Es una reacción muy rápida).

• Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu - Cys - Gly) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.

• Sulfotransferasas y metiltrnsferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo.

Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los metabolitos del paracetamol).

TEMA 7

EXCRECCIÓN DE XENOBIÓTICOS

Excreción: es el paso del xenobiótico o de sus metabolitos desde el organismo hacia el exterior a través de los fluidos biológicos, principalmente la orina y la bilis (excreción renal y hepática).

No son las únicas vías, pero si las mas importantes, encontramos otras como la vía gástrica (heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutánea, lagrimas, vaginal,…

La utilización de una u otra vía dependerá de 3 factores:

• El peso molecular del fármaco: peso molecular bajo (<200) se eliminará por la orina, mientras que los de peso molecular alto (>200) lo hacen a través de la bilis. La aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina.

• De la presencia de grupos polares: a mayor grupos polares pasa peor por las membranas.

• De la capacidad del fármaco para ionizarse.

EXCRECCIÓN RENAL

La excreción renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la filtración glomerular para eliminar la orina.

• Difusión pasiva: por diferencia de presión entre los capilares sanguíneos y el interior de la cápsula de bowman. Se filtran casi todas las moléculas con excepción de: las que se encuentran unidas a proteínas plasmáticas y aquellas de peso molecular elevado, que pasan a través de los poros intracelulares presentes en los capilares del glomérulo renal. La aspirina se une a un 99% a proteínas plasmáticas, el 1% restante es el que ejerce su acción y conforme se va eliminado se va desuniendo de las proteínas.

• Secreción tubular: pasan directamente de la circulación sanguínea a la luz del túbulo. No se hace por difusión pasiva, si no a través de transportadores, por tanto se trata de transporte activo: OAT (organic anion transporter), OATP (organic ainon transporter protein), MRP (multidrog resistance protein), OCT (organic cation transporter).

El transportador OAT1 lo utilizan los aines o la amoxicilina, el OCT1, el aciclovir.

Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competición, si hay uno con más afinidad que otro, aumenta la concertación plasmática del otro, pudiendo producir toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el provenecit tiene mayor afinidad que la amoxicilina, por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del provenecit en la orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el plasma.

• Reabsorción tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el riñón, solo se eliminan unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobióticos, la mayor parte se elimina por difusión pasiva, el que una sustancia se reabsorba o no depende de:

• Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, más apolar, por tanto más cantidad se reabsorbe.

• pH de la orina: al variar el pH de la orina, varia el grado de ionización, los xenobióticos que sean ácidos débiles se reabsorberán mejor cuando el pH de la orina sea mayor o mas alcalino, las bases se reabsorberán mejor a pH mas bajos.

La orina tiene un pH de 6,3, en función de lo que se ingiera este pH variara, por ejemplo legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son alcalinizantes.

EXCRECCIÓN BILIAR

Por bilis se eliminan:

• Fármacos o sus metabolitos de elevado peso molecular.

• Fármacos o sus metabolitos que presenten grupos polares o grupos glucoronato o sulfato añadidos durante el metabolismo.

• Fármacos sin capacidad de ionizarse con una simetría de grupos lipofilos o hidrófilos que favorecen la secreción biliar.

• Compuestos órgano metálicos.

La excreción se realiza a través de transporte activo por medio de transportadores (OATP, MRP), hay fármacos que tiene las dos secreciones, se puede producir simultáneamente en un porcentaje determinado.

EXCRECCIÓN A TRAVÉS DE LA LECHE MATERNA

En principio cualquier medicamento administrado a la madre puede atravesar el endotelio de los capilares sanguíneos hacia las células alveolares o secretoras.

El mecanismo es la difusión pasiva.

El que aparezca un xenobiótico en más o menos concentración depende:

• Peso molecular (<200KD).

• Del grado de ionización: el pH de la leche es ligeramente más ácido que la sangre, por tanto los básicos pasarán con más facilidad.

• De la liposolubilidad del xenobiótico.

• De su unión a proteínas plasmáticas.

Pero la biodisponibilidad en el niño no es la misma que en la madre, ya que el xenobiótico ha de sufrir absorción, metabolismo,…

Hipoglucemiantes orales, antineoplasivos, inmunosupresores, cloranfenicol son ejemplos de fármacos prohibidos durante el la lactancia.

Hay fármacos que se permiten y otros que se recomienda vigilar la aparición de efectos secundarios.

Hay otras vías importantes como la pulmonar que se utiliza en la eliminación de fármacos volátiles o el alcohol, la saliva que se utiliza para eliminar teofilina o fenitoina, por eso se pueden coger muestras de saliva para monitorizar la concentración sanguínea de un fármaco.

También encontramos el sudor, semen, aunque son vías secundarias.

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS RELACIONADOS CON LA EXCRECIÓN

Aclaración renal (clr) de una sustancia: se define como el volumen de plasma del cual se elimina esa sustancia a su paso por el riñón utilizando mecanismos de filtración glomerular, reabsorbiecion tubular y excreción tubular.

Aclaración de creatinina: su valor normal está comprendido entre 100-130ml/min, valores por debajo de este intervalo indican una filtración glomerular insuficiente por parte del glomérulo y valores superiores indica una filtración anormalmente elevada.

TEMA 8

GRUPOS FARMACOLÓGICOS

Antiinflamatorios no esteroideos AINES (aspirina, paracetamol, ibuprofeno) o fármacos antirreumáticos son inhibidores de la cox. El ácido araquidónico se transforma en prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX) y esta transformación se realiza a través de la encima cox. Las PG y los TX participan en la inflamación, en la estimulación de las fibras de dolor, de la fiebre,… También participan en la protección de la mucosa gástrica, las PG también hacen que el flujo de sangre que llega al riñón sea el correcto.

Ácido araquidónico

PG TX

La cox (ciclooxigenasa) se encuentra en la mayoría de las células y se han descrito dos isoformas:

Cox 1: es una enzima constitutiva, es decir, es la encargada de mantener unos niveles constantes de PG y TX para mantener la homeostasis, crecimiento,…

Cox 2: es inducible, es decir, en condiciones normales se encuentra en cantidades casi indetectables en la mayoría de los tejidos y solo se expresa para producir PG y TX en tejidos inflamados.

Los AINES son inhibidores de ambos tipos de ciclooxigenasa.

AINES

• Salicilatos:

• AAS (ácido acetil salicílico)

• Derivados del ácido salicílico: salicilato de benzilo, acetilsalicilato de lisina, sulfasalicina.

• Paraamino fenoles.

• Derivados pirazólicos.

• Derivados del ácido propiónico.

• Oxicams.

• Derivados del ácido acético.

Efectos farmacológicos:

• Las PG estimulan los receptores del dolor, por eso los aines al inhibir su síntesis tienen acción analgésica.

• Antitérmica: porque las PG actúan sobre el hipotálamo, estimulando la secreción de la interleuquina que provoca la fiebre.

• Antiinflamatoria: porque las PG están mediando mecanismos patogénicos de la inflamación, provocando edemas, que los macrófagos vayan a las zonas inflamadas,…

• No todos solo algunos tienen acción uricosúrica: los salicilatos (aspirina) o metamizol (nolotil) favorecen la eliminación del ácido úrico.

• Algunos como el ácido acetil salicílico tiene acción antiagregante, inhibiendo la agregación de las plaquetas, importante en la arteriosclerosis.

Reacciones adversas:

• Gastrointestinales: a causa de las PG que tienen un efecto protector de la mucosa gástrica (inhibiendo la producción de HCL), favorecen la secreción de mucosa.

No todos los aines tienen el mismo riesgo, la aspirina es la que mas riesgo tiene, ya que además de ser un ácido, inhibe la producción de PG, multiplicándose su efecto si se ingiere alcohol y mitigándose con la presencia de comida.

• Renal: las PG asegura el flujo renal y el flujo sanguíneo en el riñón. Las PG ejercen un efecto vasodilatador en caso de insuficiencia cardiaca o renal, por eso con pacientes con estas patologías no se deben de ingerir aines.

• Hipersensibilidad: alergia, cada vez es mas frecuente a los aines, el metamizol es el que mas reacciones provoca, pudiendo ser urticaria e incluso shock anafiláctico.

• Bronco espasmo: los leucotrienos (LT) provocan broncoespasmos y son sintetizados a partir del ácido araquidónico, si se corta la síntesis de PG o TX por la administración de aines, a partir del ácido araquidónico se sintetizarán más leucotrienos, provocando broncoespasmos. El aine que más produce este efecto es el ibuprofeno.

• Reacciones hematológicas: con daño medular, sobre todo con el metamizol.

Ácido araquidónico

X aines

LT PG TX

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO: es un aine clásico, tiene todos los efectos vistos antes, se utiliza para procesos agudos o crónicos (a dosis bajas por su efecto antiagregante). Cuando se toma durante periodos largos se asocia a fármacos protectores de la mucosa como antiácidos y PG sintéticas.

No se administra en niños menores de 16 años porque puede producir el síndrome de reyne.

Los fármacos que producen alcalinización de la orina van a favorecer su eliminación disminuyendo su efecto.

PARACETAMOL: no es un anie clásico, no es antiinflamatorio, es analgésico y antitérmico, no produce daño intestinal porque estimula la síntesis de PG en el estómago (en otras zonas lo inhibe).

El efecto adverso más importante es la toxicidad hepática cuando se metaboliza en el hígado, dando lugar a un producto tóxico que provoca lesión hepática.

La presencia de alimento va a disminuir la absorción, sobre todo si se trata de alimentos ricos en pectinas (manzana), por eso es mejor ingerirlo en ayunas.

METAMIZOL: es analgésico y antitérmico, también antiinflamatorio, es útil sobre todo en dolores de tipo cólico porque relaja la musculatura lisa. Se asociaron la aparición de reacciones alérgicas y hematológicas, debiéndose consumir con alimentos.

IBUPROFENO Y NAPROXENO: son analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos, dentro de los aines clásicos son los antiinflamatorios que menos lesión gástrica provocan, pero siempre han de consumirse en presencia de alimento.

PEROXICAM (FELDENE): también presenta acción antitérmica, antiinflamatoria y analgésica, además de antiagregante, con una sola toma al día es suficiente. Su desventaja es que e el 70% de los pacientes provoca lesión gástrica, por eso ha de consumirse con alimento.

INHIBIDORES DE LA COX 2

La cox 1 es la que provoca protección gástrica, por eso aparecieron los inhibidores selectivos de la cox 2, que se supone serian útiles en pacientes inflamatorios crónicos. Celecoxi3 y Rofecoxi 3. Se retiraron porque provocan problemas cardiovasculares.

FÁRMACOS ANTIARTRÍTICOS

Cuando una persona tiene una enfermedad reumática surgen unos fármacos antiinflamatorios que tienen una ventaja frente a los aines y es que frena el desarrollo de la enfermedad.

• Metatrexato: es un antagonista del ácido fólico, es antiinflamatorio y también inmunosupresor, utilizándose en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y en el tratamiento contra el cáncer. Tiene reacciones adversas como problemas gástricos, alopecia, aumento de las transaminasas, teniendo que monitorizar su concentración para que no se salga del margen terapéutico. Al ser antagonista del ácido fólico, lo que se hace es administrar la vitamina.

• Indometacina: disminuye la absorción del ácido fólico, por eso se dan suplementos de ácido fólico, espaciando además la administración de ambos.

INMUNOSUPRESORES

Se utilizan para deprimir la respuesta del sistema inmune.

• Ciclosporina: es un antibiótico aislado de un hongo, es inmunosupresor porque inhibe la actividad de la fosfatasa de la calcineurina que es imprescindible para la proliferación de los linfocitos T. Se utiliza en:

• Los transplantes: para prevenir el posible rechazo.

• Enfermedades autoinmunes: nuestro organismo lucha contra células del propio organismo:

• Uveítis: es una inflamación de una de las capas del ojo (úvea), perdiendo agudeza visual. Puede ser producida por tóxicos, pero en su mayor parte es una enfermedad autoinmune.

• Soriasis grave: el organismo forma anticuerpos contra células de la piel, provocando inflamación.

• Artritis reumatoide: asociada a aines o glucocorticoides.

• Enfermedad de Crohn.

• Síndrome nefrótico.

Se administran por vía oral o intravenosa, se une en un 99% a proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado.

Es necesario monitorizarlo por su estrecho margen terapéutico y por la gran variedad que existe intra e interindividual.

Reacciones adversas: nefrotoxicidad, hipertensión arterial (50% de los pacientes), síntomas neurológicos, disminución de la secreción de insulina (diabetes secundaria), altera el metabolismo de los lípidos aumentando el colesterol y los triglicéridos, hepatotoxicidad con elevación de las transaminasas y también hipopotasemia e hipomagnesemia, debiendo suplementar con dichos minerales en la dieta.

Interacciones con la dieta:

• Interacciona con el zumo de pomelo y en general con los cítricos, ya que inhibe al citocromo p-450.

• Disminuye la absorción de K y Mg, por eso es importante suplementar dietas con bajas concentraciones de estos minerales.

• Aumenta el colesterol y los triglicéridos.

• Hipérico: es una hierba que se utiliza para el tratamiento de la depresión, inhibe el metabolismo de la ciclosporina, aumentando su concentración sanguínea, pudiendo dar lugar a efectos secundarios.

• Echinacea: es otra planta que se utiliza para reforzar al sistema inmune, que también inhibe el metabolismo de la ciclosporina.

Se recomienda ingerir con alimentos

• Glucocorticoides: entre otros encontramos prednisona, budesonida e hidrocortisona. Tienen un efecto antiinflamatorio e inmunodepresor.

Su principal problema son sus efectos secundarios, al ser inmunosupresores aumentan el riesgo de padecer infecciones bacterianas. Además también pueden causar:

• Sdme de Cushing: es una hipersecreción de cortisol, produciéndose sobre todo si se administran dosis superiores a 100 mg/día o durante más de 2 semanas.

• Miopatías.

• Daños musculares.

• Úlceras pépticas.

• Alteraciones psicológicas.

• Osteoporosis.

• Retraso en el crecimiento de los niños, etc...

Indicaciones:

• Enfermedades inflamatorias: infi1traciones por ej en artritis reumatoide, enfermedades renales, afectaciones dermatológicas...

• Shock anafiláctico, prevención de las reacciones de rechazo asociados ciclosporina,...

• Transplantes de órganos (asociados a ciclosporina).

• Enfermedades autoinmunes: anemia, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico...

• Asma: como tratamiento preventivo de la crisis.

Interacciones con la dieta:

• Regaliz: interacciona porque provoca de por si el aumento del cortisol y disminuye la eliminación de glucocorticoides.

• Hidratos de carbono: los glucocorticoides disminuyen la tolerancia a la glucosa.

• Lípidos: producen hiperlipemia, aumentando la concentración plasmática de colesterol y triglicéridos.

• Los corticoides alteran la disposición de calcio y vitamina D por afectación de la actividad de la osteocalcina, aumentando por tanto el riesgo de osteoporosis.

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

ANTICOAGULANTES ORALES

Son fármacos que hacen que la sangre circule más líquida de lo normal, inhiben la coagulación sanguínea (importante sobre todo en riesgo de trombosis).

En el hígado se sintetizan los factores de coagulación (II, VII, IX y X y las proteínas C y S), para que estos factores sean funcionales precisan de la vitamina K, los anticoagulantes orales son fármacos antivitamina K, no funcionando bien la cascada de la coagulación.

En España se utiliza el ACENOCUMAROL comercializada con el nombre de SINTRON® 4 mg o SINTRON® 1 mg.

En EEUU se utiliza la WARFARINA comercializada con el nombre de ALDOCUMAR® y COUMADINE® .

Parámetros farmacocinéticos
	ACENOCUMAROL	WARFARINA
biodisponibilidad	>60	100
T.max (h)	1-3	0,3-4
UPP(%)	99	99
Metabolitos activos	no	Si
T ½ eliminación (h)	8-11	31-51
Aparición de efectos (días)	1,5-3	1,5-3
Desaparición de efectos (días)	2	2-5

Se unen mucho a proteínas plasmáticas, presentando muchas interacciones, sobre todo con otros fármacos. Tienen un efecto lento, desapareciendo en 2-3 días.

Si hay una situación urgente, es decir, que se precise un efecto rápido lo que se hace es administrar heparina y el anticoagulante oral.

Si la situación no es urgente se le aplica directamente el anticoagulante oral.

¿Quiénes deben tomar anticoagulantes orales?

• Pacientes que ya han sufrido una trombosis o una embolia.

• Personas con una o más válvulas enfermas en el corazón.

• Personas con válvulas cardíacas artificiales (mecánicas o biológicas).

• Personas con hipertrofia ventricular o dilatación en el corazón.

• Pacientes con fibrilación auricular.

El riesgo de administrar anticoagulantes orales serán sobre todo las hemorragias si nos pasamos con la dosis, si nos quedamos cortos los trombos, por eso lo que se hace es un control periódico, monitorizando el tiempo de protombina (TP), ajustándose la dosis.

INR (Intemational nonnalised ratio) = TP / TPCISI

INR 2.00-3.00 en pacientes que se les administra anticoagulantes orales.

INR 2.50-3.50 en pacientes con prótesis valvulares mecánicas o tromboembolismos previos durante el tratamiento.

El control anticoagulante se hace en los hospitales o en los centros de salud o mediante coagulómetros portátiles pero siempre bajo supervisón médica.

Los riesgos del tratamiento:

• Hemorragias

• H. mayores: no son frecuentes si se administra la dosis correcta. En caso de producirse son hemorragias cerebrales, subdural, retroperitoneal...

• H. menores: son mas frecuentes, cuando se producen, lo que hay que hacer es ir al médico para que ajuste la dosis. Las hemorragias mas frecuentes son: hematuria, gingirrogagias (sangre en encías), sangre en las heces, esputo en la sangre y hematomas. Las hemorragias oculares y vaginales no se han relacionado con la administración o sobredosificación.

• Otros:

• Hemorragias.

• Necrosis cutánea.

• Caída del cabello.

• Riesgo de fracturas.

Los grupos de riesgo:

• La edad (>75 años).

• HTA incontrolada.

• Anemia severa.

• INR > 3

• Insuficiencia renal.

• Alcoholismo.

Los factores que pueden modificar el INR son:

• Alimentación:

• Dieta equilibrada sin cambios bruscos, para que no varié la dosis de fármaco.

• Alimentos ricos en vitamina K ! Ingesta homogénea

Alimentos ricos en vitamina K (100g de alimento crudo)
Judía verde	40
Espárragos	57
Brócoli	175
Espinacas	415
Col	729
Café	38
Té verde	712

• No ingerir bebidas alcohólicas de alta graduación ya que alteran la absorción del fármaco.

• Medicamentos: al unirse con proteínas plasmáticas tiene mayor riesgo de interacciones:

• Medicamentos que aumentan el efecto anticoagulante: salicilatos y derivados, AINES´s inhibidores de la cox-2, hipoglucemiantes orales, sulfamidas, cloranfenicol, corticoides orales, tetraciclinas, anticonceptivos orales, antiácidos, vacuna antigripal,…

• Medicamentos que disminuyen el efecto anticoagulante: barbitúricos, paracetamol, resinas cambiadores de iones, vitamina K, estrógenos, colestiramina, fenitroina,…

• Interacciones con plantas medicinales: Hipúrico, Gingko biloba, Sauce, Castaño de Indias, Ajo, Abedul, Matricaria…

Fármacos adecuados en algunas situaciones frecuentes en atención primaria:

• Dolor: paracetamol (max 2g/día), matamizol (max 1500mg/día).

• Fiebre: paracetamol (max 2 g/día).

• Dolor articular: calor seco, pomada antiinflamatoria.

• Diarrea: rehidratación, loperamida

• Infección bacteriana: amoxicilina, eritromicina, cefuroxima, levofloxacino,…

Actividad física: evitar los deportes de riesgo.

Situaciones especiales:

• Anticonceptivos orales y métodos anticonceptivos: cuando se administran anticonceptivos orales y dispositivos intrauterinos, los anticoagulantes están contraindicados.

• Anticoagulantes orales y embarazo: presentan alto riesgo de malformaciones fetales, realizar una prueba de embarazo si hay un retraso de más de 1 semana. Si se planea quedar embarazada suprimir la administración de anticoagulante oral por heparina

• Anticoagulantes orales y vacunas: utilizar siempre la vía subcutánea para la vacuna antigripal o la vacuna antitetánica.

• Anticoagulantes orales y cuidado dental: si se va al dentista suspender la administración con anticoagulante por heparina.

• Tratamiento temporal: suspender la dosis de la antevíspera

• Tratamiento crónico: acudir a un servicio especializado. Y en caso necesario profilaxis con antibióticos

CONCLUSIONES

• El tratamiento con AO ha de ser controlado siempre por un médico especializado, realizando controles periódicos del INR.

• El paciente no debe cambiar nunca la dosis por su cuenta.

• La TA sistólica debe mantenerse por debajo de los 95 mmHg.

• El paciente no debe tomar ningún medicamento nuevo sin antes consultarlo y el farmacéutico debe estar atento a las interacciones con otros fármacos que dispense al paciente.

• El AO debe tomarse siempre a la misma hora.

• La vía intramuscular esta totalmente prohibida en pacientes en tratamiento anticoagulante.

• Si aparecen hemorragias o hematomas sin motivo se debe realizar un control del INR adicional.

ANTIHIPERTENSIVOS

Son fármacos que disminuyen la presión arterial, hay muchos fármacos que tienen esta acción, los grupos farmacológicos más característicos son:

• -bloqueantes: son principalmente el atenolol y el propanolol. Disminuyen la fuerza y la frecuencia cardiaca, con lo cual disminuyen el gasto cardíaco mediante el bloqueo de receptores -adrenérgicos en el corazón y en los vasos sanguíneos.

Tienen efectos secundarios: aumento de insulina, aumento de la glucogenolísis (diabetes tipo II), disminución del flujo sanguíneo, broncoconstricción, pesadillas, depresión, hipotensión ortostática (el mecanismo que hace que hace que nos llegue sangre al cerebro cuando nos levantamos bruscamente)...

Son útiles para prevenir las complicaciones CV del paciente con HTA.

• Diuréticos: incrementan la pérdida de agua y sodio (por el riñón), con la consiguiente reducción del volumen plasmático.

Existen varios tipos en función del lugar sobre el que actúan en la nefrona:

• Tiazidas clorotiazina: son los diuréticos más potentes, incluso con un paciente que presente insuficiencia renal.

• Diuréticos del asa furosemida.

• Diuréticos ahorradores de K+: espironolactona.

Los dos primeros favorecen la pérdida de K+, dando lugar a hipopotasemias, por ello surgen los terceros.

Los efectos secundarios frecuentes que producen son: hipopotasemias, hipomagnesemia, hiperuricemia, hiperlipemia, hiperglucemia (a dosis elevadas), impotencia, disminución de la libido, hipotensión ortostática.

• IECAs: encontramos entre otros captopril y enalapril. Disminuyen los niveles de AII y aldosterona e incrementan los de bradiquinina, que a su vez genera NO (óxido nutricio, que es un factor dilatador).

Renina ! angiotensina I angiotensina II ! aldosterona

ECA

! reabsorción de H2O y Na2+

Los IECAs inhiben la enzima ECA, invirtiéndose el efecto de la angiotensina II y la aldosterona, disminuyendo la reabsorción de agua y sodio.

Pueden dar lugar a tos seca que no se elimina con antitusivos.

• ARAII: losartan. Son antagonistas de la angiotensina II, utilizándose en pacientes a los que no se les puede administrar IECAs.

Efectos secundarios: hipotensión ortostática. No producen tos.

• Antagonistas del Ca2+: son principalmente el nifedipino, verapamilo y diltiazen.

Por bloqueo de estos canales reducen la contractibilidad en vasos sanguíneos periféricos, exclusivamente cuando existe una resistencia elevada. Disminuyen la hipertensión arterial sin presentar repercusiones sobre el metabolismo.

No afectan a la glucosa, ni al K+, ni al Mg, ni a los lípidos.

Efectos secundarios a los que dan lugar: problemas cardíacos, reflujo gastroexofágico, estreñimiento (verapamilo), cefalea, rubor facial, mareos,… no presentan hipotensión ortostática.

Interacciones con la dieta:

• Regaliz-antihipertensivos: el regaliz produce retención de agua y sodio, provocando de por si hipopotasemia. Disminuye el metabolismo de estrógenos, anticonceptivos.

• Antagonistas del Ca2+: zumo de pomelo.

• Hipopotasemia (diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa): sobre todo con los tiazólicos en dietas pobres en potasio.

GLUCOSIDOS DIGITÁLICOS

Dentro de este grupo encontramos la digoxina. Se utiliza para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Inhibe la enzima ATPasa, aumentando la capacidad del músculo cardiaco para contraerse durante la sístole. El efecto depende de la concentración de potasio en sangre. La hipopotasemia aumenta el efecto, aumentando también su toxicidad.

Efectos secundarios:

• Cardíacos: produce alteraciones importantes e incluso paro cardíaco.

• Gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea…

• Neurológicos: cefalea, fatiga, delirio, desorientación…

• Visuales: visión borrosa, escotomas (pérdida de visión en la parte lateral del ojo), alteración en la percepción de los colores.

• Endocrinos: hiperestrogenismo, ginecomastia (hombres), galactorrea (secreción en el pecho, tanto en hombres como e mujeres)…

Al tener un margen terapéutico muy estrecho es importante la monitorización. Si se pasa en la dosis administrada, se produce la denominada intoxicación digitálica, pudiendo corregirse con la administración de K+ y anticuerpos antidigoxina (esto se realizaría en el hospital).

Interacciones con la dieta:

• Digoxina-hipérico: aumenta el metabolismo de la digoxina, disminuyendo su efecto y aumentando por tanto el fracaso terapéutico.

• Digoxina-regaliz: el regaliz produce de por si hipopotasemia, aumentando la toxicidad de la digoxina.

• Digoxina-laxantes antraquinonicos (presentes en la cáscara sagrada, aloe, frángula, ruibarbo): porque estos laxantes también producen hipopotasemia.

IMAOS

Son inhibidores de la monoamino oxidasa (enzima MAO), enzima que participa en el metabolismo de las catecolaminas (se encarga de degradarlas). Iproniazida, tranilcipromina, clorglina.

Se utilizan para el tratamiento de la depresión, fobias, neurosis de ansiedad (se pueden considerar de 1ª elección) o la narcolepsia.

Efectos secundarios:

• Pueden producir episodios de agitación, excitación o euforia que pueden dar lugar a temblores, insomnio...

• Efectos anticolinérgicos,

• Hepatotoxicidad

• Neuropatía periférica

• Hipotensión

• Aumento del apetito y del peso.

Interacción con la dieta:

• Alimentos que contienen tiramina como quesos, embutidos, chocolate, vino, etc.... la tiramina es una sustancia simpático mimética, una sustancia que provoca hipertensión arterial, activa el sistema simpático. Se degrada a través de la MAO, si se aplican IMAOS, se activa el sistema simpático aumentando la concentración de tiramina, pudiendo producirse crisis hipertensivas graves.

TEMA 9

INTERACCIONES DIETA-XENOBIÓTICOS

Los alimentos satisfacen necesidades normales de los individuos, que deben ser adecuadamente cubiertas para mantener el estado de salud.

Los medicamentos (fármacos) son necesarios cuando por circunstancias anormales (patológicas) se hace necesario forzar al organismo para volver al estado de salud.

Por tanto los alimentos y los fármacos realizan funciones diferentes, los fármacos son sustancias químicas que van a metabolizarse en el organismo por los mismos sistemas que las sustancias químicas aportadas por los alimentos.

Alimentos y fármacos cubren distintos tipos de necesidades, pero se pueden influir, disminuyendo o aumentando la eficacia de un tratamiento farmacológico.

Una dieta adecuada debe acompañar a todo tratamiento farmacológico.

“Sea tu alimento tu mejor medicamento” (Hipócrates)

INTERACCIONES MEDICAMENTOS ALIMENTOS

Posibilidades de interacciones medicamentos alimentos:

Cuando el sustrato que se va a ver afectado negativamente es el fármaco, se denomina interacción de los alimentos sobre el fármaco (IAM):

• Modificación de la respuesta farmacológica debida a la ingesta conjunta de alimentos y medicamentos.

• Modificación de la respuesta farmacológica debida a un estado de desnutrición o malnutrición por parte del paciente.

Cuando el sustrato que se va a ver afectado negativamente es el nutriente, se denomina interacción de los fármacos sobre el alimento (IMA):

• Modificación de la utilización normal de los nutrientes debida a la administración de fármacos.

La interacción puede se reciproca, viéndose afectado tanto los medicamentos como los alimentos.

Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de fármacos:

• Cuantitativos:

• Potenciación de lo actividad farmacológica, por tanto existirá un riesgo de toxicidad.

• Disminución de la actividad farmacológica, por tanto existirá un riesgo de ineficacia del tratamiento.

• Cualitativos :

• Retraso en la aparición de los efectos farmacológicos: el fármaco tarda más tiempo en ejercer su efecto. Esto será importante sobre todo cuando se precisa un efecto inmediato.

• Respuesta farmacológica distinta (inesperada) a la propia del medicamento.

Posibles efectos de los fármacos en la utilización de los nutrientes:

• Inducción de deficiencias nutricionales generalizadas.

• Inducción de deficiencias nutricionales específicas (vitaminas, en una determinado nutriente…).

Interacciones medicamentos alimentos por el mecanismo de acción. Posibilidades de interacciones medicamentos alimentos

• Interacciones fisicoquímicas: suelen ser interacciones mutuas, el mecanismo es debido o un efecto físico o químico que evita la utilización tanto del xenobiótico como del nutriente.

Suelen ser recíprocas: afectan a la absorción del fármaco y del nutriente.

Se denominan también interacciones in Vitro porque pueden reproducirse en un tubo de ensayo.

¿Qué puede ocurrir?:

• Formación de precipitados o complejos insolubles.

• Cambios en el pH del medio: uno de los dos puede hacerlo, si el alimento influye en el pH, modificará la absorción del fármaco y viceversa.

• Barreras físicas, adsorbentes: parafinas, fibra,…

• Interacciones farmacocinéticas: ambas sustancias coinciden en la absorción. La interacción afecta o la absorción, distribución metabolismo o excreción del fármaco o el nutriente.

• En la absorción es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones:

• Los alimentos influyen en el vaciado gástrico, la motilidad y las secreciones gastrointestinales, al hacerlo pueden afectar a la absorción del fármaco (retraso o aceleración. Potenciación o disminución) (pudiendo ser temporal), por eso algunos fármacos deben tomarse en ayunas o con alimentos para que se absorban mejor.

• Los fármacos actúan sobre el sistema digestivo (anorexígenos, eméticos, los que modifican el pH, alteran la motilidad, las secreciones gastrointestinales, lesionan la mucosa), que afecta a la absorción de los nutrientes.

• Competición por los transportadores a través de la mucosa: si el fármaco o el nutriente presentan similar estructura química, competirán por el transportador.

• En la distribución: los fármacos se distribuyen unidos a albúmina plasmática:

• Puede establecerse una competición por la unión a la albúmina plasmática, ya que es una proteína bastante inespecífica, produciéndose sobre todo en interacciones medicamento-medicamento.

• En la malnutrición proteico energética se produce hipoalbuminemia, por eso responden de forma no esperada con los tratamientos farmacológicos.

• En la metabolización:

• La dieta puede inducir o inhibir los sistemas enzimáticos que utilizan los fármacos en su metabolismo.

• La inducción del metabolismo del fármaco puede reducir su efecto farmacológico o reducir sus efectos secundarios al estar menos tiempo circulando en el organismo.

• La inhibición del metabolismo del fármaco puede potenciar su efecto farmacológico o potenciar los efectos secundarios al estar más tiempo circulando por el organismo.

• Las vitaminas actúan como coenzimas de muchos sistemas enzimáticos que metabolizan los fármacos, por eso el tratamiento farmacológico puede inducir un déficit funcional al estar elevadas las necesidades de vitaminas al ser utilizadas en más procesos de lo normal.

• La acción farmacológica puede inhibir el metabolismo intermediario de un determinado nutriente (fármaco antinutriente, inhibidores de la dihidrofolatoreductasa, que transforma los folatos en su forma activa).

• En la excreción:

• La dieta puede modificar el pH de la orina, lo que implica que se modifica la excreción renal del fármaco en función de la forma ionizada.

• Muchos fármacos alteran la excreción renal de minerales, aumentándola o disminuyéndola. Diuréticos que producen hiperexcrección de Na, Mg, Ca o por ejemplo producir hipopotasemia.

• Interacciones farmacodinámicas: fármaco y nutriente presentan en el organismo un efecto agonista o antagónico (anticoagulantes y vitamina K que es un procoagulante).

POBLACIONES Y SITUACIONES DE RIESGO PARA LAS INTERACCIONES

Las interacciones no siempre van a tener una importancia clínica, aunque haya un sector de la población y situaciones en las que si la tenga.

• Tratamientos crónicos o prolongados: va a ser lo mas problemático.

• Fármacos con margen terapéutico estrecho o cuya acción sea dependiente de una concentración plasmática sostenida. Si se produce una interacción, nos salinos del margen terapéutico o se desestabiliza la concentración plasmática.

• Personas de edad avanzada, sobre todo por:

• El uso de medicamentos, que además suelen ser tratamientos prolongados.

• Estar la capacidad de absorción y metabolización reducida, por el proceso de envejecimiento biológico.

• El estado nutricional inadecuado.

• Niños:

• Su capacidad de detoxificación es reducida.

• Situaciones fisiológicas que presenten requerimientos nutricionales elevados:

• Crecimiento.

• Embarazo.

• Lactancia.

"La importancia del problema de las interacciones fármaco - nutriente ha de relativizarse cuando la acción del fármaco tenga lugar específicamente sobre nutrientes en los que no exista problema dietético" Daphne A. Roe (1989)

Consecuencias de la deficiencia vitamínica inducida por los tratamientos farmacológicos: la pobreza o los hábitos alimentarios inadecuados dan lugar a un grupo de población con una deficiencia vitamínica con o sin sintomatología clínica. Este déficit contribuye a la prevalencia de la enfermedad provocando que se aplique la terapia farmacológica que puede pecipitar una deficiencia vitamínica con sintomatología o una alteración de la metabolización del fármaco, dando lugar a una alteración del efecto farmacológico o una toxicidad farmacológica.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS AL ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES DIETA-XENOBIÓTICO

En 1927 Burrows y Farr formulan la primera sospecha de una interacción fármaco - nutriente: aceite mineral (que se utilizaba como laxante) + vitaminas liposolubles.

Más tarde en 1939 Curtis y Balmer confirman que el aceite mineral disminuye la absorción del -caroteno. Aunque se citan no tuvieron gran relevancia.

En 1963 Blackwell y colaboradores describen crisis hipertensivas graves debidas a la interacción entre medicamentos IMAO y aminas biógenas. La enzima MAO metaboliza aminas como la tiramina, al ingerir IMAO se inhibe la enzima, que al no metabolizarse las aminas aumentan su concentración en el organismo desencadenando las crisis convulsivas.

Calendario del interés en las interacciones dieta xenobiótico:

Sobre los años 60 la preocupación era conocer cómo la dieta puede influir sobre la biodisponibilidad de los fármacos (absorción).

¿Deben los medicamentos tomarse antes o después de las comidas?, problema que deberían resolver los farmacólogos que estudiaban sobre todo las interacciones de los alimentos sobre los medicamentos.

Años mas tarde el interés se centraba en conocer cómo el consumo de fármacos influye en la utilización de la dieta, respondiendo a preguntas como: ¿Algunos efectos adversos de los fármacos pueden explicarse como consecuencia de una interacción en el estado nutritivo? (anticonceptivos orales pueden inducir un déficit de vitamina B6 ya que participa en el metabolismo de estos anticonceptivos, los efectos adversos serian producidos por el déficit de dicha vitamina) o ¿Puede la desnutrición explicar la ineficacia del fármaco? (esto se vio a partir de que se observó que la respuesta farmacológica estaba disminuida en personas con mal nutrición). Esto serían problemas que interesan sobre todo a los nutriólogos que estudiarían las interacciones de los fármacos sobre los nutrientes, siendo los objetivos la desnutrición y biodisponibilidad de fármacos y la importancia del problema en grupos de población vulnerables.

Algunos efectos adversos del tratamiento farmacológico
Fármacos	Efectos adversos
Glicósidos cardiotónicos	Fatiga, anorexia, alteraciones psicológicas
Diuréticos tiazídicos	Hipocalemia, disfunción nerviosa, arritmia
Antihipertensivos	Depresión, sequedad bucal, diarrea
Anticoagulantes	Hemorragias
Hipnóticos	Psicosis
Antidepresivos ticíclicos	Confusión mental
Fenilbutazona	Ulcera péptica, hipertensión

Efectos que puedan deberse también a un déficit en vitaminas sobre todo del complejo B o hidrosolubles sobre todo B6 o folatos.

La ampliación del interés a otros componentes de ambos miembros del binomio, dieta y fármacos:

• Componentes no nutritivos de la dieta, a través de la alimentación: se reciben unos 50 nutrientes, el resto son componentes no nutritivos que cada vez cobran más importancia.

• El entorno alimentario: consumo de alcohol, tabaquismo,…

• Las dietas en su conjunto (dieta total, tratamientos culinarios, hábitos alimentarios).

• Xenobióticos: no solo los medicamentos, sino también sustancias ajenas al organismo en las interacciones.

Buscar cómo prevenir las interacciones dieta xenobiótico y sus consecuencias.

Interacciones dieta xenobiótico para incluir todos los componentes del binomio dieta xenobióticos.

Siendo labor de los farmacólogos, nutriólogos, médicos, toxicólogos, enfermeros, etc.…

Tendrá por tanto un ámbito multifactorial.

Las interacciones y sus ámbitos de actuación:

• Interacciones alimentos - medicamentos.

• Interacciones nutriente - fármaco: sustancia química, sustancia química.

• Interacciones dieta - xenobiótico: abarcaría un concepto mas amplio.

Más factores a tener en cuenta:

• Suplementos minerales y vitamínicos. Nuevas funciones de las vitaminas:

• Uso cada vez más frecuente.

• Automedicación. Al no requerir receta medica ni seguimiento medico.

• Dosis farmacológicas: ¿nutrientes o xenobióticos? ¿Se tratan como una cosa u otra?

• El entorno alimentario: aditivos, contaminantes, alcohol, tabaco.

• Las interacciones medicamentosas: los medicamentos son sustancias químicas y tienen actividad biológica, por lo que pueden interaccionar entre sí.

• Las interacciones son mayoritariamente perjudiciales: algunas veces inocuas y raramente beneficiosas.

Situaciones patológicas posiblemente asociadas a una deficiencia vitamínica marginal prolongada. Nuevas funciones de las vitaminas
Vitamina C	Cataro común Cáncer Enfermedad cardiovascular Dolores articulares Hipersensibilidad Inmunodeficiencia
Niacina	Hipercolesterolemia Esquizofrenia
Vitamina B6	Síndrome premenstrual Esquizofrenia Alteraciones de la memoria
Folatos	Malformaciones congénitos Hiperhomocisteina Enfermedad cardiovascular Cáncer
Vitamina A (incluido el -caroteno)	Cáncer
Vitamina D	Osteoporosis
Vitamina E	Anemia hemolítica Enfermedad cardiovascular Cáncer

Esto serían relaciones de las vitaminas con posibles patologías asociadas a una deficiencia.

Acción de la dieta o del estado nutricional sobre los xenobióticos

TEMA 10

IMPACTO DE LA MALNUTRICIÓN EN LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

La malnutrición por defecto (ayuno, estrés metabólico) o la malnutrición por exceso (obesidad), producen unos cambios bioquímicos y fisiopatológicos, dichos cambios producen modificaciones en la farmacocinética de los fármacos, pudiendo modificar la absorción, distribución, metabolismo y excreción, que tendrá repercusiones en la acción farmacológica de los medicamentos.

MALNUTRICIÓN POR DEFECTO O DESNUTRICIÓN

"La malnutrición es un trastorno de la composición corporal caracterizado por un exceso de agua extracelular, déficit de potasio y déficit de masa muscular, asociado frecuentemente a una disminución del tejido graso e hipoproteinemia, que interfiere con la respuesta normal del huésped frente a su enfermedad y tratamiento" Sitges,1996

El estado nutricional va a influir en la respuesta del organismo y va a ocasionar una serie de cambios que afectaran a la farmacocinética de los fármacos.

Tipos de malnutrición por defecto:

• Déficit crónico de ingesta de energía y nutrientes, también ayuno o inanición. Se manifiesta en forma de Marasmo y Kwashlorkor o también ligado a la pobreza o secundario a enfermedades como cáncer o sida.

• Estrés metabólico: es consecuencia de lesiones traumáticas, quemaduras extensas, sepsis (infección generalizada) o cirugía mayor.

Aunque la epidemiología es diferente se puede decir que la desnutrición es frecuente en enfermos hospitalizados (presentan frecuentemente una malnutrición por defecto).

Fisiopatología metabólica del ayuno y el estrés (cambios bioquímicos-fisiopatológicos)

Fisiología metabólica	Ayuno	Estrés
Gasto energético	Disminuido	Aumentado
Combustible primario	Lípidos	Mixto
Cuerpos cetónicos	Presentes	Ausentes
Hormonas contrarreguladoras	Niveles basales	Aumentadas
Agua corporal total	Disminuida	Aumentada
Proteolísis	Disminuida	Aumentada
Glucogenolísis	Aumentada	Acelerada
Lipólisis	Aumentada	Acelerada
Depósitos corporales (músculo esquelético y grasa)	Reducidos	Reducidos
Proteínas viscerales	Preservadas	Aumentadas en hígado y sistema inmune
Pérdida de peso	Gradual	Acelerada
Marco típico	Hambre y enfermedades crónicas	Paciente hospitalizado

El estrés metabólico se produce como consecuencia de una agresión grave, como respuesta para recuperar lo antes posible la normalidad, por eso se vuelve hipermetabólico, aumentando el metabolismo para favorecer la recuperación.

En ayuno los cambios se producen sobre todo para preservar la energía, disminuyendo su actividad, metabolicamente se comporta de diferente manera.

ALTERACIONES FARMACOCINÉTICAS EN LA MALNUTRICIÓN POR DEFECTO

• Efectos de la malnutrición sobre el tracto gastrointestinal:

• Hipoclorhidria o disminución de la secreción de HCl.

• Retraso en el vaciado gástrico: debido a que no llegan alimentos al estómago, no se estimula la motilidad, permaneciendo más tiempo en contacto con la mucosa gástrica.

• Alteración del tiempo de tránsito: puede aumentarse (diarreas) o disminuirse (si no hay alimento).

• Atrofia de la mucosa: la mucosa es un epitelio que se esta renovando continuamente, al no haber materiales para hacerlo se pierde su capacidad de absorción.

• Insuficiencia pancreática.

• Maldigestión.

• Proliferación bacteriana.

Todos estos efectos dan lugar a malabsorción de los fármacos y nutrientes, pudiendo provocar una ineficacia farmacológica, pudiendo provocar un retraso en el efecto farmacológico.

Fármacos que se pueden ver afectados por ejemplo el cloranfenicol, cloroquina, tetraciclina, rifampicina, anticonvulsivantes. Sobre todo es importante como factor crítico para fármacos con margen terapéutico estrecho siendo más problemático en niños.

Al estar afectada la vía oral se puede emplear la vía intramuscular: la biodisponibilidad por vía intramuscular en pacientes desnutridos parece ser normal para algunos fármacos antimicrobianos (penicilina, tobramicina, estreptomicina), pudiendo cambiar la vía de administración, aunque hay autores que opinan que esta vía es impredecible cuando:

• El edema es acentuado (porque el volumen de distribución del fármaco es distinto).

• La vasoconstricción importante: no llegando concentración suficiente a la circulación sanguínea.

• Se forman hematomas: en el lugar de la inyección pueden acumularse líquidos no llegando el fármaco a la zona.

Además se puede decir que esta vía aumenta el riesgo de infección pudiendo causar la muerte al estar bajas las defensas.

• Efectos de la malnutrición sobre la composición corporal:

• Cambios en el perfil de proteínas plasmáticas.

• Hipoalbuminemia.

• Menor concentración de -l-glucoproteína ácida (que transporta fármacos básicos).

• Cambios en la distribución de fluidos corporales. Aumenta el agua extracelular.

Como consecuencia se producen alteraciones en la distribución de fármacos:

• Se altera la unión fármaco-proteína: la fracción libre del fármaco (activa, metabolizable y excretable) aumenta, pudiendo producirse efectos adversos o tóxicos, pero lo que suele ocurrir es que se metaboliza eliminándose rápidamente disminuyendo la eficacia.

• Se modifica el volumen de distribución del fármaco: disminuyendo la eficacia farmacológica.

• La alteración en la unión fármaco-proteína se ha descrito en fármacos como el cloranfenicol, penicilina, sulfametoxazol, sulfafurazol, gentamicina, cloxacilina, flucloxacilina, estreptomicina, etambutol, isoniazida, paraaminosalicilato, rifampicina, fenitoína, digoxina, cloroquina, dicumarol, fenilbutazona. . dihidroxicumarina, diazepam, warfarina, que se metabolizan más rápidamente.

• Al metabolizarse mas rápidamente se reduce la eficacia terapéutica. Pudiendo necesitarse un aumento de la dosis tras valoración de la función hepática y renal.

• Sin trascendencia en fármacos con escasa unión a proteínas

• Efectos de la malnutrición sobre la capacidad metabólica:

• Disfunción hepática.

• Falta de coenzimas (vitaminas) y sustratos (aminoácidos) para la biotransformación (Fases I y II) de fármacos.

• Falta de enzimas para el metabolismo oxidativo.

• Disfunción cardiaca: porque no llega suficiente flujo sanguíneo, por tanto mediadores u oxígeno, afectando por tanto las reacciones de biotransformación.

Consecuencia:

• Alteraciones en la metabolización de fármacos: por tanto fármacos que se biotransforman por la fase II (fenazona, cloroquina, metronidazol, paracetamol, salicilatos, sulfadiazina, cloranfenicol, isoniazida) o los que se eliminan por el metabolismo oxidativo (teofilina, acetanilida, metronidazol, fenobarbital).

• El aclaramiento del fármaco está deteriorado y tiende a acumularse, (aumenta la semivida).

• Es necesario prestar atención especial a la dosis y al intervalo de administración, ya que está más tiempo en el organismo aumentando el tiempo de administración.

4. Efectos de la malnutrición sobre la función renal:

• Disminuye la tasa de filtración glomerular.

• Disminuye el flujo plasmático renal.

• Disfunción renal.

• Déficit mineral y electrolítico que afecta a la funcion renal, sobe todo en fármacos de naturaleza inorgánica como el carbonato de litio que depende del balance de electrolitos.

Como consecuencia se producen:

• Alteraciones en la excreción de los fármacos.

• Se retrasa la aclaración del fármaco. Riesgo de toxicidad al eliminarse peor.

• Esta descrito sobre todo en penicilina, aminoglucósidos (gentamicina y tobramicina), cefoxitina, tetraciclinas, metotrexato (utilizado en el tratamiento contra el cáncer).

IMPACTO DE LA MALNUTRICIÓN EN LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

• Esta poco estudiado.

• Desconocemos las repercusiones sobre el efecto terapéutico y la toxicidad.

• Debe esperarse mayor gravedad en los efectos adversos o tóxicos de la terapia farmacológica en los pacientes desnutridos (el fármaco se absorbe menos, pero también se metaboliza y excreta más lentamente).

• Puede ser necesario reajustar las dosis farmacológicas.

TEMA 11

OBESIDAD Y TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS

ALTERACIONES EN LA RESPUESTA FARMACOLÓGICA EN PACIENTES OBESOS

• El paciente obeso va a presentar especialmente alteraciones de tipo farmacocinético.

El parámetro más alterado es el volumen de distribución de algunos fármacos, especialmente de los fármacos liposolubles (al tener más tejido graso, tendrán más superficie para almacenarse y acumularse).

Se va a alterar también la eliminación del fármaco, al tener más tiempo de distribución. Por otro lado como los fármacos liposolubles tienen tendencia a acumularse, las dosis de choque en tratamientos crónicos tenderán a ser más altas (sobre todo las primeras dosis).

Los fármacos a los que más afecta la obesidad son:

• La teofilina: broncodilatador, que se usa para el asma.

• Propanolol: se utiliza como antihipertensivo, antianginoso, antiarrítmico y en la insuficiencia cardiaca.

• Lidocaína: que es antiarrítmico.

• Casi todas las benzodiacepinas: que son fármacos que se utilizan como ansiolíticos y antihipnóticos.

• Desde el punto de vista farmacodinámico la obesidad va a afectar poco al tipo de efecto farmacológico, pero si a la eficacia del tratamiento, pudiendo tener una eficacia más restringida, sobre todo los fármacos utilizados para tratar enfermedades cardiovasculares y alteraciones metabólicas como el tratamiento con antihipertensivos que serán menos eficaces en obesos.

Los tratamientos de la insuficiencia cardiaca, el tratamiento de alteraciones metabólicas como las dislipemias (hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias) o los fármacos antidiabéticos, también responden peor en obesos.

La obesidad suele ir acompañada de hipertensión, insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus tipo 2, dislipemias, si además el obeso es fumador aumenta la problemática.

En general todos los tratamientos farmacológicos en pacientes obesos serán más efectivos si el obeso deja de fumar y realiza ejercicio cardiovascular.

LEPTINA Y OBESIDAD

La obesidad es un aumento de la cantidad de tejido adiposo y un aumento de lípidos en células no adiposas (acumulación ectopica de lípidos).

La cantidad de tejido adiposo esta regulado por la ingesta, si tenemos un aporte energético mayor que la energía que gastamos, ese exceso se almacena en forma de tejido adiposo.

El órgano más importante para la regulación es el propio tejido adiposo blanco (que es un órgano endocrino, es la glándula que más hormonas produce para regular el metabolismo energético).

La leptina es una hormona, una señal de saciedad, cuando aumenta la cantidad de tejido adiposo se produce un aumento de leptina, que llega al hipotálamo (parte del sistema nervioso central que regula y coordina todos los aspectos del metabolismo). La leptina estimula la síntesis de hormonas que cortan el apetito que por otro lado inhiben la síntesis de hormonas que estimulan el apetito como el neuropeptido y la  MSH, regulando de esta manera la ingesta, produciendo sensación de saciedad.

También provoca una activación del sistema nervioso simpático, activando la lipólisis, que va a producir una disminución de la cantidad de lípidos en tejido adiposo y otros tejidos.

Al disminuir el tejido adiposo se deja de producir leptina, aumentando el apetito y cerrándose el ciclo. Esto hace que el peso se mantenga estable.

Podemos encontrar varios casos:

• Un individuo normal: se alimenta bien, come pescado, fruta, tiene una cantidad de tejido adiposo normal que libera leptina en concentraciones normales, consiguiendo que la cantidad de grasa en tejidos magros se mantenga a niveles constantes y normales.

• Individuo un poco más gordo: comienza a comer patatas fritas, hamburguesas, aumentando de esta manera su tejido adiposo, produciendo más leptina, teniendo además más lípidos. En principio sus tejidos magros responden bien a la señal de la leptina, aunque no activa al 100% la lipólisis en los tejidos magros. Posiblemente desarrollara una resistencia a la insulina de adulto.

• Individuo gordo: se alimenta a base de grasas, hidratos de carbono simples, etc, aumentando de esta manera su tejido adiposo. Con ello se produce un aumento en la síntesis de leptina, en sus tejidos magros se acumulan mas cantidad de grasa. La actividad termogénica normal es incapaz de eliminarlos, a partir de una cierta cantidad de leptina se produce una resistencia, no afectando la leptina, no provoca respuesta. Esto hace que el tejido adiposo expulse lípidos a la sangre, captando grasa otros tejidos. A esto se le conoce como obesidad visceral (en barriga, zona lumbar,…).

• Si se continua comiendo, la grasa se acumula en tejido subcutáneo y visceral, la leptina se sintetiza en mayor cantidad y los lípidos sanguíneos son mayores, la sobrecarga de leptina es tan alta que aunque existe la resistencia se produce algo de actividad, disminuyendo un poco la cantidad de lípidos en tejidos magros.

La leptina también tiene acción periférica (de manera autocrina) y actúa a nivel de los tejidos magros, por acción directa estimula la termogénesis.

Aunque no esta claro cuando y a qué nivel se produce la resistencia a la leptina, pudiendo ser a nivel del cerebro, de la barrera hematoencefálica,…

Contenido en los distintos tejidos:

• En el páncreas la concentración de grasa es mínima en condiciones normales, mientras que en obesidad es mayor.

• En el hígado en condiciones normales hay una cierta cantidad de grasa, pero en obesidad es mucho mayor.

• En el corazón la cantidad de grasa en condiciones normales es mínima también y en obesidad la cantidad es suficiente para provocar problemas severos.

• El músculo no va a tener en condiciones normales, pero en obesidad se presenta en un 5%.

Estos resultados se obtuvieron en animales de experimentación, aunque en humanos no es tan espectacular, si se produce este hecho.

Cuando empiezan a aparecer triglicéridos por ejemplo en el páncreas o en el corazón, aparece la palmitoil coenzima A, que es fuente de un lípido: la ceramida, que tiene un efecto apoptotico (apoptosis = muerte celular). El resultado es que se produce la muerte de las células  en el páncreas, dejando de se funcional o provocar una cardiopatía hisquemica en el corazón.

Desde el punto de vista de los tratamientos farmacológicos se esta intentando transformar la capacidad de las células para quemar grasas, experimentalmente se administran dosis de leptina muy altas y lo que se observa es que la expresión de proteínas UCP es mayor (que se interpreta como la capacidad termogénica), pero en cuanto se interrumpe el tratamiento, las UCP desaparecen rápidamente.

La leptina a nivel de los adipositos estimula una serie de factores que estimulan la génesis de las mitocondrias (lugar donde se produce por ejemplo la -oxidación, metabolismo de HC,…), con tratamientos con leptina aumentan las mitocondrias, pero cuando se deja de el tratamiento desaparecen, volviendo al estado anterior.

Por tanto la respuesta lipolítica de las células con tratamientos farmacológicos es de tipo transitorio.

Acción de los xenobióticos sobre la dieta o el estado nutricional

TEMA 12

FÁRMACOS QUE ALTERAN EL ESTADO NUTRICIONAL

Los fármacos pueden afectar al estado nutricional del individuo a través de la alteración de los procesos de ingesta, absorción, metabolismo (afectando solo a las vitaminas) y excreción (hace sobre todo referencia a los minerales) de los nutrientes.

Pueden darse tres situaciones:

• Fármacos que provocan cambios en el apetito:

• Incrementando la ingesta.

• Disminuyendo la ingesta.

• Fármacos que alteran la percepción gustativa u olfativa.

• Fármacos que provocan náuseas y vómitos.

FÁRMACOS QUE INCREMENTAN LA INGESTA

Son generalmente fármacos utilizados en psiquiatría, que mejoran la función psicológica y conductual, provocando un aumento del apetito. Encontramos benzodiazepinas, fenotiazenas, antidepresivos triciclitos (amitriptilina) o terapias con antidepresivos triciclitos e IMAOs. Con estos tratamientos se pueden llegar a producir aumentos de peso importantes, no obstante en algunos pacientes provocan somnolencia, apatía y falta de interés por la comida.

También antihistamínicos H1, antiserotoninérgicos (astemizol, pitotifeno, ciproheptadina), hipoglucemiantes orales, anticonceptivos orales, estrógenos.

Por tanto el tratamiento con estos fármacos habría que vigilar el peso y la alimentación, debido a que pueden provocar obesidad al aumentar el apetito.

FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA INGESTA

Son más problemáticos, siendo más difícil de evitar.

• Fármacos anorexígenos de acción central: son estimulantes del SNC. Se han utilizado en la terapia de la obesidad, pero no son recomendables por los efectos adversos, ya que pueden crear dependencia, taquicardia e insomnio. Encontramos anfetaminas, fenfluramina, teofilina, cafeína.

• Interferón : se utiliza en niños de forma crónica.

• Fármacos anorexígenos de acción periférica: no actúan en el SNC, sino a nivel periférico, enlenteciendo el vaciado gástrico, aumentando la sensación de saciedad, dejando de ingerir alimentos.

Salbutanol, levo-dopa, antihistamínicos.

• Fármacos que producen anorexia por inducir un déficit nutricional: diuréticos, antiácidos (hidróxidos de Ca y Mg), fenitoina, sulfasalazina, estos últimos antifolatos.

• Fármacos que producen trastornos gastrointestinales (dolor calambres), provocan un malestar que disminuye el apetito. Aspirina, antiinflamatorios noesteroideos, suplementos de hierro (sobre todo los inorgánicos, al tolerarse mal, provocan molestias, disminuyendo la ingesta).

FÁRMACOS QUE ALTERAN LA PERCEPCIÓN GUSTATIVA U OLFATIVA

• Provocan la pérdida del gusto (ageusia).

• Disminuyen la sensación al gusto (hipogeusia).

• Provocan sensaciones gustativas anormales o desagradables (disgeusia).

• Provocan alucinaciones gustativas (pantogeusia).

• Provocan xerostomia (sequedad de boca): pueden recomendarse chicles o limón que alivian el problema.

Fármacos que alteran la percepción gustativa
Ácido acetilsalicílico	Clofibrato	Insulina	Oxifedrina
Ácido etacrínico	diazácido	Laurelsulfato sódico	Penicilamina
Ampicilina	Dinitroenol	Licomicinas	Propanfelina
Anfetaminas	Estreptomicina	Carbonato de litio	Tetraciclina
Anfotericina B	Fenindiona	Maprobamato	Zidobudina
Captoprilo	Fenitoina	Meticidina	Metromidazol
Cloremiramina

FÁRMACOS QUE PROVOCAN NÁUSEAS Y VÓMITOS

Muchos fármacos provocan nauseas o vómitos, en la mayoría de los casos transitorios, en otros casos es posible modificar el tratamiento. Estos casos no revisten problemática nutricional al revertir los efectos a los días.

Algunos fármacos provocan vómitos severos y permanentes, pudiendo afectar a la ingesta y la absorción de nutrientes como quimioterípicos citotóxicos en el tratamiento contra el cáncer: altretamina, carbopletino, carmustina, cisplatino, ciclosfamida, docarbacina, doctomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idorubicina, ifosfamida, irinotecam, lomustina, mecloretamina, fomustina, mecloretamina, mitoxantrona, pentostatina, esteptozocina.

También los antiretrovirales utilizados contra el sida provocan estos efectos, aunque no se sabe si es a causa de la enfermedad o por el tratamiento en si.

FÁRMACOS QUE ALTERAN LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL

• Fármacos que provocan esofagitis: doxiciclina, sulfato ferroso potasico, tetraciclina. Se puede evitar la esofagitis tomando los medicamentos con abundante agua o usando formas orales liquidas, disminuyendo el tiempo de contacto con el esófago.

• Fármacos que inducen pancreatitis: asparaginasa, azatioprina, didonosina, estrógenos, furosemida, diuréticos tiazídicos, valproato. Tras descartar que la pancreatitis no sea debida a otros factores (alcoholismo, cálculos biliares) debe sustituirse el tratamiento farmacológico.

• Fármacos que provocan colitis: antibióticos (al desequilibrar la flora bacteriana, se puede desplazar, aumentando la flora patógenas pudiendo dar lugar a colitis). Se trata con metronidazol o vancomicina.

• Fármacos que provocan diarrea: sorbitol (es vehiculo en algunas formulaciones por ejemplo líquidas de aminofilina, teofilina, acetoaminofeno, provocando la diarrea por un fenómeno osmótico). Antiácidos, laxantes. Se recomienda interrumpir el tratamiento o ajustar la dosificación.

FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL

Alteran la absorción de nutrientes: puede ocurrir que se disminuya la motilidad, estando mas tiempo en el estomago degradándose a causa de los ácidos o que se vea aumentada la motilidad, disminuyendo el tiempo, disminuyendo por tanto su absorción.

• Opiáceos

• Fármacos anticolinergicos.

Se recomienda la utilización de laxantes en caso de una intoxicación o la interrupción del tratamiento farmacológico en caso de que los laxantes no hagan efecto.

FÁRMACOS QUE AFECTAN A LA ABSORCION DE NUTRIENTES

• Fármacos eméticos.

• Fármacos que modifican el pH o las secreciones gastrointestinales.

• Fármacos que lesionan la mucosa intestinal.

• Fármacos que inducen hiperperistaltismo o constipación.

• Fármacos que inhiben específicamente la absorción de determinados nutrientes.

Fármaco	Mecanismo	Efecto
Cimetidina	Inhibe la secreción acida gástrica	Malabsorción de vitamina B12
Antiácidos	Forman complejos insolubles	Malabsorción de fósforo
Bicarbonato sódico	Alcalinizante	Malabsorcion de folatos
Aceites minerales (laxantes)	Solubilización	Malabsorción de vitaminas liposolubles
Laxantes en general	Alteran el transito gastrointestinal, alteran la mucosa	Malabsorción
Colchicina	Daña la mucosa	Malabsorción
Hipolipemiantes (colestiramina, colestipol)	Impiden la reabsorción de las sales biliares	Malabsorción de vitaminas liposolubles, B12, folatos, calcio, hierro y zinc

RELEVANCIA CLÍNICA DE LAS INTERACCIONES QUE AFECTAN AL ESTADO NUTRICIONAL

La influencia del fármaco sobre el estado nutricional puede hacerse evidente desde el punto de visto clínico cuando:

• El fármaco se emplea de forma crónica, se mal utiliza o se abusa de él.

• El paciente presenta una limitación en los mecanismos de compensación (presenta una situación limite):

• Ingesta habitual insuficiente o marginal.

• Aumento en los requerimientos nutricionales debido a un estado catabólico.

• Absorción, metabolismo y excreción precarios o alterados por las patologías.

En muchos casos las manifestaciones clínicas de la interacción se atribuyen al proceso patológico primario (a la enfermedad en si), obviando y no evitando la posibilidad de una interacción (por eso estas interacciones al no estudiarse no se corrigen, en caso de hacerlo se podrían evitar y por tanto mejorar la situación).

TEMA 13

INTERACCIONES FÁRMACOS-VITAMINAS

Las interacciones de fármacos con vitaminas se han descrito mucho y la mayor parte son de tipo metabólico, debido al papel que desempeñan las vitaminas en el metabolismo.

ÁCIDO FÓLICO

Anticonvulsivantes + Folatos

[Fenitoina, Denobarbital, Primidona, Carbamazepina, Valproato] + Folato

Se utilizan en el tratamiento de la epilepsia, por tanto se trata de un tratamiento crónico. Cuando se producen estos tratamientos crónicos se ha observado que entre el 21-92% de los pacientes presentan una deficiencia de folatos y un 0,78% presenta una anemia megaloblástica por déficit de folatos.

El mecanismo de esta interacción aun esta en duda y además estos fármacos son de diferente naturaleza, es decir, son diferentes moléculas, lo único que tienen en común es que son anticomvulsivantes. Hay varias hipótesis:

• Debido al propio mecanismo de acción anticomvulsivante (grandes dosis de fólico tiene efecto convulsivante), aunque no es la mas defendida.

• Reducción en la absorción por inhibición de la peptidasa intestinal (que rompe los residuos glutámicos, no pudiendo absorber los folatos).

• Interacción de tipo metabólica:

• Depleción por uso de los folatos en la hidroxilación de los anticomvulsivantes.

• Depleción por síntesis de citocromo p450 para la metabolización del fármaco (fenitoina).

• Se reducen estos fármacos por NADPH, que además es necesario para reducir los folatos (para que sean activos los folatos, por tanto como el NADPH se utiliza para metabolizar los fármacos encontramos a los folatos oxidados, no siendo activos).

• Inhibición de ciertas actividades enzimáticas como la metionina sintasa.

Terapia alternativa: anticonvulsivante + suplemento de acido fólico.

Aunque hay que tener precaución porque cuando se ha hecho esto se ha favorecido la crisis. En caso de que se desarrolle anemia, se debe tratar con precaución.

VALPROATO

El valproato es un fármaco utilizado en la epilepsia, tiene dos efectos, teratogénico y hepotóxico. El tratamiento en humanos puede producir defectos del tubo neural con una incidencia del 1-2% de las embarazadas.

En animales de experimentación se utiliza como modelo de inducción de teratogenesis. La terapia crónica puede inducir deficiencia de folatos y también puede producir hepatotoxicidad. Por efecto del valproato se inhibe la vía de la metionina sintasa, que hace que el folato ceda su grupo metilo a la metionina que provoca que el 5metilTHF circule en sangre. Para que el folato pueda adicionar el grupo glutámico ha de perder el grupo metil, cediéndose a la metionina, si esta inhibido no puede captar glutámico, no participando en otras reacciones. También puede hacer que la concentración de la vitamina B6 este por debajo de lo normal. El déficit de folato provoca un aumento de la homocisteína.

INHIBIDORES DE LA DIHIDROFOLATO REDUCTASA

Inhibidores de la dihidrofolato reductasa + Folatos

[Pirimetamina, Trimetoprim, Metotrexato] + Folatos

Estos fármacos inhiben la enzima dihidrofolato reductasa que activa los folatos. Estos fármacos además tienen afinidad por bacterias o células cancerosas, pero también puede inhibir la enzima en células normales, provocando la deficiencia de folatos.

Folatos oxidados Folatos reducidos

Inactivos DHFR Activos

Los antineoplásicos pueden inducir deficiencia de folatos en poblaciones de riesgo.

Si se administra suplementos de folatos se complicaría la acción del fármaco, ya que su acción es precisamente inhibir la enzima, es el mecanismo buscado.

VITAMINA B6

Isoniazida + Vitamina B6

Isoniazida + Piridoxal Fosfato = Hidrazona

La isoniazida se utiliza en la terapia antituberculosa.

El fármaco ejerce una acción "antivitamina B6" ya que se combina con el piridoxal fosfato formando hidrazonas, lo que da lugar a:

• Una inhibición de enzimas B6 dependientes.

• Excreción renal de vitamina B6, por tanto puede inducir una:

• Deficiencia de vitamina B6.

Por ello, en general, cuando se utiliza la isoniazida en el tratamiento antituberculoso, suelen prescribirse también suplementos de piridoxina. Sin embargo, la ingesta elevada de piridoxina, p.ej. en pacientes que se automedican suplementos vitamínicos con el objeto de mejorar su salud cuando sufren tuberculosis, reducirá la eficacia de la terapia con isoniazida.

La interacción se puede aprovechar de forma beneficiosa, ya que la isoniazida produce convulsiones a dosis muy altas, por tanto si se han administrado dosis muy altas de isoniazida, puede reducirse el riesgo de aparición de este efecto tóxico si se administra piridoxina de forma inmediata.

La hidralazina (antihipertensivo) y la penicilamina (artritis reumatoide) presentan el mismo tipo de interacción.

Aniodarona + Vitamina B6

La aniodarona se utiliza como cardiotónico (antiarrítmico), presenta como efecto secundario la fotosensibilización por inhibición de la síntesis de melanina. La administración conjunta de vitamina B6 evita la fotosensibilización provocada por el fármaco sin alterar su efecto terapéutico.

L-dopa + Vitamina B6

La dopamina y la L-dopa se utiliza para tratar el parkinson. La dopamina se administra por vía oral pero no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, por ello se emplea la L-dopa que la atraviesa con mayor facilidad.

La L-dopa es metabolizada a dopamina a través de la dopa descarboxilasa, enzima que requiere al piridoxal fosfato como cofactor. Esta reacción ocurre en el cerebro y en los tejidos periféricos.

La descarboxilación periférica de L-dopa a dopamina provoca que una menor cantidad del fármaco alcance el cerebro y pueda ejercer su acción y además produce varios efectos secundarios.

L-dopa Dopamina SNC

dopa descarboxilasa Efectos terapéuticos

piridoxal fosfato

L-dopa Dopamina SNP

dopa descarboxilasa Efectos tóxicos

piridoxal fosfato

Como el cofactor de la aminoácido descarboxilasa es el piridoxal fosfato, una mayor ingesta de piridoxina aumentará la actividad del enzima y agravará los efectos secundarios del tratamiento con L-dopa, además de reducir su efecto terapéutico.

La interacción se manifiesta con dosis tan bajas como 5 mg de vitamina B6, por ello, el uso de suplementos de vitamina B6 y la ingesta de la misma en enfermos de Parkinson tratados con L-dopa debe mantenerse por debajo de 2 mg diarios.

Sin embargo, esta complicación dejó de ser un problema cuando se introdujo un inhibidor de la descarboxilasa (la carbidopa), que se administra en forma concomitante con objeto de reducir la descarboxilacíón periférica de la L-dopa. Dicho inhibidor no compite con el piridoxal fosfato.

Por tanto hay que evitar dar suplementos de vitamina o dietas ricas en B6 ya que se favorecería la descarboxilación periférica aumentando los efectos tóxicos y disminuiría la descarboxilación central disminuyendo los efectos terapéuticos.

INTERACCIONES A NIVEL DE LA ABSORCIÓN

Aceite mineral y las vitaminas liposolubles

En 1927 Burrows y Farr sospecharon por primera vez que se podían producir interacciones entre los fármacos y los nutrientes cuando demostraron que la ingesta de aceite mineral (parafina liquida), utilizado a menudo por los ancianos como ayuda para la acción intestinal, altera la absorción de las vitaminas liposolubles.

En 1939 Curtís y Balmer confirmaron esta observación al estudiar los efectos del aceite mineral en la absorción de los -carotenos.

El aceite mineral solubiliza y atrapa los -carotenos así como otras vitaminas liposolubles y como no se absorbe se elimina con las vitaminas captadas, no siendo utilizadas.

Neomicina y las vitaminas liposolubles

La neomicina es un antibiótico que junto con las sales biliares es capaz de formar precipitados no absorbibles que se eliminan con las heces, se utilizaba en el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya que como el hígado forma sales biliares a partir de colesterol, su utilización disminuiría su concentración plasmática. Sin embrago, también reduce la absorción de otros compuestos lipófilos como las vitaminas liposolubles. Por este motivo ya no se utiliza como tratamiento.

La colestiramina y otras resinas captadoras de sales biliares producen efectos similares.

Colestiramina + Vitamina B12

La colestiramina también parece reducir la absorción de vitamina B12 ya que se une al factor intrínseco que normalmente favorece la absorción de la vitamina.

Aspirina + Vitamina C

En la terapia crónica con dosis terapéuticas de aspirina o fármacos que contienen salicilatos puede reducir la biodisponibilidad metabólica de la vitamina C. El mecanismo de la interacción parece producirse a nivel de la absorción, ya que la aspirina podría inhibir competitivamente el transporte activo sodio dependiente por el que se absorbe la vitamina C a nivel intestinal. Por esto, la terapia crónica con aspirina puede resultar problemática en pacientes cuyo estatus corporal en vitamina C se encuentre disminuido o no sea el adecuado. Sería el caso de los pacientes con artritis reumatoide, en los que se aplica terapia crónica con el analgésico y en los que muy frecuentemente la concentración de vitamina C en sangre se encuentra por debajo de lo normal.

Colestiramina + Folatos

La colestiramina forma un enlace iónico con los folatos, impidiendo su absorción.

Bicarbonato sódico + Folatos

El bicarbonato sódico reduce la absorción de folatos porque induce cambios en el pH intestinal.

Sulfasalazina, Fenobarbital, Fenitoína + Folatos

Sulfasalazina, fenobarbital y fenitoína inhiben la peptidasa intestinal, impidendo así la absorción del ácido fólico.

Digoxina + Vitamina D

Dosis altas de vitamina D producen una hipercalcemia, que deprime la bomba sodio-potasio del miocardio que bloquea la repolarización del músculo cardiaco. Esto se ve potenciado por los efectos secundarios tóxicos de la digoxina.

Etinilestradiol + Vitamina C

La vitamina C potencia los efectos secundarios tromboembólicos del etinilestradiol. Cuando se toma un exceso de vitamina C se aumenta la biodisponibilidad y se disminuye la metabolización del etinilestradiol, potenciando los efectos tóxicos.

Aceites marinos + Vitamina E

Los aceites marinos altamente insaturados, ricos en AGP n-3, se usan en megadosis para prevenir la ECV. La duda esta en saber si el estrés oxidativo de los AGP puede provocar una deficiencia en vitamina E, esto se debe a observaciones en animales de experimentación.

PABA + Vitamina D

PABA (paraaminobenzoico) es utilizado como filtro solar, este y otros filtros como los pantalla total pueden reducir e incluso inhibir la síntesis cutánea de vitamina D.

Anticoagulantes cumáricos y Vitaminas liposolubles

Cumarina, dicumarol + Vitamina K

La vitamina K es necesaria para la síntesis de factores de la coagulación, por tanto hay llevar un control en la ingesta de la vitamina en pacientes tratados con estos fármacos.

Anticoagulantes cumarinicos + Vitamina C

La vitamina C también participa en la coagulación, disminuyendo el tiempo de protombina.

Anticoagulantes cumarinicos + Vitaminas A, D y E

Se trata de una interacción agonista (favorece) a dosis elevadas de dichas vitaminas, aunque no se conoce el mecanismo.

TEMA 14

INTERACCIONES FÁRMACOS-MINERALES

Biodisponibilidad de minerales: es la eficacia con la que un suplemento o un preparado farmacológico vehiculiza el mineral al organismo, permitiendo que éste realice sus funciones específicas o sea almacenado en el organismo. Es el medio de aprovechamiento real del mineral o preparado farmacológico.

La biodisponibilidad de los minerales:

• Disminuye con muchos fármacos.

• Disminuye con la edad.

• Disminuye en la malnutrición por defecto.

• Disminuye al perder funcionalidad e integridad el intestino delgado.

Estos cuatro primeros puntos, sobre todo en edad avanzada.

• Depende de la forma química en la que se encuentre el mineral. Por ejemplo el hierro se absorbe mejor en su forma hemo, es decir, mejor si esta en estado ferroso.

• Depende de la solubilidad en el tubo digestivo, es decir, la zona donde se absorba mejor la forma soluble del mineral en el tracto digestivo.

• Disminuye por efecto de oxalatos, ácido fítico, fibra, taninos, cafeína, proteína, grasa (el exceso de proteína y grasa disminuyen la velocidad del tránsito), velocidad de tránsito alta, síndromes de malabsorción, precipitación por alcalinización.

EFECTO DE LOS FÁRMACOS EN LA BIODISPONIBILIDAD DE MINERALES

Mayoritariamente encontramos:

• Efectos de los fármacos en la absorción:

• El fármaco forma un complejo con el mineral inhibiendo la absorción de ambos (antibióticos + Ca, Fe, Mg, Zn).

• El fármaco altera la absorción de vitaminas e inhibe la absorción de minerales de forma indirecta (aceite mineral + vitamina D + calcio).

• El fármaco altera la acidez (antiácidos + Fe).

• El fármaco daña la mucosa intestinal (quimioterápicos + minerales).

• Efecto de los fármacos en la excreción:

• El fármaco incrementa la pérdida urinaria de minerales (diuréticos + Na, K, Cl, Mg, Ca).

• El fármaco disminuye la excreción urinaria de minerales (tiazidas + Ca).

En menor medida:

• Efectos de los fármacos en la utilización: el fármaco altera el metabolismo de los nutrientes, imponiendo mayores requerimientos nutricionales (fenobarbital + Vitamina D + Ca, el fenobarbital disminuye la absorción de vitamina D, por tanto la absorción de Ca, ya están relacionados).

Interacciones de los fármacos sobre la biodisponibilidad de minerales:

• Disminución de la absorción: EDTA-Na, isoniazida, resinas iónicas, antiácidos.

• Disminución de la absorción: clofibrato, colestiramina.

• Aumento en la absorción de hierro: alopurinol

• Malabsorción de Fe, Ca, Mg: antiinfecciosos

• Malabsorción de K: neomicina, antiinflamatorios, fenolftaleina.

• Hiperexcreccion de Ca, Zn, Mg: naproxeno, diuréticos.

• Hipopotasemia: diuréticos.

• Hiponatremia e hiperexcreción de Ca y K: esteroides.

Tetraciclinas + Calcio

Se produce por la formación de un precipitado insoluble y por tanto no absorbible entre el calcio y la tetraciclina.

Las características de la interacción son:

• Se trata de una interacción mutua (IAM e IMA).

• Este precipitado se puede formar al mezclar ambos productos en un vaso o en el estómago, sin que intervengan efectos fisiológicos, relacionados o no con la ingesta de alimentos. Se trata pues de una interacción de tipo fisicoquímico y puede producirse sin necesidad de que intervengan procesos fisiológicos del organismo. Por esta razón se denomina también interacción in vitro.

• La interacción depende del tipo de tetraciclinas: la tetraciclina, oxitetraciclina y metaciclina precicpitan con el calcio, mientras que la doxiciclina no.

• También se produce con otros cationes, no solo con el calcio, sino con todos los que se encuentran en forma de cationes divalentes como Mg, Fe, Zn, Al, Co, Cu, Ni.

• La solución es evitar que las tetraciclinas se ingieran junto con alimentos ricos en calcio (leche, derivados lácteos, frutos secos, cacao, chocolate, caviar), dejando transcurrir como mínimo unas dos horas entre las ingesta de ambos.

• El problema es que se suelen ingerir suplementos de minerales, por ejemplo de hierro, tomándose conjuntamente, por ello cuando se toman suplementos hay que ingerirlos separados de las tetracilcinas.

• Se ha estudiado la posibilidad de interacción con otro tipo de antibióticos:

• Leche + Cefalexina, Penilina V: produciéndose una disminución en la absorción del antibiótico.

• Leche + Aminoglucósidos (gentamicina) disminuyen el riesgo de efectos secundarios nefrotóxicos y ototóxicos debidos a estos antibióticos.

Antiácios + Fósforo

Son hidróxidos de aluminio y magnesio que junto con el fósforo forman fosfatos de aluminio y magnesio insolubles, provocando una depleción de fósforo.

Penicilamina + Ca, Fe, Zn

La penicilamina junto con el calcio, hierro y zinc forma complejos insolubles disminuyendo la absorción de dichos minerales.

Fibra + Minerales

La fibra secuestra los minerales e impide su absorción. Aunque algunas fibras solubles como la oligofructosa, inulina, lactulosa son utilizadas como prebióticos estimulando la absorción de calcio, magnesio y hierro, al aumentar su solubilidad.

Café, Té + Fe

Los taninos forman complejos insolubles son el hierro, aunque también se produce con el calcio. La interacción del café con el calcio disminuye la biodisponibilidad del calcio, aumentando el riesgo de osteoporosis en la edad adulta.

Diuréticos

Son los que mas afectan a los minerales:

• Diuréticos tiazídicos: son también tratamiento de elección en hipertensión. Incrementan la excreción de Na, K, Mg, Zn. Como suele haber en exceso la excreción de sodio no suele ser peligrosa, pero el zinc se ha asociado su ausencia con la anorexia en edad avanzada.

• Diuréticos ahorradores de potasio: reducen su excreción, pudiendo producir una hiperpotasemia. Espironolactona, triamtereno, amilorida. Además incrementan la excreción de Na, Ca.

• Diuréticos del Asa de Henle: furosemida, bumetamida, torsemida. Incrementan la excreción de Na, K, Ca, Mg, Zn.

La sal (NaCl) y las sales de Litio

Las sales de Litio se utilizan en los trastornos maníaco depresivos, el sodio compite con el litio e el mecanismo de reabsorción tubular, si tenemos:

• Una dieta hipersódica + Li, se produce un aumento en la excreción de litio, disminuyendo el efecto farmacológico.

• Si tenemos una dieta hiposódica + Li, se produce una excreción de litio, aumentando los efectos tóxicos.

El control en la ingesta de sal n la terapia es la solución a esta interacción. El mismo tipo de interacción se produce con la cafeína y las sales de litio.

Vitamina C y el Hierro

Aunque estamos hablando de una interacción nutriente - nutriente, al utilizarse en suplementos vitamínicos y minerales y muchas veces es necesario administrarlos en dosis farmacológicas para tratar una patología, se podría hablar de interacción fármaco- fármaco o fármaco-nutriente.

En este caso la interacción es positiva, en el sentido de que la vitamina C favorece la absorción del hierro. El hierro sólo se absorbe si se encuentra en estado de oxidación II, el ácido ascórbico, por su carácter reductor, puede facilitar la transformación del hierro II a hierro II, favoreciendo por tanto su absorción. Por ello, seria interesante acompañar a la terapia con suplementos de hierro con una dieta de alimentos ricos en vitamina C.

Magnesio y relajantes musculares

El magnesio tiene por si mismo una cierta capacidad de relajación muscular y ello explica su efecto agonista con fármacos como succinilcolina, tubocurarina y decametonio.

Potasio y diuréticos natriureticos (ahorradores de potasio)

K + espironolactona

Disminuye la eliminación de potasio, pudiendo provocar hiperpotosemia o arritmias cardíacos.

TEMA 15

TABAQUISMO Y ALCOHOL

A pesar de las prohibiciones y recomendaciones, el tabaquismo es de las primeras causas de mortalidad y enfermedad. El alcohol es bastante consumido por la mayor parte de la población.

ALCOHOL

El consumo excesivo del alcohol, considerándose como consumo excesivo más de 48g/día de etanol, puede tener:

• Efectos agudos:

• Estimulación del SN simpático: aumento en la frecuencia cardíaca, vasodilatación periférica.

• “Intolerancia al alcohol”

• Efectos crónicos:

• Esofaguitis y gastritis.

• Alteraciones hepáticas.

• Malnutrición.

• Interacciones xenobióticos - alcohol.

• Pancreatitis.

• Cardiopatía alcohólica.

• Hipertensión arterial.

• Debilidad muscular y miopatías.

• Efectos sobre el SNC.

• Síndrome alcohólico fetal.

• Cáncer.

En cambio el consumo moderado:

• Estudios recientes de los años 90, muestran un claro efecto protector del consumo moderado de alcohol en la incidencia de enfermedad coronaria, con un descenso del 40% en la tasa de enfermedad entre los bebedores moderados con respecto a los no bebedores.

• Parece ser un efecto del alcohol, no de la bebida alcohólica.

• El mecanismo: se postula que el alcohol pueda incrementar la concentración de HDL-colesterol o que inhiba la agregación plaquetaria.

IMPACTO DEL CONSUMO EXCESIVO Y PROLONGADO DE ALCOHOL SOBRE EL ESTADO NUTRITIVO

Cuando se consume alcohol la ingesta de otros nutrientes es insuficiente debido al consumo de “calorías vacías”, es decir, contribuye a la energía pero no vehiculiza ningún otro nutriente.

El etanol puede inducir malabsorción de nutrientes debido a una interacción específica, a la lesión de la mucosa digestiva que puede provocar o a la alteración del metabolismo de algunos nutrientes y fármacos.

El Síndrome de Wernicke Korsakoff produce un déficit de tiamina y alcoholismo crónico, la actividad hepática esta alterada, se produce una anemia reciente, recordándose lo pasado. También se produce deficiencia de folatos y vitamina B12

El etanol se metaboliza por diferentes vías, interaccionando con distintos nutrientes, una de ellas es la de la alcohol deshidrogenasa que metaboliza el etanol a acetaldehído, que sufrirá una serie de oxidaciones hasta que los metabolitos resultantes ingresan el ciclo de krebs, obteniendo las 7 kcal/g. Esta enzima presenta diferencias en función de la edad, sexo, raza,… siendo más efectiva en hombres que en mujeres.

NAD NADH2

Etanol Acetaldehído

Alcohol deshidrogenasa

Cuando el consumo de alcohol es muy elevado se pone en marcha el sistema microsomal de oxidación del etanol o MEOS, siendo el cofactor el NADP. Este sistema suele estar inducido en alcohólicos, por eso presentan una mayor tolerancia al alcohol que una persona no alcohólica. El sistema MEOS también metaboliza otras sustancias ajenas al organismo.

O2+NADPH2 NADP

Etanol Acetaldehído + 2H2O

Sistema microsomal de

oxidación del etanol (MEOS)

Hay otras dos vías pero son minoritarias a la hora de metabolizar el etanol:

Una se activa para eliminar el peróxido de hidrógeno, por la acción de una catalasa, que utilizará cualquier sustancia para eliminar el exceso de peróxido, siendo el etanol utilizado también.

H2O2 H2O

Etanol Acetaldehído

Catalasa

Una la última cuarta vía, también minoritaria, es la que esterifica el etanol con ácidos grasos, pasando a reacciones de peroxidación, aunque no se sabe hasta que punto puede tener relevancia para la salud.

NAD NADH2

Etanol esteres etílicos reacciones de

Esterasa de ácidos grasos peroxidación

Acetaldehído!Acetato!Acetil CoA!Ciclo ácidos tricarboxílicos!!!!7Kcal/g

• La alcohol deshidrogenasa necesita de vitaminas B1, B2, niacina y ácido pantoténico, pudiendo suponer un aumento de los requerimientos nutricionales, al estar usandolas la enzima.

• La alcohol deshidrogenasa también transforma el retinol a retinal, compuestos que participan en la visión, por tanto si la enzima se esta utilizando en el metabolismo del alcohol y no en el del retinol, se podría producir ceguera nocturna.

• El acetaldehído inhibe el metabolismo de folatos, B1, B6, vitamina D, ya que no se consiguen las formas metabólicas activas, pudiendo ser los alcohólicos más susceptibles a las fracturas óseas.

INTERACCIONES ALCOHOL-FÁRMACOS

• El sistema MEOS es utilizado por los fármacos para su metabolismo:

• El consumo agudo de alcohol inhibe el metabolismo del fármaco al competir por el sistema (paracetamol, aumentando los metabolitos y los efectos tóxicos).

• El consumo crónico de alcohol induce el metabolismo de los fármacos.

• El disulfiram inhibe el metabolismo del acetaldehído, acumulándose, provocando enrojecimiento, cefaleas, náuseas, vómitos, debilidad, vértigo, hipotensión, visión borrosa y convulsiones (Efecto Antabús), siendo se utilidad en el tratamiento del alcoholismo.

• El alcohol puede potenciar o antagonizar el efecto farmacológico

• El etanol es depresor del sistema nervioso central (potencian los efectos de analgésicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos, antieméticos).

• El etanol inhibe la gluconeogénesis (potencia el efecto hipoglucemiante de insulina e hipoglucemiantes orales).

• El alcohol inhibe la hemostasia (potencia el efecto de los anticoagulantes).

• El alcohol es hipotensor (potencia el efecto de vasodilatadores).

TABAQUISMO Y NUTRIENTES ANTIOXIDANTES

Esta menos estudiado que el alcohol. Comparando con no fumadores:

• Los Fumadores:

• Presentan una concentración sanguínea de ácido ascórbico, -caroteno, -caroteno y criptoxantina un 25% menor.

• Ingieren un 16% menos de vitamina C y un 17% menos de -caroteno.

• Los Ex Fumadores:

• Presentan una concentración sanguínea de -caroteno, -caroteno y criptoxantina un 16-22 % menor.

• Ingieren un 2% menos de vitamina C y un 4% menos de -caroteno.

Las asociaciones descritas en fumadores activos también se observan en fumadores pasivos.

La asociación entre tabaquismo y vitamina E y carotenoides no provitamina A (luteína, zeaxantina y licopeno) en la actualidad no se ha definido tan claramente.

¿Por qué el tabaco compromete la situación de los nutrientes antioxidantes?

El humo del tabaco contiene radicales libres y sustancias oxidantes. La dieta de los fumadores es más pobre en antioxidantes

Esto se vio en varios estudios, entre ellos los de Margetts y col, que demostraron que los fumadores (>20 cigarrillos/día) consumían un 25% menos de frutas (menor ingesta de vitamina C y carotenoides).

Algunos países proponen ingestas dietéticas de referencia más altas para los fumadores (+35 mg/día).

Los fumadores constituyen una cohorte distinta de los no fumadores:

• Fumadores: Tabaquismo + Mayor consumo de alcohol, café + Menor actividad física.

• No Fumadores: Hábitos de vida en general más saludables (ejercicio físico, dietas más variadas, bajo consumo de alcohol, café.

INTERACCIONES TABACO-FÁRMACOS

La nicotina y los hidrocarburos aromáticos del tabaco se comportan como inductores enzimáticos del Citocromo P450, que conduce a una reducción de la semivida plasmática de los fármacos que sufren metabolismo hepático, pudiendo producir una reducción de la eficacia farmacológica o aumento del efecto farmacológico o tóxico.

Los componentes del tabaco tienen actividades farmacológicas que pueden antagonizar o potenciar los efectos de los fármacos:

• La nicotina aumenta la tensión arterial y el colesterol plasmático.

• El tabaco:

• Empeora la úlcera gástrica.

• Disminuye la tolerancia al dolor.

• Aumenta la glucemia.

• Induce la hormona antidiurética.

Interacciones dieta-xenobióticos en situaciones específicas

TEMA 16

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS EN LA NUTRICIÓN ARTIFICIAL

Un porcentaje elevado de pacientes hospitalizados presenta malnutrición (25% al 60% al ingreso). La instauración de un soporte nutricional adecuado es determinante para la evolución de la enfermedad. Cuando la vía oral no es posible o no resulta suficiente, el soporte nutricional puede hacer a través de:

• Nutrición enteral.

• Nutrición parenteral.

NUTRICIÓN ENTERAL

Se entiende por nutrición enteral la administración por vía digestiva de los nutrientes necesarios para conseguir un soporte nutricional adecuado, bien por vía oral o bien mediante una sonda u ostomía.

• Está indicada siempre que pueda utilizarse el tracto digestivo como primera elección.

• La nutrición enteral es más sencilla, más fisiológica y presenta menos complicaciones que la nutrición parenteral.

• Permite preservar la integridad del tracto digestivo.

• Se administra sola o en combinación con dieta oral o nutrición parenteral.

• Se puede administrar en el entorno hospitalario, en instituciones o en el domicilio.

Características y tipos de nutrición enteral:

• Tipos de fórmulas:

• Fórmulas enterales: completas, en las que se incluyen todos los nutrientes y la energía.

• Dietas poliméricas (en donde la proteína esta enteras), normoproteicas, hiperproteicas, normocalóricas, hipocalóricas, hipocalóricas.

• Dietas oligoméricas: se hidroliza la proteína para que no haya que digerirlas.

• Fórmulas especiales para determinadas patologías.

• Suplementos nutricionales: completos o no, indicados para complementar la dieta oral.

Proteicos, energéticos, especiales para determinadas patologías.

• Formas de administración:

• Vía oral.

• Sonda: nasogástrica, nasoduodenal, nasoyeyunal, siendo la nasogastrica la mas frecuente.

• Ostomía: es una intervención quirúrgica para abrir una vía directa al estomago o al intestino, se suele practicar cuando se tiene que mantener la nutrición enteral durante mas de 4 semanas, es decir, largos periodos de tiempo, para evitar las molestias de la sonda por la nariz.

• Administración continua o intermitente.

INTERACCIONES EN LA NUTRICIÓN ENTERAL

Para la administración de fármacos y agua en nutrición enteral suele utilizarse una entrada adicional en la propia sonda o en la línea de administración.

La administración de fármacos en pacientes con nutrición enteral presenta dos problemas prácticos:

• La necesidad de administrar el medicamento a través de la sonda, que se puede obstruir, pudiendo formar un precipitado con el fármaco y la solución enteral, obstruyendo la sonda.

• La administración conjunta de fármacos y preparados de nutrición enteral puede dar lugar a interacciones entre ambos.

Las interacciones descritas para alimentos convencionales también son aplicables a la

nutrición enteral.

• Obstrucción de la sonda: la sonda utilizada en la nutrición entera1 puede obstruirse por efecto de:

• Fenómenos de adsorción entre fármaco, sonda y componentes de la fórmula. Por ejemplo puede adherirse el fármaco a las paredes de la sonda, reduciendo la luz. Es el caso de la teofilina.

• Formación de precipitados o aumento de la viscosidad debidas a alteraciones del pH o por la administración se soluciones de fármacos de pH extremos (inferiores a 4 o superiores a 10). Fenitoína, Cefalexina, Cimetidina y warfarina forman complejos con las proteínas, antiácidos, haloperidol, zidovudina, fluoxetina, modifican el pH.

• Formación de complejos insolubles entre el fármaco y minerales presentes en la formula enteral. Fenitoína, ciprofloxacino.

• Fórmulas enterales elaboradas con proteínas completas (caseína).

• En administración continua.

• Cuando el diámetro de la sonda es muy pequeño, por ejemplo los usados en pediatría.

• Por una técnica inadecuada de mantenimiento y lavado de la sonda.

• Incompatibilidad de las formas farmacéuticas

Se produce cunado la manipulación de la forma farmacéutica para su administración a través de la sonda tiene como consecuencia una modificación de la eficacia y/o tolerancia del fármaco.

Preferentemente se usan formulaciones farmacéuticas líquidas, pero cuando no existen, se trituran las formulaciones sólidas.

No deben triturarse, por tanto no son indicadas para la nutrición enteral:

• Formas farmacéuticas de cubierta entérica.

• Formas farmacéuticas de liberación retardada.

• Formas farmacéuticas de absorción sublingual.

• Comprimidos efervescentes.

• Cápsulas que contienen gránulos.

• Cápsulas gelatinosas que contienen líquidos, se podría utilizar una jeringuilla extraer el liquido y ponerlo en la nutrición enteral.

• Interacciones: algunas interacciones pueden conducir a una menor tolerancia al soporte nutricional:

• Fármacos de osmolaridad elevada, si no se diluyen pueden provocar diarrea. Formulaciones parenterales, ibuprofeno, aciclovir, codeína, valproato, fluoxetina.

• preparaciones con sorbitol (excipiente habitual en formas liquidas). Cantidades elevadas de sorbitol producen aerofagia, distensión abdominal, espasmos y diarrea.

• Fármacos de modifican la motilidad gastrointestinal:

• Fármacos que disminuyen la motilidad gastrointestinal: anticolinérgicos, antihistamínicos, antidepresivos, tricíclicos, antiparkinsonianos, opiáceos, antiácidos.

• Fármacos que estimulan la motilidad intestinal (pueden producir diarrea). Metodopramida, cisaprida, domperidona.

• Fármacos que modifican la flora bacteriana intestinal. Antibióticos.

NORMAS GENERALES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA NUTRICIÓN ENTERAL

• Si es posible, administrar el medicamento por vía oral, conservando la forma farmacéutica original. Si no es posible, el medicamento se administra a través de la sonda o la ostomía.

• Utilizar preferentemente fórmulas farmacéuticas líquidas. Si no se dispone de ellas, triturar las formas farmacéuticas sólidas.

• Asegurarse de que se puede modificar la forma farmacéutica.

• Preparar cada medicación por separado.

• Diluir la forma farmacéutica en 10-20 ml de agua. Aquellas que presenten elevada osmolaridad o alto contenido en sorbitol deben diluirse más.

• No añadir medicamentos a las fórmulas enterales y evitar su administración conjunta.

• Administrar los medicamentos inmediatamente después de su preparación.

• Lavar la sonda antes y después de la administración de cada fármaco.

• Interrumpir la dieta (1-2 horas) antes y después de la administración de los fármacos cuando existan interacciones descritas con los componentes de la nutrición enteral.

NUTRICIÓN PARENTERAL

Se entiende por nutrición parenteral la administración por vía intravenosa de los nutrientes necesarios para conseguir un soporte nutricional adecuado.

• Las fórmulas de nutrición parenteral contienen dextrosa, aminoácidos, grasas emulsionadas, electro1ttos, vitaminas y elementos traza. Aproximadamente 38 aditivos individuales

• Tipos de fórmulas:

• “2 en 1” son soluciones de dextrosa y aminoácidos sin grasa.

• "3 en 1" son emulsiones con dextrosa, aminoácidos y grasa. Como emulsionante lo que se suele utilizar es lecitina de huevo.

• Los pacientes que necesitan nutrición parenteral también suelen necesitar medicación (antibióticos, analgésicos, agentes gastrointestinales, agentes cardiovasculares, electrolitos).

• La medicación suele administrarse también por vía endovenosa.

Interacciones: la administración conjunta de fármacos y nutrición parenteral puede provocar:

• Que la formulación parenteral se desestabilice:

• La estabilidad de las fórmulas "2 en1" depende básicamente de la luz y la temperatura.

• La estabilidad de las fórmulas "3 en 1" depende de la luz, la temperatura, las interacciones con los agentes emulsionantes, el pH.

• Los precipitados o las partículas de tamaño superior a 6 m pueden provocar alteraciones graves en el paciente.

• Los precipitados pueden obstruir el catéter.

• Interacciones específicas entre los fármacos y determinados componentes de la fórmula parenteral.

NORMAS GENERALES PARA LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA NUTRICIÓN PARENTERAL

• Por norma general no se deben administrar los medicamentos junto con la nutrición parenteral.

• Sí se pueden administrar los fármacos junto con la nutrición parenteral cuando:

• Se haya comprobado la compatibilidad y estabilidad con la fórmula parenteral específica durante 24 horas.

• El fármaco sea eficaz cuando se administra de forma continua.

• La dosis de fármaco se mantienen constante durante 24 horas.

• La nutrición parenteral se infunde de forma constante.

• Se indique adecuadamente la forma y dosis del fármaco para evitar problemas si hay que interrumpir la administración de nutrición parenteral pero se debe continuar la administración del fármaco. Es el caso de la famotidina, ranitidina, insulina, antibióticos (con formulaciones “2 en 1” y “3 en 1”.

La heparina, aminofilina, hidromorfina y ácido clorhídrico con formulaciones “2 en 1”.

No se pueden mezclar en la nutrición parenteral bicarbonato sódico (forma precipitados con casi todo), albúmina, multivitaminas (son poco estables, dándose aparte), sedantes, sulfatos y fosfatos (forman precipitados).

• Vías alternativas para la administración de fármacos:

• .Vía oral

• Vía endovenosa a través de catéteres multicanal.

• vía endovenosa a través de un único catéter alternando fármaco/nutrición parenteral.

TEMA 17

TERAPIA FARMACOLÓGICA EN GERIATRIA

Los efectos tóxicos de los medicamentos y los problemas derivados del consumo de fármacos tienen importantes consecuencias médicas sobre el paciente anciano y marcadas repercusiones económicas sobre el sistema sanitario. Por ejemplo, el 30% de los ingresos hospitalarios de ancianos pueden llegar a relacionarse con reacciones adversas o intoxicaciones por fármacos, con el agravante de que dichas situaciones pueden generar en el paciente anciano frágil situaciones de incapacidad potencialmente evitables, como son la depresión, las caídas, el inmovilismo, los cuadros confusionales, las fracturas de cadera. etc.

Todo esto no se restringe al ámbito hospitalario, sino que también se produce en el ámbito comunitario.

Algunos estudios muestran que hasta el 35% de los ancianos que viven en la comunidad presentan reacciones adversas a fármacos y, de ellos, el 29% utiliza por esta razón el sistema sanitario (atención médica, visitas al servicio de urgencias u hospitalización). Este fenómeno alcanza cifras aún más elevadas en los pacientes institucionalizados (aquellos que viven en residencias), entre los que 2 de cada 3 presentan este tipo de complicaciones.

El problema es especialmente grave si consideramos las elevadas tasas de consumo de fármacos en los ancianos. En EE UU la población mayor de 65 años supone un 15% del total, pero son responsables del consumo de un tercio de los fármacos prescritos. Cifras similares se manejan en España, donde la población mayor de 65 años es del 17%, pero en la que se concentra cerca del 40% del gasto farmacéutico, gasto que puede superar porcentajes del 70-80% en algunos grupos farmacológicos. Esto se ha justificado siempre por la realidad de que los ancianos tienen con mayor frecuencia enfermedades crónicas y pluripatología.

¿Todos los ancianos?

No hay que ser geriatra, ni médico, ni estar vinculado a la profesión sanitaria para darse cuenta de la diferencia, a veces abismal, que puede existir entre un anciano de 70 años y otro de 90 años, e incluso entre dos ancianos de la misma edad. Este hecho se relaciona con la conocida heterogeneidad del propio proceso de envejecimiento, que va a generar una gran dispersión en las características de cada individuo cuando se ha hecho anciano. Es esta heterogeneidad la que hace pensar que la diferencia entre dos pacientes no reside tanto en la edad que tienen como en la forma en la que han envejecido. Esta diferente forma en que ha envejecido cada uno se expresa clínicamente en su situación funcional, que puede medirse a través de una serie de evaluaciones del grado de independencia del individuo para realizar las actividades de la vida diaria (básicas e instrumentales) y el grado de eficacia con que realiza determinadas tareas. Esto es una medida indirecta de la capacidad que aún posee el anciano de desenvolverse en su hábitat y de responder determinadas situaciones de "estrés", entre las que juega un papel primordial la enfermedad. Así, nos encontraremos ancianos de 80 años con una reserva fisiológica aún considerable para enfrentarse a los requerimientos orgánicos, psíquicos y sociales de la enfermedad y otros que se mantienen en una delgada e inestable línea de equilibrio desde la que les precipitará hacia el deterioro funcional eventos aparentemente banales, como un proceso gripal o una intoxicación leve por una benzodiazepina.

VARIACIONES FARMACOCINÉTlCAS EN EL ANCIANO

Uno de los aspectos más importantes en los que la terapéutica en Medicina Geriátrica difiere de la utilizada por otras especialidades médicas es que debe dar respuesta a las necesidades de pacientes en los que la farmacocinética es diferente a la de otros grupos de edad. Esto se refleja en cada uno de los componentes del proceso LADME.

• Absorción: esta etapa es la que se ve menos afectada por el envejecimiento. Aunque la superficie del intestino delgado disminuye con el envejecimiento y también hay cambios en el pH gástrico que aumenta ligeramente, los cambios en la absorción suelen ser escasos consecuencias clínicas.

Existe escasa información sobre fármacos de liberación retardada en ancianos, así como sobre la absorción a través de las vías enterales, transdérmica, e inhalatoria, ya que los estudios sobre nuevos fármacos que utilizan estas vías casi nunca incluyen ancianos.

• Distribución: en el anciano se producen una serie de cambios en su composición corporal que se deben principalmente a que el porcentaje de peso corporal correspondiente a la grasa a un 18 al 36% en los varones, y del 33 al 45% en las mujeres, mientras que el agua corporal total disminuye un 10-15% entre los 20 y los 80 años. Esto se traduce en una variación del volumen de distribución, que está aumentado para los fármacos liposolubles, como las benzodiazepinas, y disminuido para los fármacos hidrosolubles, como la digoxina. Es junto con la alteración que afecta al aclaramiento, tiene importantes repercusiones en la vida media del fármaco y en su concentración estable.

Otro aspecto que puede afectar a la distribución de los fármacos en el anciano es la variación en el grado de unión a proteínas plasmáticas. Con la edad hay un discreto descenso de la albúmina sérica y un aumento de 1-glicoproteína ácida, que no parece repercutir en una disminución de la unión a proteínas en el anciano sano. ¿Qué ocurre con el anciano con enfermedad aguda o malnutrición, situaciones estas últimas relativamente frecuentes en el anciano frágil?

En este caso puede haber una disminución de la concentración de albúmina sérica que puede potenciar los efectos de los fármacos por aumento de su fracción libre, en tanto que se ponen en marcha los mecanismos excretores y metabólicos de compensación.

Un problema derivado de lo anterior es el hecho de que los niveles de fármacos en sangre suelen medirse como concentración total (sin diferenciar la proporción que va unida a proteínas y la que está libre). La fenitoína es uno de los ejemplos más frecuentes por su alta afinidad por la albúmina, pero también es el caso de otros fármacos de uso frecuente en los ancianos, como los antidiabéticos orales, la warfarina o los antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo la aspirina.

Por tanto hay que ser cauto al interpretar estos datos en los ancianos, y más aún al adoptar decisiones terapéuticas basadas en dichos datos. Si a esto se añade el problema del intervalo terapéutico, que habitualmente está dado para sujetos no ancianos, la necesidad de precaución queda fortalecida.

• Metabolismo hepático: la masa hepática y el flujo sanguíneo hepático disminuyen con la edad. La reducción de este último (reducción del 25% al 47% en personas entre los 25 y los 90 años) condiciona, sobre todo, la eliminación de fármacos de aclaramiento rápido que se administran por vía intravenosa, como la lidocaína.

Por otro lado hay que tener en cuenta las alteraciones estrictamente relacionadas con el metabolismo. En este sentido, aunque la expresión de los enzimas del CYP, que intervienen en la fase I del metabolismo, no parece disminuir con la edad, sí se reduce el metabolismo hepático global de muchos fármacos, lo que contribuye a que la eliminación disminuya en un 30-40%. Teóricamente, las dosis de mantenimiento deberían reducirse en la misma proporción, pero la velocidad de metabolismo hepático de los fármacos varía mucho de unas personas a otras, lo que obliga a la titulación individual. Es el caso de algunos psicofármacos como el diazepam, la amitriptilina o el clordiazepóxido. En contraste, las reacciones de fase II se afectan menos por el envejecimiento. Por tanto, los fármacos que sólo son sustrato de reacciones de fase II no suelen tener vida media más prolongada en el anciano.

En los ancianos, el metabolismo presistémico de algunos fármacos orales (labetalol, propanolol, verapamilo) es menor, con el consiguiente aumento de su biodisponibilidad. Por tanto, las dosis iniciales de estos agentes deben reducirse en alrededor del 31 % sin embargo, el efecto de primer paso de otros fármacos metabolizados por el hígado (imipramina, amitriptilina, morfina, meperidina) no se altera.

Muchos fármacos producen metabolitos activos con concentraciones clínicamente importantes, como sucede con las benzodiazepinas (diazepam, clordiazepóxido), algunos antidepresivos (amitriptilina, imipramina), los antipsicóticos (clorpromacina, tioridacina, risperidona) y los analgésicos opiáceos (morfina, meperidina, propoxifeno). La acumulación de metabolitos activos (N-acetilprocainamida, morfina-6-glucurónido) aumenta el riesgo de toxicidad en los ancianos, debido a la disminución del aclaramiento renal.

La aparente variabilidad del metabolismo en los ancianos reside probablemente en el hecho de que la edad es sólo uno de los factores que afectan al metabolismo de los fármacos. En realidad, la tasa de metabolismo de un fármaco puede verse afectada por otras medicaciones o condiciones que inducen o inhiben el metabolismo como, por ejemplo, el tabaquismo, el consumo de alcohol, modificaciones en la dieta, la cafeína, los procesos víricos y otros factores desconocidos.

• Excreción renal: quizás el cambio farmacocinético más importante que ocurre en la edad avanzada es, desde el punto de vista práctico, el que se produce en la eliminación renal de los fármacos. Existe una reducción en la eliminación renal que se debe al declinar de la filtración glomerular y de la función tubular. Fármacos que dependen de la función glomerular (gentamicina) y otros que dependen de la secreción tubular (penicilina) exhiben una importante reducción de su excreción en pacientes ancianos.

La excreción renal de un fármaco se correlaciona con el aclaramiento de creatinina (CrCl), por lo que resulta útil determinar dicho parámetro a la hora de establecer las dosis de mantenimiento. A partir de los 30 años, el CrCl desciende una media de 8ml/min/1,73m2/decenio en alrededor de las dos terceras partes de las personas. Sin embargo los niveles séricos de creatinina se mantienen en límites normales porque los ancianos tienen menos masa corporal magra (músculo) y producen menos creatinina. Al producirse menos creatinina de origen muscular, la disminución de su aclaramiento renal puede no verse reflejada en los valores de creatinina sérica.

Las implicaciones clínicas dependen de la contribución de la eliminación renal a la eliminación sistémica total y al índice terapéutico del fármaco. Aunque el mejor método para conocer el CrCl es mediante la recolección de orina durante 12-24 horas, este método presenta problemas logísticos (incontinencia, etc.), que lo hacen inviable en muchos casos. Por ello se han desarrollado fórmulas para aproximarse a su valor a partir de la creatinina sérica.

Una de las más utilizadas es la de Cockcroft-Gault:

CrCl (ml/mn) = (14O-edad)(peso corporal)/(72)(creatinina sérica)

Edad: años, peso corporal: Kg, creatinina sérica: mg/dl

En la mujer, el valor obtenido se multiplica por 0,85 ya que se estima que para igual peso y cifras séricas de creatinina el CrCl es un 85% del observado en el varón. Aunque esta fórmula se ha validado para pacientes ambulatorios y hospitalizados, algunos estudios sugieren que puede no ser demasiado exacta para ancianos más frágiles. La alteración del CrCl tiene dos consecuencias cínicamente relevantes: la vida media de los fármacos con excreción renal se prolonga y los niveles séricos se elevan. En el caso de fármacos con amplio margen terapéutico (penicilina) esto tiene poca importancia clínica, pero en aquellos con un intervalo estrecho (digoxina, cimetidina, aminoglucósidos), las reacciones adversas son muy probables si no se procede a un ajuste de la dosis. La digoxina es quizás el fármaco que más a menudo provoca reacciones adversas en el anciano, especialmente cuando las dosis exceden 0,125 mg/día

Dado que la función renal es dinámica, si un paciente contrae una enfermedad aguda, se deshidrata o está recuperándose de una deshidratación, será necesario ajustar las dosis de mantenimiento de los fármacos. Además, la función renal puede seguir disminuyendo con la edad, por lo que hay que revisar periódicamente las dosis de fármacos administrados.

VARIACIONES FARMACODINÁMICAS EN EL ANCIANO

La farmacodinamia en el anciano se conoce peor que la farmacocinética. Así, los efectos bioquímicos de los fármacos y su mecanismo de acción, en relación con el proceso de envejecimiento, se desconocen en gran medida. En el anciano, el efecto de una misma concentración de un fármaco en el lugar de acción puede ser mayor o menor que en el adulto joven. Esta diferencia puede deberse a cambios en la interacción fármaco-receptor, a alteraciones en el mecanismo de transducción o a la falta de adaptación de las respuestas homeostáticas. En los pacientes frágiles hay que añadir las diferencias debidas a eventuales patologías orgánicas.

Por ejemplo, los pacientes ancianos son más sensibles al efecto sedante de las benzodiazepinas pero menos a los de los agonistas (isoproterenol) y antagonistas 13-adrenérgicos (propanolol). Con la edad, la sedación que provocan las benzodiazepinas aumenta de forma clínicamente importante. Para lograr una sedación aguda segura y eficaz, la dosis de midazolam administrada a los ancianos debe reducirse en un 30%. En el polo opuesto se encuentran los fármacos que actúan sobre receptores -adrenérgicos, ya que en los ancianos hay una desensibilización de estos receptores, responsable, en parte de la disminución del efecto cronotrópico positivo del isoproterenol.

Casos similares pueden producirse con otros fármacos de uso extendido como la flurosemida o la dopamina.

CONSIDERACIONES ESPECIALES CUANDO SE PRESCRIBE A ANCIANOS

• La historia farmacológica: son bastantes los aspectos a tener en cuenta cuando se prescribe a pacientes ancianos, pero es de especial importancia la realización de una historia farmacológica detallada. Hay que preguntar al paciente sobre todos los fármacos que consume. Una vez ha proporcionado los nombres de manera espontánea hay que indagar sobre grupos farmacológicos de uso frecuente en ancianos y que, a veces, ellos no consideran un tratamiento farmacológico por ejemplo: ¿toma usted "algo" para la hipertensión arterial?, si le duele la cabeza ¿Qué pastillas toma? Hay que conseguir información también sobre productos que se adquieren sin receta médica y que el paciente puede olvidar mencionar: productos de herbolario, laxantes, suplementos nutritivos y vitamínicos, infusiones y tisanas. Es bueno también preguntar por fármacos prescritos por otros especialistas que el paciente puede considerar información irrelevante y no proporcionarla de forma espontánea. Finalmente, comprobar que la dosis, la frecuencia y la forma de administración se están realizando de la forma adecuada. Esto es especialmente importante en los fármacos que tienen una vía de administración diferente de la vía oral como, por ejemplo, los inhaladores y los parches transdérmicos.

Es recomendable que el paciente acuda a la consulta llevando los envases de todos 1os medicamentos que toma y repasar con él lentamente cada uno de ellos. Esto da además la oportunidad de retirar los que ya no son necesarios (es frecuente que olviden suspender un tratamiento pautado, por ejemplo los ciclos de corticoides o de antibióticos). También se debe interrogar siempre sobre reacciones alérgicas y otras reacciones adversas a fármacos que haya padecido el paciente y sobre síntomas o signos cuya aparición en el tiempo pueda tener relación con la introducción, modificación de la dosis o retirada de un fármaco.

• Adherencia al tratamiento: a pesar de conocer de forma adecuada todos los cambios farmacológicos del envejecimiento las interacciones de los distintos fármacos y su relación con la enfermedad a tratar, el geriatra puede no lograr su objetivo último si no consigue la adherencia o cumplimiento terapéutico por parte del paciente. La no adherencia al tratamiento ocurre en un tercio de los pacientes ancianos y el mal cumplimiento (no tomar la medicación tal y como se ha prescrito) alcanza hasta a los dos tercios de los pacientes de edad avanzada. El incumplimiento terapéutico, o la ausencia de éste, no son exclusivos de los ancianos, pero sí más frecuentes en ellos por la suma de una serie de factores que lo condicionan. Entre ellos destaca el número de fármacos que consumen, con una relación inversamente proporcional entre este número y el buen cumplimiento. Otro factor condicionante a tener en cuenta es el “olvido” de la toma del fármaco, suponiendo este hecho (la toma de menos dosis de la prescrita) el 90% de los problemas de adherencia al tratamiento. Olvido que es más frecuente en el grupo de ancianos que padece cualquier grado de deterioro cognitivo. Factores que en otros países condicionan de manera relevante el cumplimiento terapéutico, como es el caso del factor económico (coste de los fármacos), en España no parecen condicionar el buen cumplimiento del tratamiento. Curiosamente, estudios americanos muestran que se cumple mejor un tratamiento caro, probablemente al percibirse como más eficaz.

Un factor determinante para mejorar la adherencia al tratamiento es la explicación muy clara por parte del médico o el farmacéutico no sólo de la forma en que hay que tomar el fármaco, sino también de los objetivos que se pretende lograr con él. Si el paciente cree, por ejemplo, que un antihipertensivo es para la lumbalgia y ve que no le alivia el dolor hay una alta probabilidad de que abandone el tratamiento porque piensa que es ineficaz. Una consecuencia seria derivada de todo lo anterior es que, en ausencia de la respuesta terapéutica perseguida, el médico asuma que el cumplimiento ha sido correcto sin serio y se incrementen las dosis o se asocien fármacos para conseguir el efecto deseado. Es evidente que esta conducta aumenta el riesgo de reacciones adversas de forma notable.

Otro problema de adherencia lo representa la dieta, que puede interferir o modificar la respuesta terapéutica. Es frecuente en el caso de los diuréticos o de los hipoglucemiantes. La dosis inicial que se prescribe de estos fármacos puede hacerse durante el ingreso hospitalario, situación en la que la dieta se controla de manera estricta. Cuando el paciente regresa a su ambiente, con mucha menos supervisión, el cumplimiento de la dieta sin sal o para diabéticos se hace menos riguroso, siendo frecuentes los reingresos por insuficiencia cardiaca o hiperglucemias al quedarse corta la dosis de diuréticos e hipoglucemiantes respectivamente en la nueva situación.

Sencillas estrategias, como asociar la toma de un fármaco con un sonido determinado, con la llamada diaria de un familiar, etc, pueden mejorar el cumplimiento en algunos casos. La correcta observancia de este grupo de medidas puede llegar a mejorar la adherencia hasta en un 80-90% de los casos, siendo los pilares fundamentales la elección del fármaco indicado con posología más sencilla (una única dosis diaria...), del esquema terapéutico más simple (sólo los fármacos estrictamente imprescindibles) y una dará explicación de la misma al paciente, cerciorándonos de su correcta comprensión por parte de éste.

• Limitaciones en el conocimiento sobre seguridad y eficacia de los fármacos en ancianos: en una correcta farmacoterapia del anciano convergen muchos factores que interaccionan entre sí: la comorbilidad, las condiciones ambientales, la variabilidad genética y los efectos fisiológicos del envejecimiento. Aunque el uso juicioso de los fármacos puede profundamente la mortalidad y morbilidad de muchas enfermedades del anciano, el uso apropiado de la medicación está dificultado por la ausencia de datos sobre aspectos relevantes para dicho uso apropiado en esta población, que es aún más evidente en el anciano por encima de los 85 años. Habitualmente estos pacientes no participan en ensayos clínicos, llegando a ser en muchas ocasiones explícitamente excluidos por razones de edad por los protocolos de esos ensayos, incluidos aquellos destinados a tratar enfermedades o síntomas mayoritariamente presentes en este grupo de edad. Extrapolar a los ancianos resultados obtenidos en adultos, en cuanto a dosis y reacciones adversas, no es lo más apropiado, aunque en más ocasiones de las deseables sea la única opción disponible en ausencia de datos.

• Limitaciones de los estudios observacionales: aunque se asume que los ancianos responden de manera diferente a los fármacos, es difícil confirmar esta aserción con los datos de los ensayos clínicos. Por ejemplo, el 48% de los ensayos clínicos randomizados para prevención del IAM (infarto agudo de miocardio) excluyen pacientes mayores de 75 años, a pesar de que el 37% de los pacientes que son dados de alta de un hospital con el diagnóstico de IAM tienen más de 70 años. Otro ejemplo es el del Systolic Hypertension in the Elder1yProgram, el estudio de HTA más importante realizado en ancianos. De los ancianos que incluye, el 95% son independientes actividades de la vida diaria (algo que no se corresponde con la realidad de la población). Por tanto, los resultados obtenidos en los ensayos clínicos están sesgados o distorsionados respecto a la población anciana, bien porque pocos ancianos o bien porque los ancianos incluidos no responden al perfil de los que finalmente tomarán el fármaco (son ancianos jóvenes: menores de 75-80 años, o están sanos o son más autónomos que la población general de su edad).

• Prejuicios de selección, el infratratamiento en el anciano: a pesar de que cuando se considera el tema de la prescripción farmacológica en los ancianos uno de los tópicos más habituales es el del sobretratamiento, lo cierto es que uno de los problemas más habituales que se dan en este grupo de población es justamente el opuesto el infratratamiento. Infratratamiento que curiosamente se centra en el subgrupo de población anciana en el que existe una mayor potencialidad de beneficio terapéutico.

Existen evidencias que muestran cómo los conocimientos, creencias y actitudes del medico sobre los riesgos y beneficios de la fármacoterapia influyen a la hora de prescribir fármacos "arriesgados" a los pacientes ancianos. Esto tiene dos consecuencias importantes: una, que los ancianos "elegidos" para recibir ese tipo de fármacos son los más sanos y por tanto los que quizás menos se beneficien del tratamiento y otra, que los ancianos suelen recibir menores dosis (muchas veces infraterapéuticas) o formulaciones menos potentes que los adultos.

Un ejemplo muy ilustrativo es el de la anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular para prevenir el ictus. A pesar de que existe consenso sobre la capacidad de la warfarina para prevenir de manera segura 2/3 de los ictus en pacientes con fibrilación auricular, muchos médicos se muestran reticentes a indicar esta recomendación a los pacientes ancianos. Otros ejemplos abarcan desde el uso de antidepresivos en pacientes con diagnóstico de depresión mayor o el de analgésicos potentes en pacientes con dolor diario de origen oncológico.

Esto apoya de nuevo la necesidad de estudios en ancianos que aporten datos útiles en el proceso de toma de decisiones.

REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS CON LA EDAD: LA POLIFARMACIA

Alrededor de la tercera parte de las hospitalizaciones relacionadas con los fármacos y la mitad de las muertes por esta causa afectan a personas mayores de 60 años.

Independientemente del número de fármacos que consuman, los pacientes ancianos padecen mayor número de reacciones adversas.

Esta mayor susceptibilidad puede deberse a cambios farmacocinéticos o farmacodinámicos relacionados con el envejecimiento, o a que los fármacos agraven otros trastornos. Pero fundamentalmente el riesgo de reacción adversa a un fármaco aumenta de forma exponencial con el número de medicamentos administrados, lo que se debe en parte a que la polifarmacia refleja la presencia de muchas enfermedades, pero también a que la polifarmacia expone al paciente al riesgo de una mayor probabilidad de que se produzcan interacciones entre fármacos y enfermedades, o entre unos fármacos y otros.

• Interacciones fármaco-enfermedad: es la exacerbación de una enfermedad por un fármaco. Pueden aparecer en todos los grupos de edad, pero son especialmente importantes en los ancianos, debido a la mayor prevalencia de enfermedades y a la dificultad para diferenciar las reacciones farmacológicas adversas, a veces sutiles, de los efectos de la enfermedad. Los anticolinérgicos son un buen ejemplo de estas interacciones (ej: con el glaucoma, la hiperplasia benigna de próstata, la enfermedad de Alzheimer, la sequedad ocular o la xerostomía).

• Interacciones entre fármacos: son numerosísimas, pero son pocos los estudios prospectivos efectuados en los ancianos. Se ha demostrado que alrededor del 40% de los pacientes ambulatorios de edad avanzada están en una situación de riesgo de desarrollar interacciones farmacológicas, siendo el 27% de estas interacciones potencialmente graves. Debe tenerse en cuenta que la inhibición del metabolismo de un fármaco por la acción de otro no parece modificarse con la edad. El efecto del envejecimiento en la inducción del metabolismo de los fármacos es variable.

La administración simultánea de fármacos de toxicidad similar puede dar lugar a reacciones adversas graves en los ancianos. Por ejemplo, la administración asociada de agentes anticolinérgicos como los antiparkinsonianos, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, antiarrítmicos y antihistamínicos de venta libre, puede inducir o empeorar la sequedad de boca, los trastornos de las encías, la visión borrosa, el estreñimiento, la retención urinaria y el delirium al potenciarse mutuamente.

EJERCICIOS

• En relación al tratamiento farmacológico en los ancianos, ordena, en orden decreciente, los siguientes componentes en cuanto a su grado de afectación.

• Metabolismo hepático.

• Absorción.

• Excreción.

• Distribución.

Excreción, metabolismo hepático, distribución y absorción.

• En qué consisten los cambios que se producen con la edad en :

Distribución: aumenta el volumen de distribución de los fármacos liposolubles y disminuye el de los hidrosolubles.

Metabolismo: se produce una disminución del metabolismo de los fármacos.

Excreción: se produce también una disminución a causa de un enlentecimiento de la filtración glomerular y de la secreción tubular.

• Supongamos un anciano que ha perdido 8 Kg de peso en el último mes y que presenta desnutrición. Comenta qué ocurre si mantiene la misma posología de:

• Un fármaco que se une en un 99% a proteínas plasmáticas: al disminuir las proteínas plasmáticas el fármaco libre estar en mayor concentración, disminuyendo la posología.

• Un fármaco liposoluble: al disminuir el tejido adiposo habría que disminuir la dosis al liberarse fármaco almacenado en dicho tejido.

• En general la dosis de ansiolíticos/sedantes (tipo benzodiacepinas) que se debe administrar a un anciano, debe ser:

• Mayores que en adulto joven.

• Menores que en el adulto joven.

¿Por qué?

Menores que en un adulto joven porque son más sensibles a los receptores GABA.

• Indica cómo se puede contribuir a disminuir el número de reacciones adversas a medicamentos en los ancianos. Revisando el tratamiento periódicamente.

• ¿Cuál es el tratamiento de elección para un episodio de estreñimiento transitorio en un anciano?

• Laxante tipo Plantago.

• Un fármaco muy eficaz de reciente comercialización.

• Dieta especial.

• Preparado farmacológico de metilcelulosa.

Dieta especial rica en agua y fibra.

• Y en el caso de un episodio de pirosis.

Dieta también.