Tumores malignos

Fisiopatología quirúrgica. Oncología. Cáncer. Tumores malignos. Etiopatogenia cancerígena. Mutaciones

  • Enviado por: Maria Angeles
  • Idioma: castellano
  • País: España España
  • 10 páginas

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TUMORES - CANCER

1. CONCEPTO

Los tumores malignos son una proliferación excesiva e inútil de células, incontrolada y que limita la función del organismo mediante:

  • Invasión local de órganos y tejidos.

  • Diseminación de metástasis

El cáncer es el resultado de alteraciones en genes que regulan:

  • Proliferación

  • Muerte celular.

La célula sufre alteraciones en su DNA y:

  • Se inhiben genes reguladores de muerte celular por apoptosis

  • Se activan genes que controlan el recambio celular

Así se acumulan mutaciones sucesivas que conducen finalmente a la transformación neoplásica de la célula.

2. INCIDENCIA

Según el Sexo:

  • En hombres: es más frecuente cáncer de pulmón, después: próstata, colon y recto.

  • En mujeres: más frecuente es el de pulmón y después: mama, colon y recto.

Aumenta con la edad por:

  • Mayor número de mutaciones en el DNA

  • Disminuye la capacidad de reparación del DNA lesionado.

3. ETIOPATOGENIA

3.a. Ciclo Celular

Los procesos de replicación del DNA y de división celular componen un “Ciclo de división celular”, este proceso consta de:

  • Dos fases funcionales: Fase S o de replicación del DNA y Fase M o mitosis

  • Dos fases preparatorias (preceden a los anteriores): Fase G1 (previa a Fase S), Fase G2 (previa a la mitosis).

Después de dividirse las células, permanecen temporalmente en reposo (G0) y en condiciones favorables entran en fase G1.

La progresión de la célula a lo largo del ciclo celular depende de que se activen unos enzimas intracelulares, son: Quinasas dependientes de Ciclinas, éstas forman complejos activos cuando se unen a las Ciclinas, entonces inducen la activación de los genes que participan en las transiciones del ciclo celular (G1 a S y G2 a M).

En cada fase del ciclo celular se sintentizan un tipo específico de ciclinas:

  • Fase G1: se activan las quinasas MAP que migran al núcleo, entonces se expresan las Ciclinas Tipo D, que se asocian con cdks 4 y cdk 6, entonces se liberan Factores de Transcripción E2F que activan los genes para que se entre en la Fase S del ciclo celular.

  • Final Fase G1: Se sintetiza Ciclina E que se asocia con cdk 2.

  • Final de G1, durante S y principio de G2: se activa Ciclina A y se une a cdk 2 y a cdk 1

  • Fase G2: se sintetiza Ciclina B que se asocia con cdc 2

Factores de Crecimiento, que actúan como factores de progresión, estimulan para que la célula abandone G0 y entre en G1 mediante la expresión de Ciclinas D. Estos Factores son imprescindibles para que la célula continúe hasta la mitosis y son:

  • Insulina

  • Factor de crecimiento similar a la Insulina (IGF-1).

3.b. Alteraciones del control del ciclo celular en el cáncer

Incluye:

  • Activación de reguladores positivos:

  • Ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas

  • Mutación de los genes implicados en los puntos de control del ciclo celular

  • Activación de oncogenes

  • Inhibición de reguladores negativos:

  • Proteinas Inhibidoras de quinasas dependientes de ciclinas (cdk)

  • Proteinas Supresoras de tumor.

3.b.1. Activación de reguladores positivos

  • Aumento de la síntesis de ciclinas

La sobreexpresión de Ciclina E durante la fase G1 del ciclo celular es un mecanismo general de iniciación o promoción tumoral.

El aumento en la síntesis de cdk-4 (que forma complejos con la Ciclina D), hace que se produzca un crecimiento celular acelerado.

  • Mutación de los genes implicados en los puntos de control del ciclo celular

El resultado final es la progresión continuada del ciclo celulary, la célula adquiere un crecimiento inapropiado.

  • Activación de oncogenes

Los Proto-oncogenes actúan como aceleradores de la división celular y su lesión provoca una división sin reposo.

Los Genes supresores son capaces de frenar o detener la división, así su desaparición provoca tambien una proliferación incontrolada.

3.b.2. Inhibición de reguladores negativos del ciclo celular

  • Disminución de Proteinas inhibidoras de quinasas depptes de ciclinas (cdk)

Un grupo son: p21, p27 y p57

  • Inhiben los complejos:

  • Ciclina E/cdk 2

  • Ciclina D/cdk 4

  • Ciclina D/cdk 6

  • Ciclina A/ cdk 2

  • Impiden la progresión celular de G1 a S

Otro grupo son: p16, p15, p18 y p19

  • Inhiben específicamente:

  • Ciclina D/cdk4 y cdk 6

  • Son importantes en embriogénesis

  • Inactivación de genes supresores tumorales

Su función fisiológica es la supresión o la inhibición de la transformación neoplásica.

  • Gen del Retinoblastoma (gen Rb)

Su expresión inhibe la progresión del ciclo celular al unirse al factor de transcripción E2F y a c-abl, así bloquea la transición de G1 a fase S.

  • Gen supresor p53

Es un sensor de la lesión del DNA, e interviene en:

  • Reparación del DNA,

  • Regulación del ciclo celular

  • Inducción de apoptosis.

Controla puntos del ciclo celular:

  • Transición G1 a S

  • Estabilidad del huso mitótico

  • Homeostasis cromosómica

  • Transición G2 a S

Es capaz tambien de activar el programa apoptótico.

La pérdida de función de p53 podría ocasionar la replicación inadecuada de un DNA lesionado o bien la supervivencia de células que, no serían viables y seguirían la vía de la muerte celular programada.

3.c. Mutaciones y Carcinogénesis

3.c.1. Mutaciones endógenas

Las celulas presentan un estado de transformación neoplásica inevitable a los procesos biológicos.

3.c.2. Mutaciones exógenas: Factores carcinógenos.

  • Carcinógenos químicos

Su diana son las células epiteliales y causan lesión genética.

Forman complejos con el DNA y aumentan las posibilidades de error durante la replicación del DNA y es causa de mutaciones.

Hay enzimas capaces de:

  • Activar carcinógenos químicos, son:

  • Citocromo P450

  • Peroxidasas

  • Aminotransferasas

  • Detoxican carcinógenos químicos, son:

  • Monoxígenasas microsomales

  • Glutation

  • UDP

  • Carcinógenos físicos

  • Radiaciones ionizantes.

Inducen la expresión de unos genes re respuesta precoz que regulan a su vez la expresión de los genes de:

  • Citoquinas: IL-1, IL-6 y TNF,

  • Ggenes de Factores de Crecimiento y

  • Genes capaces de reparar el DNA

Si la dosis de radiación sobrepasa los mecanismos de defensa del organismo se producen lesiones:

  • Rompe las cadenas DNA (es la lesión más importante).

  • Las radiaciones ionizantes al incidir sobre los tejidos, provocan una Reacción Inflamatoria mediada por el sistema Monocito-Macrófago. Los macrófagos liberan mediadores inflamatorios (citoquinas y catabolitos del Ac. Araquidónico)

  • Al actuar sobre las moléculas de agua:

  • Inducen la formación de radicales libres de oxígeno (potencian la acción de los macrófagos) y causan ruptura del DNA y mutaciones.

  • Se produce la Peroxidación lipídica de las membranas celulares, se altera la estabilidad de la membrana del hematíe y cursa con Hemolisis.

  • Aumenta la Permeabilidad del retículo sarcoplásmico, se libera Calcio al citoplasma, que es tóxico para la célula.

  • Se lisan enzimas depptes de metales y se acumulan intracelularmente radicales libres de oxígeno.

  • Radiación Ultravioleta.

Tiene efecto Inmunosupresor, que es factor predisponente para la transformación neoplásica de las células epiteliales y además es sinérgica con el efecto de la Radiación Ionizante.

  • Asbesto.

Es fagocitado por las células y se acumula en la zona perinuclear del citoplasma, se origina así una respuesta inflamatoria crónica, que cursa con liberación local de Citoquinas y Factores de Crecimiento que son inductores de Fibrogénesis.

Genera Radicales libres de Oxígeno, sobre todo Radicales Hidroxilo.

  • Carcinógenos biológicos

Son los virus y destacan entre los virus oncogénicos, los Retrovirus que infecta una célula huésped y mediante la transcripción, un oncogen viral de ARN pasa a ser oncogen celular de ADN.

3.d. Mecanismos fisiológicos que controlan la proliferación celular en carcinogénesis

No está desarrollado, porque no lo tenemos en los apuntes (creo), CONFIRMAMELO.

3.e. Carcinogénesis

La proliferación celular excesiva se asocia a una alteración genética del programa de apoptosis y así se pierde el equilibrio. Se necesita la activación de varios oncogenes y la inactivación de un gen supresor tumoral, siendo al menos CINCO el número de alteraciones genéticas iniciadoras de la transformación cancerosa. Si no se activan: los mecanismos de defensa (que bloquean el ciclo celular) y los que reparan el DNA, esta célula defectuosa prolifera de manera inadecuada.

Las céulas tumorales no responde a las necesidades del órgano en el que asientan porque su único objetivo es su propia supervivencia. Así en HIPERPLASIA:

  • Se altera la comunicación intercelular (se aislan de las células vecinas)

  • No activan su propia destrucción, produciéndose la expansión clonal (se produce porque las células tumorales expresan TELOMERASA, un enzima que reemplaza los telómeros que se pierden durante cada ciclo celular, así se mantienen íntegros y la célula se transforma in inmortal).

3.f. Crecimiento tumoral

El crecimiento inicial de un tumor necesita la síntesis de una vascularización independiente (este proceso de síntesis de estroma vascularizado es similar al proceso de cicatrización).

El crecimiento se produce porque:

  • Las céluas tumorales liberan Factores de Permeabilidad que permiten que pase el Fibrinógeno al espacio extravascular, este Fibrinógeno es convertido en Fibrina por factores Procoagulantes:

    • Factor tisular: activa al Factor VII de la coagulación

    • Procoagulante específico: inactiva al Factor X

    • El Factor XIIa induce la formación de una red de Fibrina, y esta red se deposita alrededor del tumor, formando un andamio para que crezcan nuevos vasos y para la invasión del endotelio.

  • La matriz extracelular se expande porque aumenta la síntesis de HIALURONAN que da viscosidad y elasticidad a la matriz extracelular, la síntesis de este compuesto es imprescindible para la expansión de la matriz extracelular, que forma un estroma donde asientan los vasos neoformados.

  • La célula tumoral tiene dos mecanismos:

    • Autocrino: expresa factores de crecimiento y sus receptores para estimular su propio crecimiento.

    • Paracrino: Sintetiza factores de crecimiento para las células endoteliales induciendo la angiogénesis.

    Factores de Crecimiento

    • Factores de crecimiento similares a Insulina (IGF)

    Tienen la capacidad de estimular la formación y el crecimiento de células tumorales e, inclusos las metástasis

    • Factor de crecimiento fibroblástico (FGF)

    Regulan la proliferación y diferenciación de las células

    El bFGF:

  • Es uno de los inductores de angiogénesis más potentes, activa la proliferación y migración endotelial, la formación de capilares y la producción de proteasas implicadas en la degradación de la matriz intersticial durante la migración endotelial.

  • El principal desencadentante de la angiogénesis tumoral es un incremento en la síntesis de bFGF.

  • Es potente inductor de reparación de lesiones celulares por radiaciones ionizantes, porque inhibe la muerte celular por apoptosis.

    • Factor de crecimiento epidérmico (EGF)

    Estimula la proliferación celular. Cuando aparece una forma mutada del receptor de EGF, se pierde el sitio de unión con su Factor de crecimiento, entonces hay una activación mantenida del receptor y sucede la transformación neoplásica.

    • Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

    Estimula la proliferación celular, por tanto una alteración de la regulación introduce una transformación celular tumoral.

    • Factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF)

    Potente Angiogénico.

    • Factor de crecimiento transformador Beta (TGF-Beta)

    Un déficit en TGF-Beta1 conduce a una respuesta inflamatoria sistémica incontrolada.

    Fenotipo neoplásico

    La expresión de la célula tumoral de Factores de Crecimiento muy distintos y en grandes concentraciones induce cambios morfológicos en las células:

    • Anaplasia: porque al crecer rpdmente las células no se diferencian y son más primitivas. Se pierde la Polaridad porque no se disponen en el órden adecuado.

    • Alteraciones nucleares: porque el núcleo aumenta de tamaño y es hipercromático.

    • Mitosis: atípicas y aumentan en número.

    Los tumores MALIGNOS no tienen una cápsula que los aisle y al crecer infiltran los tejidos circundantes. La Invasión Local de los tumores malignos se realiza destruyendo los tejidos próximos.

    3.g. Invasión local

    Mecanismos:

  • La presión mecánica por el rápido crecimiento y proliferación de las células neoplásicas.

  • Pérdida de cohesión entre las células que forman el tumor primario:

  • Por inhibición de la síntesis de E-cadherina:

    • proteína que está entre las células epiteliales y organiza y mantiene los tejidos epiteliales.

  • Por cambios en la expresión de Catenina:

    • El complejo Cadherina-Catenina regula la progresión tumoral, cuando cambia la expresión de Catenina, se pierde la función de E-Cadherina.

  • Las Integrinas anclan a las células a la matriz extracelular:

    • Cuando una célula cancerosa pierde su anclaje el complejo Ciclina E-cdk-2 sigue manteniendo su actividad y es el causante de que la célula no detenga su propio crecimiento ni inicie la apoptosis.

  • Aumenta la motilidad celular:

    • Cuando la célula cancerosa ha perdido su cohesión a otras células y a la matriz extracelular

  • Destrucción de los tejidos del huésped por la síntesis de enzimas por la célula tumoral

    • Se inicia con la destrucción de la membrana basal, puede ser atravesada por las células tumorales. Las membranas basales están formadas por: Colágeno tipo IV, Laminina y Heparán sulfato, la ruptura se debe a la acción de 3 familias de enzimas:

    • Serin Proteasas: Activador de Plasminógeno uroquinasa (uPA) y su receptor (uPAR)

    • El sistema uPA/uPAR es modulador del comportamiento agresivo de los tumores malignos.

    • Metaloproteasas de la Matriz (MMPs):

    • Se encargan de degradar la matriz extracelular. Si la sobreexpresión de MMPs es mayor que la de TIMPS (inhibidores tisulares de metaloproteasas), se pierde el equilibrio y resulta la degradación de la matriz extracelular.

    - Cistein Proteasas (Catepsinas B y L).

    3.h Metástasis

    Cuando un tumor está en T4 (invasión de estructuras vecinas), ocurre la siguiente secuencia de acontecimientos:

    • Algunas células expresan Fenotipo Angiogénico, e inducen el desarrollo y proliferación de nuevos vasos sanguíneos, esto se relaciona con mayor posibilidad de invasión local y a distancia.

    • Algunas células adquieren autonomía y mibran a través de la matriz extracelular.

    • Producen la ruptura de la membrana basal de la pared vascular (con la síntesis de Metaloproteasas) y por diapédesis las células tumorales penetran en la circulación sanguínea.

    • Forman émbolos tumorales y sobreviven en la circulación eludiendo los mecanismos de respuesta inmune.

    • Se detienen en los lechos capilares de órganos a distancia y se adhieren a células endoteliales.

    • Se extravasan las células tumorales hacia el parénquima de los órganos.

    • Las células tumorales en su nueva localización, responden a Factores de Crecimiento y proliferan dando lugar a metástasis:

    • Son producidos por: Células tumorales, Células Endoteliales, Componentes de la matriz extracelular y macrófagos atraidos por el tumor:

    • Factores Activadores de Angiogénesis:

    • Factor de crecimiento Fibroblástico (FGF) alfa y beta:

    • Induce localmente la hiperplasia de la íntima y la formación de nuevos capilares

    • Se antagonizan con otras citoquinas: IFNs alfa y beta.

    • IL-8 Y VEGF (factor de crecimiento de endotelio vascular).

    • VEGF puede inducir angiogénesis por si mismo o con la expresión de Metaloproteasas.

    • Angiogenina y Prostaglandina E1 y E2

    • Estimulan la angiogénesis tumoral.

    • Macrófagos

    - Al ser atraidos por el tumor, migran y se depositan en la red de fibrina que rodea la masa tumoral, y sintentizan TNF que induce la producción de uPA por el endotelio y después se desarrollan yemas vasculares. (neovascularización).

    • Factores Inhibidores de Angiogénesis:

    • Trombospondina:

    • Su síntesis está controlada por el gen p53, La Trombospondina impide la unión del FGF a células y como consecuencia inhibe la proliferación celular.

    • Angiostatina:

    • Inhibe específicamente la proliferación endotelial.

    Por tanto, las metástasis dependen de la angiogénesis en dos estadíos:

  • Las células no se desprenden del tumor primario hasta que éste no ha desarrollado una neovascularización .

  • Cuando llegan a un órgano distante, de nuevo es preciso el desarrollo de angiogénesis para que la metástasis crezca hasta un tamaño clínicamente detectable.

    • Se inicia otro ciclo de nuevo y las metástasis pueden originar nuevas metástasis, es el Fenómeno de “Metástasis de Metástasis”.

    Clínica del Cáncer (apuntes de clase)

    Los síntomas no siempre son por la afectación local del tumor, también por infiltración de ganglios, necrosis, úlceras y hemorragias.

    Sintomatología por Tumor Primario:

    • Por aumento de la masa tumoral hay obstrucciones, y estenosis de vasos sanguíneos

    Sintomas por derivados del tumor directamente:

    • Como existe déficit del aporte nutritivo, porque necesita crecer, habrá: Necrosis en el centro del tumor, produciendo Ulceras, Hemorragias e Infecciones.

    Síndrome Paraneoplásico: Debido a sustancias producidas por las células tumorales y actúan como marcadores tumorales. Produce Astenia, Anorexia, pérdida de peso, dolor.

    Clasificación del Cáncer (apuntes clase)

    Indica grado tumor:

    T: invasión local

    N: invasión linfática

    M: invasión metastásica

    Estadíos:

    0: tumor in situ

    1: Tumor local

    4: Metástasis

    El pronóstico del tumor depende de:

    • ANAPLASIA: grado de diferenciación.

    • CBOS. MORFOLOGICOS: célula grande, nucleo hipercromático, pérdida de relación tamaño núcleo/citoplasma.

    • ANEUPLOIDIA: Cambio en el número de cromosomas.

    • ALT. RECEPTORES DE LAS CÉLULAS

    Diagnóstico del Cáncer (apuntes clase)

    Síntomas:

    • Astenia, Anorexia, pérdida de peso

    • Sangre por orificios naturales

    • Tumoración anormal

    • Herida o úlcera que no cura

    • Tos persistente, afonía o disfonía persistente

    • Alteración ritmo intestinal

    • Lesión cutánea que cambia de aspecto.

    Pruebas:

    • Rx, análisis,

    • Biopsia: da el diagnóstico definitivo y diferenciador). Tipos:

    • Excisional: quitar todo el tumor

    • Incisional: tomar muestra

    • PAAF: punción aspiración aguja fina.

    Tratamiento del Cáncer

  • Quirúrgico

  • Cirugía sobre tumor primario:

    • Tumorrectomía: quitar 5 cm. De radio

    • Resección local radial: eliminar el máximo tejido

    • Resección local ampliada + Linfadenectomía: quitar el máximo tejido y los ganglios linfáticos vecinos, si es complicada, quitar todos los ganglios.

    Cirugía reductora:

    • Elimina solo una parte del tumor. Alivia los síntomas

    Cirugía de metástasis:

    • Cuando el numero no es muy elevado. Se aplica en Higado, pulmón.

    Cirugía de Urgencias:

    • Cuando existe obstrucción intestinal, perforación intestinal, hemorragia

    Cirugía paliativa:

    • Eliminar la masa tumoral para evitar o prevenir el dolor.

    Cirugía reconstructora:

    • Reconstruye el tejido eliminado (ej: mama). La cirugía es eficaz en el centro, ineficaz en la periferia porque no existe delimitación o está delimitado por estructuras orgánicas.

  • Radioterapia:

  • Trata el tumor localmente. Solo eficaz cuando hay pocas mitosis en la periferia del tumor y en el centro porque las células están hipóxicas.

    Se asocian Cirugía (primero) y Radioterapia después (pq produce Fibrosis).

  • Quimioterapia:

  • Trata el cáncer metastásico.

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