Síndrome de Turner

Infantilismo sexual. Fenotipo femenino. Trastornos cromosómicos humanos. Definición. Causas de la Aneuploidía. Diagnóstico. Síntomas. Complicaciones. Cariotipo

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SÍNDROME DE TURNER

Introducción

El síndrome de Turner (ST) se caracteriza por disgenesia gonadal con amenorrea primaria, infantilismo sexual, talla baja y fenotipo femenino con múltiples anomalías congénitas. Fue descrito en 1938 por Henry Turner. Lo característico de su aspecto externo, de su fenotipo, nos permite el reconocimiento del síndrome que hoy lleva su nombre.

En 1958 Ford comprobó que estas pacientes presentaban 45 cromosomas, con un único cromosoma X.

El ST es uno de los trastornos cromosómicos humanos más frecuentes; afecta a una niña por cada 2500 recién nacidas vivas. Como anomalía cromosómica fetal es, todavía, más elevada su frecuentita, si tenemos en cuenta que, el 99% de los embarazos con feto 45X terminan en aborto espontáneo, hecho que tiene lugar, principalmente en el primer trimestre, de forma que solamente aquellos fetos con “formas moderadas” del síndrome de Turner son viables.

Las características somáticas más evidentes del síndrome de Turner son: disgenesia gonadal con falta de desarrollo de caracteres secundarios, corta estatura y malformación congénitas que incluyen: cuello alado con implantación baja del cabello, linfedema congénito de mano y pies en la recién nacida, cuarto metacarpiano corto, nevus pigmentados, cardiopatías y malformaciones renales.

Definición

El síndrome de Turner es un trastorno cromosómico en el cual la dotación monosómica para un cromosoma sexual constituida por 44 autosomas y un solo cromosoma X provoca un fenotipo conocido como síndrome de Turner (X0)

Es un tipo de aneuploidía. Un aneuploide es un individuo cuyo número cromosómico difiere del silvestre en parte de la dotación cromosómica. Generalmente, la dotación cromosómica aneuploide difiere de la del silvestre sólo en uno o en unos pocos cromosomas. Los aneuploides para algún cromosoma sexual se describen mediante símbolos especiales, ya que estamos tratando con dos cromosomas distintos (X e Y).

Causas de aneuploidía

La causa de la mayoría de las condiciones aneuploides es el fenómeno conocido como no disyunción, que ocurre durante la mitosis o la meiosis.

Disyunción es otra denominación de la segregación normal de los cromosomas homólogos, o de las cromátidas a los dos polos celulares durante las divisiones meióticas o mitóticas.

El fenómeno de no disyunción es un fallo en este proceso, de manera que dos cromosomas homólogos o dos cromátidas se desplazan al mismo polo celular, y ninguna al otro polo.

En la no disyunción meiótica, el fallo puede producirse bien en la primera división o en la segunda. En cualquiera de los casos se producen gametos n+1 y n-1. Si un gameto n-1 fecundado por un gameto n, se genera un cigoto monosódico (2n-1). La fusión de un gameto n+1 y otro n genera un trisódico 2n+1.

El fenómeno de no disyunción ocurre espontáneamente; es otro ejemplo de un fallo al azar de un proceso celular básico. No se conoce el mecanismo molecular preciso que falla, pero en sistemas experimentales, es posible incrementar la frecuencia de no disyunción interfiriendo la acción de los microtúbulos. Parece que la disyunción es más propensa a fallar en la meiosis I.

Ello no parece sorprendente, ya que la disyunción normal durante la anafase I requiere que se mantenga el adecuado emparejamiento de los cromosomas homólogos durante la profase I y la metafase I. En contraste, la correcta disyunción durante la anafase II, o en mitosis, no depende ni mucho menos de un proceso tan elaborado durante la profase y la metafase, dependiendo sólo de que el centrómero de cada cromosoma se divida de la forma adecuada.

La no disyunción en meiosis I puede verse como un fallo para formar o mantener la tétrada cromosómica hasta anafase I. En este proceso están implicados normalmente los entrecruzamientos.

Diagnóstico de turner

El diagnóstico clínico se basa en el reconocimiento clínico del cuadro, que debe ser confirmado mediante la práctica de un cariotipo. Con objeto de facilitar el diagnóstico, es conveniente junto con el conocimiento del cuadro clínico en general, es decir, del fenotipo Turner.

Principales síntomas con que se manifiesta el ST en las distintas etapas de la vida.

  • Recién nacido: Del 10-15% presentan en el periodo neonatal, linfedema de manos y pies con pliegues cutáneos laxos en pared lateral y posterior del cuello (ptrygium colli).

  • Lactante: El diagnóstico es realizado, ocasionalmente, al valorar un lactante por presentar soplo cardíaco y diagnosticarlo de coartación o estenosis aórtica.

  • Infancia: El signo principal es la talla baja y teniendo en cuenta la variabilidad fenotípica del síndrome, éste debe ser evocado ante cualquier niña con talla baja inexplicable.

  • Pubertad: Considerar el diagnóstico ante toda niña con pubertad retrasada (falta del inicio del desarrollo de la mama para la edad de 13 años). La presencia de espeso vello púbico o axilar, secundario a la acción de los andrógenos suprarrenales, puede apreciarse en niñas con síndrome de Turner y no constituye ninguna evidencia de desarrollo ovárico.

Síntomas

  • Baja estatura

  • Cuello unido por membranas

  • Párpados caídos

  • Epicanto

  • Baja implantación del cabello

  • Cúbito valgo

  • Tórax plano, amplio en forma de escudo

  • Desarrollo retrasado o incompleto de la pubertad

  • Infertilidad

  • Ojos resecos

  • Ausencia de menstruación: puede ser primaria o secundaria

  • Carencia de la humedad normal en la vagina

Complicaciones

  • Defectos cardiovasculares: disminución del calibre de la aorta

En su tramo proximal, válvula aórtica bicúspide.

  • Anomalías renales

  • Hipertensión arterial

  • Alteraciones metabólicas: obesidad, diabetes, dislipemias

  • Cataratas

  • Artritis

  • Escoliosis

  • Las infecciones del oído medio son comunes si existen anomalías en la trompa de Eustaquio

Cariotipo

Los pacientes presentan diferencias, no sólo en la intensidad y frecuencia de sus anomalías somáticas, sino también en el grado de afectación de su función ovárica. El cariotipo del ST es variable al igual que ocurre con su fenotipo.

De acuerdo con los análisis citogenéticos, el 50-60% de los pacientes con ST tienen un cariotipo de 45X. El resto presentan aberraciones estructurales de uno de los cromosomas X0, más frecuentemente un mosaicismo, que es la presencia de dos líneas celulares diferentes con cariotipo distinto, procedentes del mismo zigoto, como resultado de una pérdida cromosómica después de la fertilización. Atípicamente, al lado de líneas celulares con cariotipo 45X, se aprecian otras líneas celulares con un número completo de cromosomas pero a menudo la otra línea celular presenta anomalías estructurales del cromosoma X o del Y.

El porcentaje de mosaicismos, con una línea celular conteniendo un cromosoma Y normal o anormal (45, X0 / 46, XY) ha sido estimado en un 5,5% mediante análisis citogenéticos. Hay que añadir que, además, en un 3% de los ST, existen marcadores cromosómicos no identificados, la mitad de los cuales son derivados del cromosoma Y. La posibilidad de detectar mosaicismo de penderá, del número de células examinadas, del tipo de tejido estudiado y de la sensibilidad del método aplicado. Los análisis citogenéticos convencionales pueden fracasar en la detección de cromosomas con anomalías estructurales si están son pequeñas o escasas. Si el resultado es negativo a pesar de un cuadro clínico evocador, es necesario realizar un cariotipo a partir de fibroblastos cutáneos (biopsia de la piel). La biología molecular del cromosoma X ha permitido afirmar el diagnóstico, en niñas con ciertos signos clínicos y cariotipo normal. De forma que, el ST se caracteriza por la pérdida de un cromosoma X o una anomalía de su estructura.

Basándose, en que estadísticamente sólo el 1% de los fetos con dotación 45X llega a término, se ha especulado con que la mayor parte de los pacientes de ST son en realidad mosaicos no detectados. Numerosos investigadores postulan que en el ST 45X la supervivencia fetal necesita de un mosaicismo, al menos en algún órgano o tejido, para poder sobrevivir.

Genética molecular

El examen de los cromosomas ha sido convencionalmente limitado a la visualización de los mismos e identificación de sus brazos cortos o largos. La utilización de técnicas de tinción ha permitido la numeración de pequeñas áreas (bandas) de los mismos. En la actualidad, la utilización de las modernas técnicas de biología molecular, nos permite reconocer pequeñas cantidades de material genético, incluso a niveles inferiores a un gen individual. Estas técnicas han permitido establecer relación entre el cuadro clínico y la pérdida de material genético del cromosoma X.

Se conoce que los dos cromosomas X normalmente presentes en la mujer (46,XX), uno es inactivado en el periodo fetal precoz. La información genética para la inactivación de uno de los cromosomas X está localizada en la región Xq11.2-21. Sin embargo, ha que tener en cuenta que, en la poción del cromosoma X, la denominada región pseudo-autosómica, localizada en el brazo corto no es inactivada y se comporta como cualquier otro cromosoma. Dentro de esta región pseudo-autosómica (Xp22.3) se encuentran los genes para el crecimiento normal.

Relación genotipo/fenotipo

Los avances recientes en biología molecular, han permitido identificar diferentes genes localizados en el cromosoma X, dando nuevo impulso a los trabajos que tratan de relacionar las diferentes alteraciones genéticas con los distintos fenotipos del ST.

Existen varias teorías para explicar las consecuencias fenotípicas de la falta de uno de los dos cromosomas. La más simple, la haploinsuficiencia, nos dice que hay genes en el cromosoma X que escapan a la X inactivación y que la dosificación diploide (dos copias) de estos genes es necesaria para un desarrollo normal. La haploinsuficiencia es, generalmente, aceptada como explicación de los signos físicos del ST.

Una segunda hipótesis lo achaca al imprinting genético, es decir, que ciertos genes se expresarían, exclusivamente, en uno de los cromosomas parentales. En este caso, la pérdida del cromosoma X que contiene los alelos no inactivados resulta en una completa ausencia de los correspondientes genes. La hipótesis del imprinting genómico implica que el fenotipo 45,X depende del origen del único cromosoma X presente; sin embargo, si parece jugar cierto papel en el fenotipo neurocognitivo. Efectos cromosómicos no específicos, más que la expresión reducida o ausente de genes específicos, se ha propuesto como explicación de la disgenesia gonadal.

Estudios realizados con numerosos marcadores en pacientes con pequeñas delecciones y alteraciones específicas del fenotipo Turner, han permitido relacionar determinadas alteraciones del ST con las regiones críticas y genes correspondientes. Así se han definido regiones críticas que pueden explicar algunos aspectos del fenotipo del ST.

El cromosoma X posee en la porción distal de su brazo corto (Xp) una zona denominada PAR-1 que escapa a la inactivación. Rao y cols. En 1997 clonaron un gen localizado en la parte distal del PAR-1, al que denominaron SHOX implicado en el desarrollo y crecimiento del hueso. Se denomina SHOXY a su alelo en el cromosoma Y. Hoy en día está bien establecido que la mutación o delección de un alelo de este gen acarrea talla baja en ST y baja talla idiopática. La ausencia e ambos SHOX da lugar a la displasia mesomélica de Langer y la ausencia de uno de ellos a la discondrosteosis de Lery-Weill descrita en 1929. Se conocen casos de asociación de ST y discondrosterosis. La expresión del SHOX es más evidente en la porción media de los miembros (mesomegalia) y en el primer y segundo arco faríngeo, lo cual, podría explicar la aparición de otros estigmas turnerianos además de la talla baja.

Signos turnerianos

No se puede explicar bien, la variabilidad del fenotipo del ST. Las alteraciones fenotípicas guardan una correlación con la extensión de la pérdida del brazo corto. La pérdida del brazo corto de uno de los cromosomas X lleva aparejado la presencia del fenotipo Turner con conservación de la función ovárica, pero esta función es perdida si la delección se extiende hasta la región Xp11. En el libro “Williams Texbook of Endocrinology” figura la fotografía de una mujer de 22 años con 1'78m de talla, sin ningún otro signo turneriano, pero impúber. Su dotación cromosómica pone de manifiesto una delección del brazo largo de uno de los cromosomas X (Xq-). La gran talla se explica, por la ausencia de anomalías en el brazo corto y su morfología normal implica que los genes responsables del fenotipo no están en el brazo largo, sino en el brazo corto, probablemente en una zona vecina del SHOX. El cariotipo 46Xi (Xq) isocromosomas del brazo largo suele tener un fenotipo similar al 45,X.

Los estudios de biología molecular han demostrado que en el 80% de los casos, es el cromosoma X de origen paterno el que falta en las monosomías.

En los mosaicos la ausencia se reparte a partes iguales entre el cromosoma materno y paterno.

El origen materno o paterno no influye en el fenotipo. No se ha hallado relación significativa entre el origen parental del cromosoma X presente y el peso/talla/edad gestacional, linfedema, pterygium colli, 4º metacarpiano corto, cúbito valgo, anomalías cardiovasculares/renales, distancia intermamilar, disgenesia gonadal.

Otros hechos fenotípicos como cuello alado, a menudo apreciado en pacientes con delecciones parciales, puede representar efectos aditivos o interactivos de la disminución del número de genes dispersos.

Disgenesia gonadal

En clínica humana se puede ver pacientes con ST y diversos grados de desarrollo puberal, que presentan delecciones de tamaño variable del brazo corto del cromosoma X, de lo que se deduce que existe una correlación entre la disgenesia ovárica y el grado de delección del brazo corto.

Por otra parte, el conocimiento fenotípico del brazo largo (Xq) está en sus primeras etapas, parece que el único hallazgo fenotípico de ST consistentemente asociado con la pérdida del brazo largo, es el fallo ovárico. Marozzzi y cols. han identificado dos loci independientes en el brazo largo del cromosoma X (Xq), que parecen implicados en la función ovárica. Estos loci, están localizados en Xq26-q28 y Xq13.3-q22. El gen candidato, DIAPH2 está localizado en esta segunda región.

Se podría resumir, que está bien establecido que la baja talla está relacionada con el SHOX (brazo corto). Si la anomalía reside exclusivamente en el brazo largo, la talla será normal y no expresará el fenotipo turneriano.

Respecto a la disgenesia ovárica existen genes candidatos en el brazo corto y en el brazo largo.

Riesgo de gonadoblastoma

La detección de un mosaiciso, conteniendo el cromosoma Y en el ST (45,X0/46XY), es de crucial importancia clínica, debido a que esta combinación se acompaña de un elevado riesgo de desarrollo de gonadoblastoma o de otro tumor gonadal; riesgo que ha sido estimado entre un 15-20%. Para evitar esta complicación se recomienda la extirpación quirúrgica de las streak gónadas en las pacientes con riesgo.

Con objeto de conocer la frecuencia real, de la presencia de material cromosómico procedente del cromosoma Y, (mosaicismo Y de bajo nivel) no detectable mediante cariotipo en el ST, Medlej y cols. estudiaron 40 pacientes con ST,37 45X y 3 45X/46XX, la posible presencia del gen determinante del sexo SRY y sólo lo hallaron positivo en un caso.

Binder y cols. analizaron 53 niñas con ST, testando la posible presencia de tres marcadores del cromosoma Y. El SRY (zona distal del brazo corto Y), la proteína teste específica TSOY (zona proximal del brazo corto Y) y el DIZ3 (Centrómero Y). Los autores utilizaron un método de PCR anidada con una sensibilidad capaz de detectar una célula con contenido de cromosoma Y entre un 1.000.000 de células. Sólo encontraron 2 pacientes son SRY (+), siendo todas las pacientes negativas para los otros marcadores, por lo que parece que la prevalencia de mosaicismo Y de bajo nivel parece ser baja. Como conclusión no apoyan la medida de testar a todos los ST para Y indetectada mediante cariotipo, aconsejando la búsqueda del SRY para detección de mosaicismo de bajo nivel. Y sólo en aquellos ST con evidencia de virilización.

La presencia exclusiva del locus SRY, no explica mayor propensión al gonadoblastoma.

Mediante el estudio de mujeres con inversión de sexo, cromosoma Y y gonadoblastoma, ha sido sublocalizado el gen del gonadoblastoma (GBY) en una pequeña región próxima al centrómero del cromosoma Y.

Tratamiento del síndrome de turner

  • Evitar la aparición de tumores gonadales malignos.

  • Mejorar la talla en lo posible.

  • Sustituir la función gonadal para conseguir el desarrollo y mantenimiento de caracteres sexuales secundarios.

  • La extirpación profiláctica de las gónadas para evitar el posible desarrollo de un tumor maligno no es imprescindible en todos los casos, debe hacerse siempre que exista un cromosoma Y en el cariotipo que pueda mantener algún resto de tejido testicular con gonadoblastos que puedan degenerar.

    Uno de los problemas más graves, es el retraso de talla final, ya que apenas alcanzan los 145cm. Existen diversos estudios en los que se demuestra que existe alguna alteración en la secreción de la GH. Por otro lado se sabe la importancia que tienen los estrógenos sobre el crecimiento y a su vez potencian la liberación de GH. Así la administración de estrógenos contribuye al aumento de la talla del estirón puberal y facilita el desarrollo de los caracteres secundarios.

    Neuropsicología del síndrome de turner

    Hasta hace un par de décadas ha sido descuidado el estudio e intervención de las posibles deficiencias neurocognitivas que el ST suele conllevar. Se puede distinguir:

    • Trastornos globales, de baja frecuencia de aparición, la deficiencia mental (no suele ser muy frecuente) y autismo.

    • Déficits parciales, son más frecuentes, en algunos casos pueden dar lugar a retraso escolar: dificultad para generar y comprender conceptos abstractos, menor habilidad para planear y llevar a cabo tareas de varias fases, dificultad para el manejo del factor numérico, dificultad con el factor visu-espacial, déficit para mantener atención activa, hiperactividad leve, insomnio, CI verbal suele ser mayor que CI manipulativo.

    Citogenética Síndrome de Turner