Patología clínica

Química Farmacobiológica. Adaptaciones celulares. Agentes etiológicos. Lesión celular reversible e irreversible. Esteatosis. Alteraciones hemodinámicas. Trastornos vasculares. Trombosis. Embolia. Arteriosclerosis. Esclerosis de Mönckeberg

  • Enviado por: Neptali Mendez Velasco
  • Idioma: castellano
  • País: México México
  • 66 páginas

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APUNTES DE PATOLOGÍA CLINICA

INDICE

Definición................................................................................................................

Aspectos de la enfermedad que forman el núcleo de la patología.........................

Adaptaciones celulares...........................................................................................

Agentes etiológicos.................................................................................................

Lesión celular reversible.........................................................................................

Esteatosis ..............................................................................................................

Lesión celular irreversible.......................................................................................

Alteraciones hemodinámicas..................................................................................

Alteraciones de la sangre.......................................................................................

Trastornos vasculares ...........................................................................................

Trombosis..............................................................................................................

Embolia...................................................................................................................

Coagulación intravascular diseminada...................................................................

Patología vascular..................................................................................................

Arteriosclerosis.......................................................................................................

Arterosclerosis........................................................................................................

Arteriolosclerosis....................................................................................................

Esclerosis de Mönckeberg.....................................................................................

Hematopoyesis.......................................................................................................

Regulación de la hematopoyesis............................................................................

Maduración de las células hematopoyeticas..........................................................

Serie eritrocítica normal..........................................................................................

Características morfológicas de las células de la serie eritrocítica normal.............

Hígado....................................................................................................................

Pruebas de laboratorio del funcionamiento del hígado..........................................

Metabolismo de la bilirrubina ................................................................................

Pruebas útiles en casos especiales........................................................................

PATOLOGIA

Definición: Estudio de la enfermedad.

Pathos: enfermedad o sufrimiento.

Enfermedad: Es la variación anormal en la estructura y/o función de cualquier parte del organismo. Conjunto de alteraciones morfológico-estructurales o funcionales producidas en un organismo.

La Patología la podemos definir la ciencia que se ocupa de las consecuencias estructurales y/o funcionales de los estímulos nocivos en las células, tejidos, órganos y finalmente las consecuencias en el organismo.

Patología Molecular ! Patología Sistémica

(nivel celular) (nivel órganos y tejidos).

La patología se auxilia de numerosas especialidades:

  • Citología e Histología: con lo que se examinan los cambios estructurales en los tejidos enfermos. Se examinan mediante inspección a simple vista (características macroscópicas) y/o mediante microscopia de luz y electrónica de cortes histológicos.

  • Química Clínica: en donde los trastornos metabólicos de la enfermedad se investiga por el examen de diversos compuestos normales y anormales en la sangre, orina, etc.

  • Microbiología: en donde los líquidos corporales, mucosas, tejidos extraídos, etc., se examinan por medio de técnicas microscópicas, de cultivo y serológicas para identificar los microorganismos causantes de la enfermedad.

  • Hematología: investigación de anormalidades presentes en las células de la sangre y de sus precursores en el tejido hematopoyético y de la hemostasia incluido el mecanismo de coagulación.

  • Genética Clínica: en donde se investigan las anormalidades cromosómicas heredadas de las células germinales o las adquiridas en las células somáticas, utilizando la Biología Molecular para su investigación.

  • Existen cuatro aspectos de la enfermedad que forman el núcleo de la patología.

  • Etiología (causa).

  • Patogenia (mecanismo del desarrollo).

  • Cambios morfológicos (alteraciones estructurales que se produce en las células y órganos).

  • Alteraciones funcionales y su significación clínica (las consecuencias funcionales de los cambios morfológicos).

  • Etiología; es lo que va a causar la enfermedad.

  • Patogenia; se refiere a la secuencia de acontecimientos como respuesta de las células y tejidos o de todo el organismo ante el agente causal (desde el estímulo inicial hasta la última expresión de las manifestaciones de la enfermedad).

  • Cambios morfológicos; las alteraciones estructurales que son características de una enfermedad o diagnósticos de un proceso etiológico.

  • Alteraciones funcionales y su significación clínica; la naturaleza de los cambios morfológicos y su distribución en los distintos órganos y tejidos influyen sobre la función normal y determinan las características clínicas (signos y síntomas), curso y pronóstico de la enfermedad.

  • La célula normal está limitada a un estrecho rango de función y estructura, lo cual se debe a:

    • Su programa genético de diferenciación y especialización.

    • Por las limitaciones impuestas en las células que la rodean.

    • Por la disponibilidad de sustratos metabólicos.

    • Y, por las capacidades limitadas de sus vías metabólicas primarias y alternativas.

    Se dice que la célula está en un estado homeostático (de equilibrio), que la capacita para contender con las demandas fisiológicas normales.

    Los estímulos fisiológicos y algunos estímulos patológicos, pueden dar lugar a ciertos números de adaptaciones celulares (modulando su medio externo e interno) alcanzando un nuevo equilibrio que preserva la viabilidad de la célula.

    Adaptaciones celulares

    • Atrofia: disminución en el volumen celular, por lo tanto disminuye el volumen del órgano.

    • Hipertrófia: aumento en el volumen celular, por lo tanto aumento del tamaño del órgano.

    • Hiperplasia: aumento en el número y volumen de las células, por lo tanto aumento del tamaño del órgano.

    • Metaplasia: cambio de una célula madura (especializada) por otro tipo de célula madura (especializada).

    Por ejemplo los músculos de los (as) fisicoculturistas que levantan pesas, sufren hipertrófia. El incremento de la masa muscular refleja el aumento de tamaño de las fibras musculares individuales. De ésta forma la sobrecarga es compartida por una mayor masa de componentes celulares y cada fibra individual es aliviada del excesivo trabajo, y preservada de resultar lesionada. La célula muscular agrandada alcanza un nuevo equilibrio que le permite sobrevivir a un nivel superior de actividad metabólica. Ésta respuesta adaptiva se denomina hipertrófia. Por el contrario, la atrófia es la disminución del tamaño y función celular.

    Si se sobrepasa el límite de la capacidad adaptiva o si no es posible la respuesta adaptiva, se produce una serie de acontecimientos denominados genéricamente lesión celular.

    La lesión celular puede ser reversible hasta cierto punto, pero si el estímulo persiste o es lo bastante intenso desde el principio la célula llega a un “punto de retorno” produciéndose una lesión celular irreversible y “muerte celular”.

    Por ejemplo; si se interrumpe la irrigación de un segmento del corazón durante 10 a 15 minutos y se restablece posteriormente las células miocárdicas sufren una lesión pero pueden recuperar su función normal. Sin embargo, si no se restablece el flujo hasta una hora después las fibras miocárdicas mueren.

    Por consiguiente la adaptación, lesión reversible y muerte celular, deben ser considerados “estados” de una serie continua de progresiva alteración de la función y estructura normal de las células.

    Hipoxia (falta de oxígeno); es una causa extremadamente importante y frecuente de lesión y muerte celular, afectando a la respiración oxidativa aerobia.

    La causa más frecuente de hipoxia es la Isquemia (falta de riego sanguíneo) que se produce cuando existe un obstáculo al flujo arterial, ya sea por arterioesclerosis o trombos.

    Otra causa es la inadecuada oxigenación de la sangre, debida a insuficiencia cardiorrespiratoria. La pérdida de la “capacidad” de transporte de oxígeno por la sangre, como ocurre en la anemia o en la intoxicación por monóxido de carbono (en lo que se produce una monoxihemoglobina estable que bloquea el transporte de oxígeno) es una causa de falta de oxígeno.

    Según la gravedad de la hipoxia, las células pueden adaptarse, sufrir lesiones o morir.

    Por ejemplo; si se reduce la luz de la arteria femoral, las células musculares del miembro inferior disminuye de tamaño (atrófia). Esta reducción de la masa celular logra un equilibrio entre las necesidades metabólicas y la disponibilidad de oxígeno. La hipoxia más intensa da lugar a lesión (reversible) y muerte celular.

    AGENTES ETIOLÓGICOS (NOXA, “ESTIMULOS”)

    Físicos

    Químicos (y fármacos) Genéticos

    Exógenos Biológicos Endógenos

    Nutrición Inmunológicos

    Agentes Físicos: comprende traumatismos mecánicos, temperaturas extremas (quemaduras, congelación), cambios bruscos de la presión atmosférica (N2), radiaciones (ej. U.V.), eléctricos.

    Agentes Químicos y Fármacos: las sustancias simples como la glucosa y el cloruro de sodio en concentraciones hipertónicas pueden producir lesión celular por alteración de la “homeostasis” hidroeléctrica. Incluso el oxígeno es muy tóxico a concentraciones altas.

    Otras sustancias como son los contaminantes ambientales como el Pb, CO, asbesto, insecticidas, herbicidas, riegos industriales y laborales, el alcohol y narcóticos pueden causar lesiones reversibles.

    Cantidades mínimas de agentes “tóxicos” como el arsénico, cianuro, sales de mercurio, pueden destruir un número suficiente de células en unos cuantos minutos u horas, produciendo la muerte.

    Agentes Biológicos (infecciosos): bacterias, virus, hongos, parásitos o productos de éstos (exotoxinas).

    Desequilibrio Nutricional: los déficit de proteínas, calorías y vitaminas específicas pueden llegar a causar muerte celular. El exceso de algunos alimentos también pueden causar lesión celular, como es el exceso de lípidos (grasas) predispone a la ateroesclerosis y a la obesidad.

    Defectos Genéticos: estas pueden ser a nivel molecular que por la falta de una enzima se produce daño en un gen, causando daño celular (generalmente a nivel de ADN).

    Alteraciones en la codificación de la hemoglobina, responsables de la aparición de Hb-S, en la anemia de células falciformes.

    Pueden causar síndromes cuando existen varias alteraciones genéticas (falta de varias enzimas) causando defectos macroscopicamente visibles como el Síndrome de Down.

    Reacciones Inmunológicas: generalmente las reacciones inmunológicas salvan la vida, pero pueden producir daño e incluso la muerte (por ej. Fiebre Reumática; a las reacciones anafilácticas a una proteína extraña o a un fármaco).

    Mecanismos de Lesión Celular

    Cuando una “noxa” estimula a una célula, ésta primeramente llega a la adaptación (atrófia, hipertrófia, hiperplasia, metaplasia) porteriormente le sigue la lesión reversible (acumulación de productos normales o anormales de su metabolismo).

    • Edema celular (acumulación de agua).

    • Esteatósis o metamorfosis grasa (acumulación de grasa).

    y cuando la noxa lleva a la célula a una lesión irreversible la célula muere (necrosis).

    Los mecanismos moleculares responsables de la producción de la lesión celular son muy complejos ya que la lesión puede deberse a múltiples causas y probablemente no existe una vía final común en la muerte celular.

    Aunque no siempre es posible determinar el punto bioquímico específico en que actúa un agente lesivo, existen cuatro sistemas intracelulares (biológicos) especialmente vulnerables:

  • El mantenimiento de la integridad de la membrana celular. Del cual depende la homeostasis osmótica de la célula y sus organelos.

  • La respiración aeróbica. En las mitocondrias que implica la fosforilación oxidativa y la producción de ATP.

  • La síntesis de proteínas. Enzimáticos y estructurales.

  • La preservación de la integridad del aparato genético de la célula.

  • Nota: La lesión isquémica e hipóxica son la causa más común de lesiones celulares en el organismo.

    Lesión Celular Reversible

    El primer punto de ataque de la hipoxia es la respiración aerobia de la célula, es decir, la fosforilación oxidativa por las mitocondrias. A medida que disminuye la tensión de oxígeno dentro de las células, se produce una disminución de la fosforilación oxidativa y disminuye o cesa la generación de ATP (adenosina trifosfato). Esta pérdida de ATP (fuente de energía) tiene amplios efectos sobre muchos sistemas de la célula. (fig. 1.3 pag. 5 ; Robbins).

    Una de las manifestaciones más precoses y frecuentes de la lesión isquémica es la hinchazón celular aguda (edema celular) causada por una alteración, en la regulación del volumen de la membrana plasmática (función de permeabilidad y transporte activo). La disminución de ATP (y ATPasa) hace que el Na+ se acumule en el interior de la célula (por lo tanto Cl-) difundiéndose K+ al exterior. Esta ganancia neta de solutos se acompaña de un aumento isoosmótico de agua y por consiguiente la hinchazón de la célula.

    El movimiento de líquidos e iones hacia el interior de la célula se asocia a una “dilatación precoz del retículo endoplásmico”.

    Un segundo mecanismo de hinchazón celular es el incremento de la presión osmótica intracelular, generada por la acumulación de metabolitos como fosfatos inorgánicos, lactato y nucleósidos purínicos.

    La disminución de ATP, por la falta de oxígeno, y el incremento de AMP (adenosina monofosfato) estimula la actividad de la glucólisis anaerobia dirigida para mantener la fuente de energía celular generando ATP a partir de glucógeno.

    La glucólisis produce acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos (procedentes de la hidrólisis de ésteres de fosfatos). Esto reduce le “pH” intracelular, lo que produce una precoz contracción de la cromatina nuclear; los lisosomas también son muy sensibles a la acidez.

    Si la hipoxia continua se produce otras alteraciones que reflejan el incremento de la permeabilidad de la membrana y disminución de la función mitocondrial. En la superficie celular se pueden formar vesículas. (líquidos de mielina; ver pag. 5, Patol. Estructural y funcional/Robbins).

    Esteatosis

    La esteatosis se refiere a la acumulación anormal de grasa en el interior de las células parenquimatosas.

    La aparición de vacuolas de grasa en las células, sean pequeñas o grandes significa un incremento absoluto de los lípidos intracelulares. Aunque por sí misma la esteatosis es un indicador de lesión no letal, a veces es el precursor de la muerte celular.

    La esteatosis es frecuente en el hígado, ya que es el principal órgano del metabolismo de las grasas, pero también pueden ocurrir en el corazón, músculo, riñón y otros órganos.

    Patogenia de la Esteatosis Hepática

    En circunstancias normales, los lípidos son transportados al hígado desde el tejido adiposo y la dieta. Desde el tejido adiposo los lípidos son liberados y transportados sólo en forma de ácidos grasos libres. Estos entran a la célula hepática y en su mayor parte son esterificados a triglicéridos. Algunos se convierten en colesterol, incorporándose a los fosfolípidos u oxidados en las mitocondrias a cuerpos cetónicos.

    Algunos ácidos grasos se sintetizan a partir del acetato dentro del propio hígado.

    Para ser segregados por el hígado, los triglicéridos intracelulares deben unirse a moléculas apoproteicas específicas (apoproteínas) denominadas “proteínas aceptadoras de lípidos” formando Lipoproteínas.

    La excesiva acumulación de triglicéridos dentro de las células hepáticas pueden ser consecuencia de un defecto en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de los ácidos grasos hasta la salida de las lipoproteínas. (fig. 1.23; pág. 21 Robbins).

  • Entrada al hígado de una excesiva cantidad de ácidos grasos. Por ejemplo; en el ayuno, se movilizan las grasas del tejido adiposo y pasan al hígado mayores cantidades de ácidos grasos, con lo que se sintetizan triglicéridos. Los corticosteroides también movilizan las grasas del tejido adiposo.

  • Aumento de la síntesis de ácidos grasos.

  • Disminución de la oxidación de los ácidos grasos. Los factores 2 y 3 dan lugar a un incremento de la esterificación de los ácidos grasos a triglicéridos.

  • Aumento de la esterificación de ácidos grasos a triglicéridos. Debido a un aumento de -glicerofosfato (principal hidrato de carbono en dicha esterificación).

  • Disminución de la síntesis proteica (apoproteínas). Las cuales son necesarias para la conversión de los triglicéridos en lipoproteínas para poder ser segregados.

  • Nota: Este mecanismo es la causa de la acumulación de lípidos en la intoxicación por CCl4, fosforo y en la mal nutrición.

  • Alteración de la secreción hepática de las lipoproteínas. Este mecanismo parece ser que es inducido por el ácido orótico.

  • El alcohol es la causa más frecuente de esteatosis hepática. Actúa como una hepatotoxina que altera la función mitocondrial y microsomal. En la patogénesis del hígado graso inducido por el alcohol estan implicados:

  • El incremento de la síntesis de ácidos grasos libres.

  • La disminución de la utilización de triglicéridos.

  • La disminución de la oxidación de los ácidos grasos.

  • El bloqueo en la excreción de las liproteínas.

  • El aumento de la lipólisis lo que aumenta la producción y captación de ácidos grasos libres.

  • Otras causas de esteatosis hepática son:

    • Mal nutrición proteica.

    • Diabetes Mellitus.

    • Obesidad.

    • Hepatotoxinas.

    • Ciertas enfermedades crónicas.

    (fig. 1.5 ; pag. 6 Robbins).

    Lesión celular irreversible

    Si persiste la isquemia le sigue una lesión irreversible. No existe una explicación bioquímica aceptada universalmente para la transición entre la lesión reversible y la lesión irreversible (punto sin retorno). Sin embargo, la lesión irreversible se asocia con una variedad de cambios morfológicos y funcionales como son:

    • Intensa vacuolización de las mitocondrias (incluyendo crestas).

    • Intensas alteraciones de las membranas celulares.

    • Hinchazón de los lisosomas.

    • Separación de los ribosomas del retículo endoplàsmico.

    • Entrada masiva de Ca´++ en la célula.

    Las lesiones irreversibles por daño celular se caracterizan por cambios estructurales y funcionales. Su importancia radica en que una vez iniciado el proceso, aún cuando la noxa ha cesado, el organelo afectado pierde definitivamente toda alternativa de reestablecimiento. Así el daño inducido y la respuesta celular son de tal intensidad que el punto crítico de reversibilidad se rebasa y origina muerte de las células y/o tejido vivo.

    Cuando existe muerte celular se produce una continua pérdida de proteínas, coenzimas esenciales, RNA, esto debido a la hiperpermeabilidad de las membranas. Las células pueden también perder metabolitos esenciales vitales para la reconstitución de ATP, disminuyendo así aún más los fosfatos de alta energía.

    Durante la glucólisis (para la producción de ATP a partir de glucógeno por anaerobiosis) disminuye el pH, por acumulación de lactato y la degradación de ésteres de fosfatos, lo que da lugar a la picnosis (condensación de la cromatina por desnaturalización de las proteínas) y a la lesión de la membrana de los lisosomas, seguida de la salida de sus enzimas hacia el citoplasma (ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas, catepsinas, hidrolasas ácidas). La activación de éstas enzimas, en medios ácidos, conduce a la digestión enzimática de los componentes celulares, lo que se manifiesta por los cambios nucleares y la autólisis.

    Tras la muerte celular los componentes celulares se degradan progresivamente y se produce un amplio escape de enzimas al espacio extracelular (TGP, TGO, LDH, CK, CK-MB, etc.) y por el contrario entrada de macromoléculas desde el espacio intersticial hacia el interior de la célula muerta. Esta salida de enzimas e isoenzimas hacia el plasma, proporciona parámetros clínicos importantes de la muerte celular.

    ALTERACIONES HEMODINÁMICAS

    Todas las células y tejidos del organismo dependen necesariamente de que su ambiente hídrico sea normal y de que su aporte sanguíneo sea adecuado. Cualquiera de estos sistemas (o ambos) puede ser (estar) alterado en una amplia gama de procesos clínicos y, por lo tanto, los desequilibrios hídricos (edema o deshidratación) y los trastornos hemodinámicos (hemorragia, trombosis, embolia e infarto) no solo son frecuentes sino que también pueden ser mortales. El infarto al miocardio constituye la causa más predominante de muerte en países industrializados. El edema cerebral y pulmonar y la embolia pulmonar, también constituyen causas importantes de muerte. Las hemorragias graves son causa frecuente de morbilidad y mortalidad.

    Edema

    Acumulo de un exceso de líquido en el espacio tisular intercelular (intersticial) o en las cavidades del organismo. El edema puede ser:

    • Localizado.

    • Generalizado (anasarca). Inflamatorio (exudado).

    Orígenes: Hemodinámico (transudado).

    Linfedema (linfa): trastorno (obstrucción) de tejido linfático.

    El edema localizado: se puede producir en el caso de una obstrucción del flujo seroso (produciéndose la inflamación o hinchazón de una pierna por ejemplo). También puede ser causado por un proceso infeccioso (como los abscesos causados por Staphylococcus aureus).

    Edema generalizado: es de carácter sistémico como en el caso de insuficiencia cardiaca o de síndrome nefrótico (que se caracteriza por una intensa proteinuria secundaria a la permeabilidad glomerular anómala). Cuando el edema es intenso y generalizado de tal forma que provoca hinchazón difusa de todos los tejidos y órganos de la economía, especialmente a nivel del tejido subcutáneo, se denomina Anasarca.

    Exudado: líquido inflamatorio extravascular rico en proteínas, detritus celulares y leucocitos. Se trata de un acumulo de líquido que se encuentran rico en restos celulares, leucocitos, restos proteínicos y por lo general presenta una >1.020. Se debe a un incremento en la permeabilidad endotelial con la salida de proteínas plasmáticas (principalmente albúmina). Se presenta por infecciones piógenes, TB, etc. (de origen inflamatorio).

    Trasudado: en el líquido de edema de origen no inflamatorio y está relacionado con los casos de insuficiencia cardiaca y nefropatías por lo general no hay (es pobre) proteínas, ni leucocitos, con una "1.012. Únicamente es el acumulo de líquidos.

    El trastorno hemodinámico (trasudado) se presenta cuando se altera la Ley de Starling que es el equilibrio normal de los líquidos (intravascular y extravascular). Se mantiene por la acción de dos grupos de fuerzas opuestas, los que hacen que el líquido tienda a salir de la circulación son la presión osmótica del líquido intersticial y la presión hidrostática intravascular; los que hacen que el líquido pase a la circulación son la presión osmótica de las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) (presión coloidosmótica) y la presión hidrostática tisular. Por lo tanto el equilibrio entre estas fuerzas es tal que en los capilares musculares periféricos existe un movimiento neto de líquidos hacia fuera, pero éste líquido es drenado a los linfáticos, por lo que no se produce edema.

    Los factores que aumentan la presión hidrostática intravascular o disminuye la presión coloidosmótica intravascular dan lugar al aumento de la salida del líquido desde los capilares, con el consiguiente trastorno hemodinámico el edema.

    Nota: en la lesión (por falta de la Angiotecina, que regula las sales) por pérdida de proteínas (principalmente albumina) (o sea la proteinuria) se produce el Edema generalizado (Anasarca).

    Linfedema (edema por obstrucción linfática): la interferencia con el drenaje linfático constituye una causa obvia de expansión volumen de líquido intersticial. Este tipo de edema se localiza en una región linfática concreta (ejm. Axilar o inguinal). Aunque el revestimiento endotelial normal es relativamente impermeable al paso de las proteínas, en el intercambio normal de líquido entre los compartimientos vascular e intersticial “escapa” una pequeña cantidad de albúmina hacia el espacio intersticial. Por lo tanto, en los casos de obstrucción linfática no se puede drenar la pequeña cantidad de líquido que sale de los capilares, ni tampoco la pequeña cantidad de proteínas del líquido intersticial, disminuyendo de ésta forma la presión osmótica efectiva neta de la sangre. A este mecanismo de aparición del edema por obstrucción linfática se denomina linfedema.

    Un ej. Típico, es el edema que se produce en la extremidad superior tras la “Mastectomía” (por cáncer en mama) radical con extirpación de los ganglios linfáticos axilares, o también por radiación axilar.

    Otro ejemplo es la infección crónica por la filaria Wuchereria bancrofti (parásito) que produce bloques linfáticos inguinal produciendo el edema conocido como “Elefantiasis” que es un engrosamiento epidérmico, edema masivo de genitales externos y piernas.

    ALTERACIONES DE LA SANGRE (HEMODINAMICOS) A TRASTORNOS VASCULARES.

    Hiperemia y congestión; estos términos se refieren al incremento del volumen de sangre en un tejido o zona afectada.

    Hiperemia (hiperemia activa); se produce cuando la dilatación aterial y arteriolar dan lugar a un incremento del flujo sanguíneo (aumento del volumen sanguíneo) hacia los lechos capilares, con apertura de los capilares inactivos. Se produce un enrojecimiento de la zona afectada.

    La dilatación arterial y arteriolar es producida por:

    • Mecanismos neurogénicos.

    • Liberación de sustancias “vasoactivas” (histamina, serotonina, etc.)

    La hiperemia activa de la piel se produce cuando se debe eliminar un exceso de calor, como ocurre tras la realización de ejercicio muscular y en los cuadros febriles. El sonrojo constituye otro ejemplo inducido por mecanismos neurógenos.

    Congestión (hiperemia pasiva); esta se produce por alteración del drenaje venoso.

    Durante la congestión, se produce una coloración azul-rojiza en las zonas afectadas, a medida que se acumula la sangre venosa. Este tinte azulado se debe (o acentúa) cuando se produce un incremento de la Hb desoxigenada en la sangre cianosis.

    La congestión se puede producir como un fenómeno “sistémico” en la insuficiencia cardiaca congestiva, cuando se descompensan ambos ventrículos; puede afectar únicamente al circuito pulmonar en los casos de insuficiencia ventricular izquierda, o a todo el organismo respetando los pulmones, en los casos de descompensación ventricular derecha.

    También aparece como un proceso “localizado”, en los casos en los que se produce una obstrucción del retorno venoso en una extremidad (ej. Várices). Nota: esto puede traer como consecuencia el rompimiento o destrucción de los tejidos más superficiales (piel) (ej. Úlcera varicosa). También puede afectar únicamente a la circulación portal cuando existe hipertensión portal secundaria o cirrosis hepática.

    Nota: la congestión de los lechos capilares está muy en relación con la aparición de edema, de forma que a menudo aparecen simultáneamente la congestión y el edema.

    Nota: estos trastornos (hiperemia y congestión) son bastantes frecuentes pero no son de gravedad.

    Otras alteraciones cardiovasculares (frecuentes).

    Hemorragia: la causa inmediata de la hemorragia es la ruptura de una zona cardiovascular. Cuando se acumula una cantidad significante de sangre en el interior de un tejido se denomina hematoma.

    El escorbuto, la plaquetopenia y el déficit de algunos factores de la coagulación constituyen unas de las causas principales.

    Las hemorragias pueden ser “externas o internas”. Cuando la sangre se acumula en una cavidad puede recibir diversos nombres. Ejemplo; en tórax (hemotórax), en miocardio y pericardio (hemopericardio), etc.

    Petequias, son pequeñas hemorragias múltiples debido a la ruptura de capilares.

    Equimosis, pequeñas hemorragias que se acumulan en los tejidos (cambiando de color; rojo (Hb); amarillo verdoso (bilirrubinas); cefesoso dorado (hemosiderina)).

    Púrpura, son hemorragias que quedan en los tejidos generalmente, son más grandes que las petequias y aún más abundantes en diferentes partes del cuerpo, y se debe a la falta de plaquetas (plaquetopenia).

    Otros trastornos vasculares de mayor gravedad.

    Trombosis; formación de una masa coagulada (trombo) en el interior del sistema cardiovascular en vivo.

    El trombo se forma por un proceso complejo que implica:

  • Interacción de las paredes de vasos sanguíneos (daño de las células endoteliales).

  • Elementos formes de la sangre (plaquetas).

  • Coagulantes plasmáticos (factores de coagulación).

  • Nota: a diferencia del coagulo sanguíneo, se produce por implicación únicamente del sistema de coagulación (cuando se pone sangre en un tubo de ensaye sin anticoagulante, cuando se secciona un vaso sanguíneo (in vitro), acúmulos extravasculares (hematoma) después de la muerte (coagulación postmorten)).

    Los trombos pueden ser:

    • Murales; cuando ocupan solo una parte de la luz del vaso.

    • Oclusivos; cuando ocupan toda la luz del vaso.

    Los trombos pueden:

  • Disminuir u obstruir el flujo vascular, produciendo una lesión isquémica en los tejidos y órganos.

  • Desprenderse o fragmentarse, dando lugar a émbolos.

  • Nota: Embolo; es una masa sólida, líquida o gaseosa transportada por el torrente sanguíneo hasta un punto alejado de su origen o de su entrada en el sistema cardiovascular. La mayor parte de los émbolos proceden de los trombos.

    Trombogénesis

    Existen tres mecanismos principales que disponen a la trombosis:

  • Lesión endotelial.

  • Alteración del flujo sanguíneo normal.

  • Alteraciones de la sangre (hepercoagulabilidad).

  • Lesión endotelial:

      • Radiaciones.

      • Agentes químicos exógenos (derivados del tabaquismo).

      • Agentes químicos endógenos: hipercolesterolemia, homocistina.

      • Toxinas bacterianas o endotoxinas.

      • Lesiones inmunológicas.

      • Lesiones en el endocardio.

    Alteraciones del flujo sanguíneo normal:

    • Turbulencias (como por la bifurcación): trombos arteriales y cardiacos.

    • Estasis (estancamiento del flujo sanguíneo): trombosis venosa.

    • Deformación del vaso sanguíneo (aterosclerosis).

    Hipercoagulabilidad de la sangre:

    • Tabaquismo.

    • Déficit de antitrombina III, de proteína C.

    • Síndrome nefrótico.

    • Postraumatismo, posquemadura.

    • Cáncer diseminado.

    • Disminución de fibrinolisinas.

    Clínica de la trombosis.

    Una vez formado el trombo puede dar lugar a:

  • Obstrucción: arterias_venas.

  • Origen de émbolos: (90%).

  • Tanto la obstrucción como los émbolos darán lugar a una Isquemia, y esta isquemia puede dar lugar a un infarto.

    Infarto: es una zona localizada de necrosis isquémica que se produce en un órgano o tejido, cuya causa más frecuente es la interrupción súbita del aporte de sangre arterial, aunque ocasionalmente la causa se debe a la interrupción del drenaje venoso.

    Tipos de infarto: en base a su coloración, existen:

  • Infarto blanco o anémico.

  • Infarto rojo o hemorrágico.

  • Los infartos blancos aparecen:

  • Cuando la oclusión es arterial.

  • Se produce en tejidos sólidos (corazón, bazo y riñon).

  • Cuando es ocluido (por un émbolo) una arteria, de un órgano sólido, la sangre que se acumula aumenta la presión de tal manera que se produce una hemorragia, pero ésta, debido a lo sólido del órgano, no se infiltra o es mínima.

    Los infartos rojos aparecen habitualmente.

  • Cuando la oclusión es venosa (aunque también puede ser arterial).

  • En los tejidos blandos o laxos (pulmón, intestino, cerebro, etc.).

  • En órganos de doble circulación.

  • En tejidos previamente congestivos.

  • Cuando la oclusión se lleva a cabo en una vena esta puede llegar a romperse y producirse la hemorragia filtrándose por todo el órgano laxo.

    Evolución del trombo.

    Cuando un paciente sobrevive a los efectos isquémicos inmediatos del trombo recién formado, éste (trombo) puede evolucionar de diferentes formas:

  • Fragmentarse: dando ligar a émbolos.

  • Fibrinólisis: resolviéndose el problema.

  • Organización: recanalizándose e incorporándose a la pared.

  • Casi desde el inicio de la formación del trombo, los leucocitos y plaquetas atrapados, empiezan a modificar el trombo, iniciando el proceso de organización. Los neutrófilos y los macrófagos (principalmente), fagocitan fragmentos de fibrina y restos celulares, además, las enzimas proteolíticas que derivan de los leucocitos y de células endoteliales, comienzan a digerir el coágulo. De forma simultánea, se produce una proliferación de fibroblastos, formándose un tejido fibrótico y por efecto de la colágena, el trombo se contrae, formándose agujeros que al unirse con células endoteliales forman capilares en el interior del trombo, esto da lugar a que se formen canales (canalización del trombo), a través de los cuales se reestablece (en parte) el flujo sanguíneo permitiendo que el paciente sobreviva debido a que el tejido fibroso se contrae, el trombo llega a quedar virtualmente incorporado a la pared vascular en forma de protuberancia o engrosamiento fibroso.

    Embolia; obstrucción brusca del flujo sanguíneo principalmente en una arteria, por un cuerpo arrastrado por la corriente.

    Virtualmente un 90% de los émbolos se producen a partir de trombos (tromboembolismo). Otras formas de émbolos son fragmentos de hueso o de medula ósea, restos ateromatosos procedentes de placas de aterosclerosis fragmentados, gotas de grasa, fragmentos de tumor, burbujas de aire o nitrógeno y otros cuerpos extraños. Los émbolos quedan alojados en vasos pequeños que no permiten su paso, produciéndose una oclusión parcial o total del vaso. Dependiendo de un lugar de origen, los émbolos pueden ir a parar a cualquier punto del sistema cardiovascular y, por lo tanto, se pueden clasificar en base al circuito sanguíneo donde quedan alojados en la circulación pulmonar o la sistémica, causando efectos clínicos diferentes.

    Embolia pulmonar: se produce cuando el émbolo oclusiona la arteria pulmonar. Generalmente originan a partir de trombos situados (originados) en las venas de mayor calibre de la parte inferior de las piernas (femoral, iliaca, poplitea).

    Embolia sistémica: se produce por émbolos que se mueven a través de la circulación arterial. La mayor parte de estos émbolos se produce a partir de trombos situados en el interior del corazón (con mayor frecuencia en el ventrículo izquierdo) y como consecuencia de un infarto al miocardio.

    Los principales puntos de alojamiento de los émbolos sistémicos son las extremidades inferiores, cerebro, viseras y miembros superiores. El tamaño del émbolo y la zona de alojamiento del mismo en los vasos sistémicos constituyen los determinantes de su significación clínica. Por ejemplo, la oclusión embolica de la arteria femoral tiene carácter catastrófico debido a que provoca infarto (gangrega) de la extremidad inferior (no necesariamente mortal).

    Otros tipos de embolias (según el origen del émbolo).

    • Embolia gaseosa: por aumento de la presión atmosférica (N2) (enfermedad de los busos.

    • Embolia grasa: el origen del émbolo puede ser la ruptura de un hueso con la consiguiente salida de la parte amarilla del hueso (grasa).

    • Embolia de líquido amniótico (perfusión): al momento del parte puede ser absorbido líquido amniótico (células del producto produce el émbolo).

    • Embolia por émbolos de células malignas: se produce por la metástasis de un cáncer, que se disemina por vía sanguínea o linfática, al llegar éstas células a un vaso sanguíneo puede actuar como émbolo.

    Coagulación Intravascular Diseminada (CID).

    Existen trastornos, como las dificultades obstétricas (por anticonceptivos) y el cáncer avanzado que puede complicarse con la aparición súbita e insidiosa de innumerables trombos de fibrina en la microcirculación.

    Nota: las embolias y el CID se tratan con sustancias antitrombóticas, también la persona debe estar en movimiento (para evitar que se produzca una trombosis).

    PATOLOGÍA VASCULAR

    Las arterias se dividen en 3 categorías según su tamaño y algunas características histológicas:

  • Arterias de gran calibre o elásticas (aorta)

  • Arterias de mediano calibre o musculares (arterias de distribución)

  • Arterias de pequeño calibre (habitualmente con diámetro menor de 2 mm, que se encuentran en su mayor parte en el interior de tejidos y órganos.

  • Todas las arterias se caracterizan por poseer 3 capas o túnicas, que se distinguen claramente en los vasos de mayor calibre:

    • Intima

    • Media

    • Adventicia

    En general la túnica íntima está formada por el revestimiento de células endoteliales y el tejido conjuntivo subendotelial subyacente (constituido por colágeno, proteoglicano, eslastina y otras glicoproteínas de la matriz intercelular).

    La túnica media o capa muscular es rica en tejido elástico. Estas fibras se disponen en capas bastante compactas separadas por capas alternernas de células musculares lisas

    La túnica adventicia es una capa poco definida de tejido conjuntivo de envoltura, por el que se distribuyen las fibras elásticas y nerviosas y pequeños vasos nutricios de pared delgada (vasa vasorum)

    Nota: existen algunas diferencias entre los tres tipos de arterias.

    En general todas las enfermedades vasculares son importantes debido a que pueden:

  • Debilitar la pared vascular y producir dilatación o ruptura

  • Reducir la luz vascular y producir isquemia

  • Lesionar el revestimiento endotelial y producir trombosis intravascular

  • ARTERIOSCLEROSIS

    Significa concretamente un grupo de procesos patológicos que tienen en común un “engrosamiento y pérdida de elasticidad de las paredes arteriales”

    En la arteriosclerosis se incluyen 3 variantes morfológicas distintas:

    • Aterosclerosis (caracterizado por formación de ateroma).

    • Esclerosis de la túnica media (calcificado) de Mönckeberg.

    • Arteriolosclerosis.

    Aterosclerosis.

    En una enfermedad de arterias musculares de calibre grande y mediano (coronarias, arterias de extremidades inferiores) y de arterias elásticas (aorta e iliacas).

    Puede afectar a cualquiera de estas arterias pero principalmente aorta, coronarias y cerebrales por lo que los infartos de miocardio y cerebrales son las 2 consecuencias principales de la enfermedad.

    La lesión básica, el ateroma o placa fibroadiposa, es una placa focal elevada en la íntima con un núcleo lipídico (formado fundamentalmente por colesterol, formando complejos con proteínas y ésteres de colesterol) y una cubierta fibrosa. Los ateromas comprometen el flujo de sangre arterial y debilitan las arterias afectadas.

    Nota: la aterosclerosis es una enfermedad lentamente progresiva (asociada con grasa) por lo que comienza en la infancia pero no se manifiesta hasta la madurez o posteriormente, cuando las lesiones arteriales producen manifestaciones clínicas por lesión orgánico.

    Factores de riesgo: de los diversos factores de riesgo (edad, sexo y predisposición familiar), existen cuatro que se consideran de importancia capital:

    • Hiperlipidemia.

    • Hipertensión.

    • Tabaquismo.

    • Diabetes.

    Arteriolosclerosis.

    Incluye dos entidades: A. Hialina y A. Hiperplásica, ambas están claramente relacionadas con el aumento de la tensión arterial; también puede haber otras causas.

    Arteriolosclerosis Hialina: la lesión vascular consiste en un engrosamiento hialino, rosado homogéneo, de las paredes de las arteriolas con pérdida de los detalles estructurales subyacentes y reducción del calibre del vaso.

    El estrechamiento de la luz arteriolar compromete el riesgo de los órganos afectados (riñones, etc.). Por tanto esta arteriolosclerosis es una característica morfológica principal de la nefrosclerosis benigna en la que el estrechamiento arteriolar produce una isquemia renal difusa y una contracción simétrica de los riñones.

    Las lesiones son consecuencia de la infiltración de componentes plasmáticos a través del endotelio vascular y de un aumento de la producción de matriz extracelular por las células musculares lisas (la hipertensión y diabetes aumentan la lesión endotelial).

    Arteriolosclerosis hiperplásica: está relacionada generalmente con elevaciones más agudas e intensas de la tensión arterial, histológicamente se observa un engrosamiento laminado, concentrica, como en capas de cebolla, de las paredes de las arteriolas con reducción progresiva de la luz. Pueden afectarse las arteriolas de todos los tejidos del organismo, siendo las localizaciones preferentes las arteriolas del riñón, grasa periadrenal, vesícula biliar y peripancreáticas e intestinales.

    Esclerosis de Mönckeberg (esclerosis calcificada de la media).

    Se caracteriza por calcificaciones anulares en la media de las arterias musculares de mediano y pequeño calibre. Puede ocurrir simultáneamente con la aterosclerosis en el mismo individuo o incluso en el mismo vaso; los dos procesos son completamente diferentes anatómica, clínica y en teoría etiológicamente (en ésta esclerosis no se conocen las causas y patogenia). Los vasos afectados con mayor gravedad son las arterias femorales, tibiales, radiales y cubitales y los del aparato genital en ambos sexos. Es rara antes de los 50 años.

    HEMATOPOYESIS

    GENERALIDADES

    El óvulo fecundado o cigoto es una célula “totipotencial” lo que significa que es capaz de diferenciarse hacia cualquier célula del organismo aunque ella misma no manifieste ninguna de las características morfológicas, bioquímicas o funcionales de las células maduras o diferenciadas a las que da origen el cigoto, por lo tanto es una célula indiferenciada y a la vez totipotencial.

    Durante las primeras divisiones celulares, posiblemente hasta la etapa de la octava células, cada célula conserva aún toda su potencialidad, de hecho, si por algún fenómeno anormal se separan en ésta etapa, cada uno es capaz de dar origen a un individuo completo, siendo esto el origen de los gemelos idénticos.

    A medida que se desarrolla el embrión, las células empiezan a mostrar características morfológicas diferentes, (se empiezan a diferenciar),disponiéndose primero en dos capaz, una externa el ectodermo y una interna el endodermo y agregándose una tercera posteriormente, situada entre ambas, el mesodermo.

    Las células ectodérmicas pueden dar origen diferenciándose gradualmente a varios tipos de células cutáneas y del SNC y SNP; pero ya no pueden diferenciarse hacia otros tejidos, aunque todavía son células “pruripotenciales” o multipotenciales, ya no son totipotenciales. De la misma manera las células endodérmicas son capaces de diferenciarse hacia hígado, páncreas y diversos tejidos del tubo digestivo y del aparato respiratorio, sin embargo no pueden dar origen a células nerviosas o cutáneas; también son células pluripotenciales pero no totipotenciales.

    Hematopoyesis (Todas las células hematopoyéticas derivan del Mesodermo).

    Las células mesodermicas pueden diferenciarse gradualmente hacia células del tejido conjuntivo como fibroblastos, osteoblastos y condroblastos, hacia células musculares, endoteliales o mesoteliales, y hacia “células hematopoyéticas”.

    La célula hematopoyética más primitiva -llamada- Célula Tronco Hematopoyética o Célula Progenitora Hematopoyética (CTH o CPH), aunque con menor potencialidad que una célula mesodermica, pues ya no puede diferenciarse hacia otras células del tejido conectivo, musculares; sigue siendo una célula pluripotencial o multipotencial ene le sentido que puede dar origen a varias estirpes celulares; los eritrocitos, las plaquetas y los diferentes tipos de leucocitos.

    La hematopoyesis se inicia en el embrión -a los 19 días de desarrollo- a partir de Células Tronco Hematopoyéticas derivadas del mesodermo del saco vitelino. En este primer momento la hematopoyesis se lleva a cabo en la luz de los vasos sanguíneos formándose exclusivamente elementos de la serie roja que como en los vertebrados no mamíferos, conservan su núcleo en la etapa madura.

    Las células tronco del saco vitelino pueden diferenciarse hacia otros elementos hematopoyéticos cuando se exponen a los “factores” de crecimiento apropiados; sin embargo en el saco vitelino, no se encuentran granulocitos, posiblemente por la acción “moduladora” local de sustancias tales como el factor transformante de crecimiento beta (TGF-) = transforming grawth factor-beta que inhibe la maduración granulocitica.

    Las células tronco del saco vitelino no son sensibles a la eritropoyetina, pero si requiere del factor de crecimiento de células tronco (Stem cell Factor; SCF), que se encuentra localmente presente para su proliferación.

    A partir de la 6ª. Semana de gestación, también se encuentran megacariocitos en el saco vitelino, además de las células eritroides. Durante esta misma semana se inicia en el hígado la eritropoyesis,a partir de células tronco derivadas del saco vitelino que colonizan el hígado.

    El hígado es le principal productor de eritrocitos entre las semanas 9 a 24. a diferencia del saco vitelino, la eritropoyesis en el hígado es “extravascular” y las células maduras deben atravesar la pared de los sinosoides hepáticos para entrar a circulación.

    Alrededor de la 7ª. Semana ya son detectables en el hígado las células formadoras de brotes eritrocíticos (CFBE) y las células formadoras de colonias eritrociticas (CFCE), que son precursores eritrociticos sensibles a la eritropoyetina; 3 semanas después (10ª. Semana), en el hígado empieza a formar eritropóyetina, en respuesta a la hipoxia.

    Alrededor de la 11ª. Semana se termina la hematopoyesis en el saco vitelino. Después de la 11ª. Semana se observa eritropoyesis en la Médula Ósea (M.O) y a partir de la 24ª. Semana este es el principal órgano de la hematopoyesis. La hematopoyesis medular también se origina de células tronco provenientes del saco vitelino.

    La granulopoyesis se inicia en el hígado alrededor de la 7ª. Semana de gestación y en la médula osea alrededor de la 11ª. Semana, siendo más intensa en la médula.

    En le 2º. Trimestre de la gestación ya no se pueden identificar en el hígado y en la médula ósea las células formadoras de colonias de granulocitos, eritrocitos, macrófagos y megacariocitos (CFCGEMM) y las células formadoras de colonias de granulocitos y monocitos (CFCGM).

    A la 6ª semana de gestación -aproximadamente al mismo tiempo que en el saco vitelino- aparecen megacariocitos en el hígado; estas células se empiezan a observar en la médula ósea en la 13ª semana.

    Adicionalmente en el feto existe hematopoyesis en los tejidos conectivos, en los riñones, el timo, en los ganglios linfáticos y en el bazo, aunque en menor grado.

    A partir de la 24ª semana, la médula ósea toma el papel primordial en la eritropoyesis y en la megacaripoyesis y permanece así durante el resto de la vida fetal. La hematopoyesis hepática va disminuyendo paulativamente de tal forma que en el recién nacido a término prácticamente ya no existe más que hematopoyesis medular.

    Normalmente esta situación persiste por toda la vida, sin embargo en casos en lo que existe sustitución de la médula ósea por tejidos anormales (mieloptisis), el hígado, el bazo y otros tejidos pueden reasumir su papel hematopoyético.

    Esquema 1. Maduración Mieloide.

    CTH

    CFCGEMM CFCL

    Esquema 2. Maduración Linfoide.

    Las CTH y las CFC son células madres. Estas se dividen siguiendo dos caminos alternativos:

  • Dando origen a dos células del mismo grado de inmadurez que la original (y así multiplicando una población con cierto grado de madurez y diferenciación).

  • Dando origen a una célula del mismo grado de inmadurez y otra más madura (conservando la población pero permitiendo el camino progresivo hacia la diferenciación).

  • Por ejemplo, una CTH puede dividirse de varias maneras, dando origen a:

    • Dos CTH.

    • Una CTH y una CFCL.

    • Una CTH y una CFCGEMM.

    Estas dos formas de división celular son característicos de las llamadas células madres. Las CTH y probablemente la mayoría de CFC son, desde el punto de vista e independientemente de sus grado de madurez, células madre; sin embargo mientras más primitivas son, su capacidad de autorreproducción es mayor.

    Regulación de la hematopoyesis.

    Los factores de crecimiento linfohematopoyeticos son indispensables en el proceso de formación de células sanguíneas y se dividen en interleucinas y factores estimulantes de colonias (FEC). Estos son producidos por diferentes tipos de células, generalmente regulan más de una línea celular y muestran efectos aditivos o sinérgico con otros factores de crecimiento, modulan la expresión de genes reguladores productores de citocinas y con frecuencia actúan en la contraparte neoplásica de las células normales.

    ERITROPOYETINA (EPO): es quizas el factor de crecimiento hematopoyético más estudiado. Es una alfaglobulina que posee el ácido siálico terminal que es indispensable para que se exprese la acción biológica.

    La producción de la EPO es mediada por la tensión de oxígeno tisular (ignorándose el mecanismo exacto) por el cual las células peritubulares (yextamedulares) renales responden a la hipoxia.

    Actúan directamente a nivel de CFCE, así como el proeritroblasto y eritroblasto basófilo. Estudios señalan que esta hormona actúa en la maduración de la serie roja hasta sus últimos estadios.

    FECGRANULOCITOS: estimula la granulopoyesis In vivo y a la CFCGM In vitro. Ejerce actividad quimiotáctica sobre los neutrófilos y monocitos e incrementa la actividad fagocítica y citotóxicas dependiente de anticuerpos de los neutrófilos.

    FECGM: In Vivo; estimula la granulomonopoyesis. Incrementa la actividad citotóxica y fagocítica de los neutrófilos e inhibe la motilidad de los neutrófilos.

    In Vitro; estimula directamente a la CFCGM, CFCG y CFCM. Indirectamente aumenta la supervivencia de los neutrófilos y eosinófilos. Aumenta la adhesión célula-célula de los neutrófilos. Aumenta la liberación de histamina por los basófilos.

    FECM o FEC-1: Estimula a la CFCM y a la CFCG. Induce la síntesis del FECG. Induce la liberación de IL-1 ( y ) o (pirógeno endógeno).

    IL-1: Estimula a la CFCBI, los fibroblastos, osteoclastos y células y células sinoviales, mesangiales y de la glía. Produce neutrofilia. Quimiotáctica para monocitos y neutrófilos. Estimula la producción de prostaglandinas para diferentes células. Induce la producción de Interferón (INF), de FECG, FECM, IL-6 e IL-2. Induce la expresión del receptor para IL-2.

    NOTA: se ha demostrado recientemente que las plaquetas activadas expresan en su superficie IL-1.

    Trombopoyetina (TPO). Estimula la proliferación de megacariocitos y la liberación de plaquetas a partir de los mismos.

    IL-2: estimula a la UFCLT. Estimula a los LB activados. Probablemente estimula a la UFCLB. Inhibe el crecimiento de la UFCG, UFCM y UFCGM. Induce la producción de IFN-8. Aumenta la actividad citotóxica de linfocitos “asesinos” activados. Modula la expresión de las moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA).

    IL-3: estimula las múltiples líneas celulares. Estimula la síntesis de Igs. Aumenta el número de UFCMeg, reticulocitos, y plaquetas circulantes. Administración crónica (pacientes con anémia aplásica) aumenta de número de granulocitos, monocitos, linfocitos, reticulocitos.

    IL-4: (producida por LT). Estimula la formación de UFCLB. Activa LT cooperadores y LB. En LB incrementa la expresión de moléculas HLA. En conjunto con IL-3, aumenta el crecimiento de mastocitos. Con FECG aumenta la formación de UFCGM. Con EPO aumenta la formación de UFCE y UFCGEMM. Con EPO e IL-1 aumenta formación de UFCMeg.

    IL-5: ejerce acción directa en la producción de eosinófilos. Promueve el crecimiento de LB y diferenciación a células productivas de Igs (Células plasmáticas).

    IL-6: estimula de manera directa la formación de UFBMeg, UFCMeg, UFCG y UFCM. Induce la producción de IL-2 (por LT). Inhibe el crecimiento de fibroblastos. Induce trombocitosis.

    NOTA: el crecimiento celular del mieloma múltiple es dependiente de la IL-6

    IL-7: estimula la proliferación de células pre-B (pero no de LB maduros). Estimula proliferación y diferenciación de los timocitos.

    NOTA: la IL-2 potencia la acción biológica de la IL-7 y la IL-7 a su vez regula la producción de IL-2 y la expresión del receptor para IL-2 en células T maduras.

    IL-8 o péptido activador de neutrófilos (PAN-1): es secretado por diferentes tipos de células a un estimulo inflamatorio, es decir, isquemia, traumatismo, infección o cáncer.

    NOTA: la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (FNT o TNF) incrementan la expresión de IL-8 en los neutrófilos.

    IL-9, IL-10 e IL-11: son citocinas que estimulan de manera directa y eficaz la formación de UFBE y probablemente la formación de UFCLGG y UFCBas, respectivamente.

    LK (ligando c-kit) o factor de mastocitos, factor de células estaminales o factor linfohematopoyético-1: estimula diferentes lineas celulares hematopoyéticas (Incluyendo UFCB1).

    Las CTH y CFC tienen cuando menos en ciertas etapas de su evolución, una morfología similar a la de los linfocitos de la sangre periférica, esto es, células pequeñas con escaso citoplasma, núcleos pequeños, con cromatina gruesa, sin nucleolos aparentes.

    NOTA: actualmente es posible marcar, identificar o incluso separar las diferentes CFC mieloides por medio de Acs. Monoclonales qu detectan poblaciones específicas. Por ejemplo; el Ag CD34 identifica a las Células tronco normales. Las CTH corresponden aproximadamente al 1% de la población celular de la M.O. De la misma manera, una pequeña cantidad de células con aspecto linfocitico de sangre periférica corresponden a CTH (aprox. 0.06% de las células totales).

    MADURACION DE CELULAS HEMATOPOYETICAS

    Generalidades

    Tradicionalmente se pensaba que los blastos eran las formas más inmaduras hematopoyéticas. Actualmente se sabe que los blastos son células con un grado de maduración intermedia. Los linfocitos pequeños, tradicionalmente considerados maduros, son aproximadamente equivalentes, en grado de maduración a las CFC mieloides.

    La característica funcional que marca la transición de CFC a blasto es el notable incremento en la síntesis proteíca; de hecho los blastos son las primeras células que poseen proteínas propias, de células maduras, que las identifican como pertenecientes a una linea celular determinada. Por ejemplo los “proeritroblastos” son las primeras células en la que se puede demostrar la presencia de cadenas de globinas , los megacarioblastos son las primeras células identificables que contienen diversos tipos de glicoproteínas plaquetarias; los mieloblastos son las primeras células que se identifica la enzima mieloperoxidasa; los monoblastos son los primeros elementos que muestran grandes cantidades de esterasas no específicas (por ejem.. alfa naftil-acetato esterasa).

    La característica morfológica mas importante de los blastos es la cromatina fina (esto es la presencia de grumos finos o pequeños de un material azurófilo en el interior del núcleo); esta característica está íntimamente relacionada con la síntesis de proteínas.

    La mayor parte de las células del organismo poseen en su núcleo 46 largas moléculas lineales de DNA. Durante la mitosis estas se desarrollan en forma muy compacta, las estructuras resultantes son los cromosomas. Después de la mitosis, durante la interfase, las moléculas quedan sola parcialmente enrolladas, estas zonas, más compactas, corresponden a la cromatina (las porciones desenrolladas son tan delgadas que no se observan con el microscopio de luz). Sin embargo las porciones desenrolladas son las partes con capacidad funcional ya que a partir de ellas se producen copias de RNAm que llevan al citoplasma la información para la síntesis de proteínas, los RNAt necesarios para la traducción genética, se copian también de éstas zonas.

    Otro componente necesario para la síntesis de proteinas son los ribosomas, partículas observables solo con microscopio electrónico y componentes de RNAr y varias proteínas. El RNAr se forma también al copiarse ciertas partes del DNA. Las moléculas de RNAr deben sufrir algunas transformaciones y unirse con varias proteínas para formar el ribosoma, y durante este proceso se acumulan alrededor del DNA que les dio origen; estos cúmulos son los “nucleolos”.

    Cuando los ribosomas terminan su maduración salen al citoplasma en donde se lleva a cabo la síntesis proteíca. Si los ribosomas son abundantes producen “basofilia” citoplasmática, pues aunque cada uno de ellos no se observa con el microscopio de luz, cuando estan presentes en gran cantidad fijan colorantes básicos como azul de metileno de las coloraciones de Romanowsky.

    Tinciones de Romanowsky

    Los colorantes de Romanowsky (Wrigth, Giemsa, Leishman, May Grünwald) son mezclas de 2 colorantes primarios, el Azul de metileno y la eosina. El azul de metileno (color azul), es un colorante básico, en las células se une a sustancias ácidas que se tiñen de color azul. Para fines prácticos el único ácido que se encuentra en la suficiente cantidad para ser identificado por la tinción en el RNAr. El ADN y los mucopolisacáridos ácidos, también abundantes, tienen esta característica tintorial.

    La eosina es un colorante ácido, en las células se unen a las proteínas básicas que se observan de color naranja, dos ejem.. son: la Hb y la proteína básica de los eosinófilos.

    Durante el proceso de maduración de los colorantes de Romanowsky, el azul de metileno se oxida dando lugar a colorantes secundarios. Los más importantes son los Azures de metileno, de color azul brillante, que son también colorantes metacromáticos. Cuando las moléculas de un colorante metacromático estan desordenados en una solución, el color observado es el natural (azul), sin embargo, cuando dichas moléculas se ordenan en el espacio muy juntas unas de otras forman un color distinto (Rojo).

    Durante la tinción, si el Azur de metileno tiñe una sustancia cuyos sitios de unión con el colorante están ordenados en el espacio y muy cercanos unos a otros (sustancias metacromáticas), las moléculas quedan también ordenadas y se produce el fenómeno de metacromasia, es decir, la sustancia se tiñe de color violeta a rojo, dependiendo del grado de orden de las moléculas.

    Los 2 componentes más importantes que siendo ácidos poseen esta cualidad metacromática, son el DNA y los mucopolisacáridos ácidos (glicosaminoglicanos), esta la razón por lo que la cromatina y las estructuras que poseen mucopolisacáridos se tiñen de color rojo a violeta. Si las moléculas de azur de metileno se fijan a estructuras ácidas cuyos sitios de unión para el colorante no se encuentran ordenadas (típicamente ribosomas) dichas sustancias se tiñen de color azul (no metacromático).

    Serie Eritrocítica Normal.

    Maduración:

    Un proeritroblasto se divide formando 2 eritroblastos basófilos de 1ra. Generación que a su vez se divide formando 4 eritroblastos basófilos de 2ª. Generación ; estos a la vez dan origen a 8 eritroblastos policromatófilos de 1ª generación que forman 16 eritroblastos policromatófilos de 2ª. Generación . estos últimos ya no se dividen sino que maduran hacia el mismo número de eritroblastos ortocromáticos, estos al perder el núcleo forman los reticulocitos que finalmente dan origen a los eritrocitos o glóbulos rojos maduros.

    Tamaño:

    El tamaño celular disminuye a medida que progresa la maduración debido a que, aunque las células aumentan su volumen por síntesis de proteínas, cuando se dividen forman células de la mitad de volumen de la original.

    Características tintoriales:

    Las células más inmaduras son más azules (basofilas) que las maduras, pues contienen mayor cantidad de ribosomas para síntesis de proteínas (sobre todo de globinas, en este caso). Los ribosomas, y por lo tanto la basofilia, disminuyen gradualmente hasta desaparecer por completo en el eritrocito maduro, que ya no sintetiza Hb.

    La eosinofilia está presente desde el proeritroblasto pues en este se inicia la síntesis de cadenas globínicas, la eosinofília va aumentando a medida que se acumula más Hb en la célula.

    • En el proeritroblasto y en el eritroblasto basófilo el citoplasma es azul por la gran cantidad de ribosomas aculta la escasa cantidad de Hb esosinófila.

    • En el eritroblasto policromátófilo (el término significa “avidez” por varios colores), las cantidades de Hb y ribosomas son más o menos equivalentes en términos de tinción y el citoplasma se tiñe de gris, una mezcla de azul y naranja.

    • En el eritroblasto ortocromático (de color “correcto”, similar al del eritrocito), aunque todavía existen ribosomas, la tinción impartida por estos es ocultada por la eosinofilia que resulta de la gran cantidad de Hb presente, lo mismo sucede en el reticulocito.

    • El eritrocito ya no contien ribosomas y su tinción eosinófila es consecuencia solo de su contenido de Hb.

    Núcleo:

    El núcleo del proeritroblasto tiene cromatina fina y nucleolos, pues en esta etapa celular la necesidad de síntesis proteíca y por lo tanto de RNAm, RNAr y RNAr es máxima.

    A medida que procede la maduración la cromatina se va enrollando (condensando), es decir, los grumos que la componen se van haciendo más gruesos, la cromatina llega a un grado muy grande de compactación en el eritroblasto ortocromático, pues la necesidad de síntesis de RNAm, RNAt y RNAr ha disminuido.

    NOTA: Una característica de los nucleos de los eritroblastos en condiciones normales, es que son casi perfectamente esféricos además la condensación de la cromatina es muy simétrica.

    Características morfológicas de las células de la serie eritrocítica normal.

    Proeritroblasto: son células grandes y poseen un núcleo que ocupa la mayor parte del diámetro celular, la cromatina es fina, los nucleolos, aunque presentes, no son muy prominentes, y el contorno nuclear es circular y el citoplasma es muy basófilo.

    Eritroblasto basófilo: tienen características similares al proeritroblasto pero la cromatina se empieza a condensar simétricamente y ya no hay nucleolos.

    Eritroblasto policromatófilo: la cromatina más condensada y citoplasma de color gris.

    Eritroblasto ortocromático: de cromatina muy condensada y citoplasma color naranja.

    Reticulocito: en el citoplasma del eritroblasto ortocromático se forma un anillo de contracción que empuja al núcleo hacia un lado, dividiéndose posteriormente la célula de manera asimétrica, por un lado queda la mayor parte del citoplasma, el nuevo reticulocito, y por el otro el núcleo con un pequeño anillo citoplasmático.

    El reticulocito todavía posee algunos ribosomas distribuidos difusamente en su citoplasma; sin embargo la gran cantidad de Hb presente, que se tiñe con eosina, impide visualizar la escasa basofilia producida por los ribosomas.

    El azul de cresilo brillante o el nuevo azul de metileno, son colorantes que simultáneamente tiñen y aglutinan a los ribosomas, aunque los ribosomas tienen un tamaño muy pequeño, los cúmulos de cientos o miles de ellos se observan como pequeños puntos o fibrillas basófilos. El retículo que da su nombre a la célula no existe en realidad, es un artificio útil que permite distinguir a los reticulocitos de los eritrocitos maduros.

    HIGADO

    El hígado, es el órgano de mayor tamaño y complejidad metabólica del organismo está formado por miles de unidades estructurales llamados “lobulillos hepáticos”, que tienen forma hexagonal aproximadamente.

    Desde el punto de vista clínico, el hígado puede estudiarse en términos de: irrigación sanguínea, hepatocitos, vías biliares, células de revestimiento sinosoidales y matriz extracelular.

    Irrigación sanguínea del hígado procede de la vena porta y de la arteria hepática, siendo la primera la que aporta mayor parte del flujo, aproximadamente 75% del total, que es de unos 1500 mL/min. Estos dos vasos se dividen en pequeñas ramas, la vénula porta terminal y la arteriola hepática terminal, que entran a los lobulillos por la triada hepática. Luego la sangre fluye a través de los sinosoides entre los cordones de hepatocitos. Los nutrientes se intercambian a través de los espacios de Disse que separan los hepatocitos del revestimiento poroso sinosidal. Los flujos sinosoidales desembocan en la vena centrolobulillar. Estos diminutos vasos sanguíneos se reúnen formando en último extremo la vena hepática, que es la encargada de transportar toda la sangre hepática eferente hacia la vena cava inferior.

    NOTAS: además de su irrigación vascular, el hígado dispone de un rico sistema de vasos linfáticos. La cirrosis y otras hepatopatías crónicas alteran con frecuencia la irrigación sanguínea del hígado, alteración que habitualmente se manifiesta por hipertensión arterial.

    Los hepatocitos (células parenquimatosas) forman la mayor parte del hígado. Estas células poligonales se encuentran cerca de los sinosoides sanguíneos y se disponen formando cordones o placas, que se anastomosan, en forma radial de cada triada hepática hacia las venas centrolobulillares. Los hapatocitos llevan a cabo procesos metabólicos de gran complejidad y protección y son los responsables del lugar central que ocupa el hígado en el metabolismo.

    Sus principales funciones son: formación y excreción de bilis, regulación de la homeostasis de los carbohidratos, lipogénesis y secreción de lipoproteínas, control del metabolismo del colesterol, produciendo urea, albúmina, factores de coagulación, enzimas y muchas otras proteínas, y metabolismo o destoxificación de fármacos y de otras sustancias extrañas. No todos los hepatocitos desempeñan con igual intensidad estas funciones metabólicas existe cierta heterogenicidad que depende de su localización.

    NOTA: la mayoría de las hepatopatías producen, en mayor o menor medida, disfunciones hepatocelulares que se manifiestan por diversas alteraciones clínicas y de laboratorio.

    Las vías biliares tienen su origen en los diminutos canalículos biliares, que se forman entre hepatocitos adyacentes. Estas estructuras van fusionándose hasta formar conductillos, conductos biliares interlobulillares y conductos hepáticos de mayor tamaño (que se encuentran en la triada). Finalmente se forma el conducto hepático común que se une por fuera con el conducto cístico que proviene de la vesícula biliar para formar el colédoco.

    Este conducto sigue su trayectoria hacia abajo y uniéndose a nivel de la mitad de éste segmento al conducto pancreático. Por debajo de esta unión, la corta porción, antes de la desembocadura es el duodeno, se dilata y forma la ámpula de Vater que se abre en la pápila duodenal, la abertura está protegida por el esfínter de Oddi.

    NOTA: la obstrucción del flujo de la bilis es cualquier punto de este sistema produce el característico cuadro clínico y bioquímico de “colestiasis”.

    Entre las células de revestimiento sinosoidales se distinguen al menos 4 subpoblaciones celulares:

    1.- Células endoteliales; que difieren de las que se encuentran en el endotelio vascular del resto del organismo porque carecen de membrana basal y forman numerosos poros (fenestral), ambas adaptaciones están dirigidas para facilitar el intercambio de nutrientes y macromoléculas entre la sangre y los hepatocitos próximos a través del espacio de Disse. Estas células también intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas.

    2.- Las células de Kupffer; fusiformes, también se encuentran revistiendo los sinosoides y son uno de los elementos más importantes del SER del organismo; derivan de los precursores de la médula ósea y actúan como macrófagos tisulares. Sus principales funciones son: fagocitar partículas extrañas, extraer endotoxinas y otras noxas de la sangre y modulan la respuesta inmunitaria. La presencia de estas células y el hecho de recibir un rico aporte sanguíneo determinan que el hígado resulte con frecuencias implicado, secundariamente en infecciones y otras enfermedades sistémicas.

    3.- Las células almacenadoras de grasa perisinusoidales (células Ito); almacenan vitamina A y se cree que pueden transformarse en fibroblastos en respuesta a ciertas agresiones. Esta capacidad las podría convertir al menos a priori, en uno de los principales responsables de la fibrogénesis hepática, aunque esta hipótesis esta pendiente de confirmación.

    4.- Se cree que las raras células trampa (pit cells); son linfocitos tisulares con actividad de células agresora natural (killer). Su papel en las hepatopatías es aún desconocida.

    Los principales componentes de la matriz extracelular son el esqueleto reticulinico del órgano, diversas formas moleculares de colágeno, laminina, fibronectina y otras glucoproteínas extracelulares. Las interacciones y funciones de la matriz son por el momento totalmente desconocidas.

    Las diversas hepatopatías tienden a afectar estos componentes de una forma predecible produciendo alteraciones clínicas y bioquímicas características (por ej. . la hepatitis vírica aguda, se manifiesta principalmente por lesiones hepatocelulares, la cirrosis biliar primitiva por alteración de la secreción biliar, y la cirrosis criptogenica por fibrogénesis y alteración secundaria del flujo vascular). En algunas enfermedades (por ej.. la hepatopatía alcoholica grave), la afectación puede abarcar todas las estructuras hepáticas y producir alteraciones de varias funciones.

    Los síntomas de las hepatopatías son, en la mayoría de los casos, un reflejo de las repercusiones de la necrosis hepatocelular y la alteración en la secreción de la bilis, lesiones que suelen, ser reversibles. La gran capacidad regenerativa del hígado en respuesta a las agresiones determina que incluso la extensa necrosis en placas que ocurre por ej.. en la hepatitis virica aguda puede llegar a resolverse por completo. Sin embargo, en casos de lesiones menos grave pero de gran cronicidad puede producirse una regeneración incompleta o una reacción fibrosa. La fibrosis no produce síntomas alguno, las manifestaciones clínicas a parecen normalmente cuando sobreviene la hipertensión portal.

    PRUEBAS DE LABORATORIO DE FUNCIONAMIENTO DEL HIGADO

    Se han ideado numerosas pruebas de laboratorio para estudiar el estado funcional del hígado. Sin embargo, como las funciones de este órgano son complejas y se enlazan con las de otros, la mayoría de esas pruebas no han resultado ser lo suficientemente sensibles o específicos. No existe prueba alguna que de forma aislada, pueda servir para valorar la función hepática en conjunto. Debido a que las pruebas tienen sensibilidad y especificidad limitada, se prefiere efectuar una batería de pruebas (denominadas pruebas de funcionamiento hepático), para mejorar la probabilidad de detectar alteraciones hepatobiliares, intentar confirmar la base etiopatogenia de una enfermedad sospechosa por la clínica y determinar la gravedad de la hepatopatía. Aunque existen numerosas pruebas muy pocas mejoran realmente el tratamiento de los enfermos.

    Los laboratorios clínicos acostumbran a seleccionar una batería de análisis. Los más valiosos y por ello los más practicados, son las determinaciones séricas de: Bilirrubinas, fosfatasa alcalina y animotransferasas (transaminasas), GGT, también proteínas, retensión de bromo sulfaleína, amonio ocupando un segundo lugar las determinaciones del colesterol, y la LDH (deshidrogenasa láctica). El tiempo de protrombina indica la gravedad de la patología hepatocelular. Solo algunas de las pruebas bioquímicas y serológicas son diagnósticas por sí mismas (por ej.. HbsAg para el virus de la hepatitis B, los niveles séricos de cobre y ceruloplasmina para la enfermedad de Wilson y los niveles de antitripsina 1 para detectar el déficit de ésta proteína).

    NOTA: Los más sensato es ordenar por separado las pruebas que cada caso necesite ya que hay veces que alguna de ellas no está indicada. Por ej.. a un enfermo ictérico no se le pide la prueba de retensión de bromosulfaleína y la determinación de amonio se utiliza nada más en los casos de precoma o como hepático.

    Metabolismo de la Bilirrubina.

    El catabolismo del grupo “hem”, que procede, entre otras fuentes, de la Hb de hematíes en proceso de degradación, precursores eritrocitarios de la médula ósea y de proteínas hem del hígado y otros tejidos, produce pigmentos biliares. El principal objetivo del metabolismo de la bilirrubina es conseguir que ésta sea hidrosoluble, proceso que consta de 5 etapas:

    1.- Formación: diariamente se forman 250-350 mg de bilirrubina, de los cuales del 70 al 80% procede de la degradación de hematíes senescentes. El 20-30% restante, procede de otros grupos hem localizados principalmente en médula ósea y el hígado. El grupo hem de la Hb se degrada a Fe y biliverdina (producto intermediario) por acción de la enzima hem-oxigenasa. La biliverdina se convierte, por acción de la enzima biliverdina reductasa en bilirrubina.. estas reacciones se llevan a cabo principalmente en las células del sistema reticuloendotelial (mononuclear-fagocitico).

    NOTA: La principal causa de sobreproducción de bilirrubina es la hemolisis. Aunque en algunas hemopatías que cursan con eritropoyesis ineficaz existe también un aumento de la bilirrubina precoz, éste carece generalmente de trascendencia clínica.

    2.- Transporte plasmático: La bilirrubina no es hidrosoluble (debido a la presencia de puentes de hidrógeno en su estructura interna) por ello para poder circular en el plasma (bilirrubina no conjugada) debe unirse a la albúmina. Esta unión con albúmina se debilita en determinadas circunstancias (por ej.. acidosis) y cuando la bilirrubina debe de competir con otras sustancias (ciertos A/b y salicilatos) por los lugares de unión.

    3.- Captación hepática: Aunque no se ha podido conocer muy bien los detalles de la captación hepática de la bilirrubina ni se ha podido determinar el papel que desempeñan las proteínas de unión intracelulares (por ej.. la ligandina o la proteína Y), la observación experimental ha demostrado que dicha captación es rápida, que es muy probable que se produzca por un mecanismo activo, y que no implica la captación de la bilirrubina fijada a la albúmina sérica.

    4.- Conjugación: La bilirrubina libre es conjugada, dentro de los hepatocitos, con 2 moléculas de ácido glucorónico formando el diglucurónido de bilirrubina o bilirrubina conjugada (de reacción directa con el diazo-reactivo de Erlinch), reacción catalizada por la enzima glucuronil-transferasa microsomal. La bilirrubina conjugada es hidrosoluble.

    5.- Excreción biliar: La bilirrubina conjugada se secreta hacia los canículos biliares junto con otros componentes de la bilis.

    NOTA: Este proceso puede afectarse por la acción de diversos fármacos o de otros productos orgánicos aniónicos.

    En el intestino la flora bacteriana es capaz de desconjugar y reducir el pigmento hasta formar diversos compuestos denominados estercobilinógenos. La mayoría de estos se eliminan por las heces y son los que determinan su color castaño, no obstante, una cantidad importante es absorbida en el intestino y posteriormente excretado en la bilis, eliminándose una pequeña cantidad por la orina en forma de urobilinógeno.

    NOTA: Los riñones pueden excretar diglucurónido de bilirrubina, pero no de bilirrubina no conjugada. Ello explica el color obscuro típico de la ictericia hepatocelular o colestiásica. Así como la ausencia de bilis en la orina en ictericia hemolítica.

    La presencia de alteraciones en cualquiera de los 5 pasos del metabolismo de la bilirrubina puede provocar bilirrubinemia.

    El nivel normal de bilirrubina total en le plasma es de 1 mg/dL (<17 umol/L). Los niveles de bilirrubina directa (conjugada) varía de 0.2-0.4 mg/dL. El término bilirrubinemia califica a una bilirrubina total superior a 1 mg/dL. Cuando esta cifra esta por encima de 2.5 mg/dL puede apreciarse una coloración amarilla de los tejidos que se conoce con el nombre de ictericia. Ambos términos son prácticamente sinónimos, pero bilirrubinemia es más amplio y más correcto que ictericia.

    NOTA: La bilirrubina conjugada es mejor captada por los tejidos.

    Existen por lo menos 4 mecanismos fisiopatológicos que pueden causar bilirrubinemia:

  • Aumento de la formación de bilirrubina.

  • Alteraciones (deficiencia) de su captación hepática.

  • Disminución (deficiente) de su conjugación.

  • Alteraciones (deficiencia) de su excreción biliar.

  • Ante un enfermo con ligera hiperbilirrubinemia y niveles normales de trasaminasas (aminotransferasas) y fosfatasa alcalina hay que pensar en una hemolisis o en un síndrome de Gilbert más que en una hepatopatía; el fraccionamiento de la bilirrubina permite en general establecer el diagnóstico diferencial.

    Por el contrario el grado de ictericia y el fraccionamiento de la bilirrubina no sirve para hacer el diagnostico diferencial entre ictericia colestásica e ictericia hepatocelular.

    Ante unas elevaciones muy acusadas del nivel de transaminasas (>500 U), hay que pensar en hepatitis o hipoxia aguda.

    Un aumento exagerado de fosfatas alcalina sugiere mas una enfermedad colestásica, en este caso los niveles de bilirrubina suelen ser normales o ligeramente elevados.

    NOTA: En general una hiperbilirrubinemia >25-30 mg/dL se debe a hemolisis y/o a disfunción renal añadidas a una enfermedad hepatobiliar grave.

    PRUEBAS DE LABORATORIO PARA FUNCIONAMIENTO HEPÁTICO Y DE VIAS BILIARES.

    Bilirrubina: la hiperbilirrubinemia puede obedecer a un aumento de la producción de bilirrubina, a una disminución en la captación y/o conjugación hepática, o a una disminución en su secreción biliar.

    Las alteraciones en la producción de la bilirrubina o en la captación o la conjugación provocan elevaciones de los niveles séricos de bilirrubina no conjugada (libre); mientras que las alteraciones en la excreción biliar cursan con elevaciones de la bilirrubina conjugada y permiten que la bilirrubina pueda pasar a la orina (urobilinógeno).

    Las determinaciones de bilirrubina se basan en la reacción de Van der Bergh, ésta informa, mediante la reacción directa, del nivel de bilirrubina conjugada y, mediante la reacción completa, tras la adición de metanol, del nivel de bilirrubina total, y la diferencia entre ambas corresponde al nivel de bilirrubina no conjugada.

    Fosfatasas alcalinas: son un grupo de isoenzimas que tienen en común la capacidad de hidrolizar los enlaces éster de los fosfatos orgánicos en un medio alcalino, reacción por la cual se genera un radical orgánico y un fosfato inorgánico.

    NOTA: su función biológica es desconocida.

    La fosfatasa alcalina que se encuentra en el suero (sangre) procede normalmente del hígado y del tejido óseo y, durante el embarazo, de la placenta, aunque algunos tumores también pueden producirla )por ej.. Cáncer broncógeno). Así durante el crecimiento esquelético de los niños los niveles normales experimentan una elevación normal que es especialmente acusada (alta) hasta los 2 años a partir de entonces, la actividad de la fosfatasa alcalina desciende paulatinamente hasta alcanzar los valores normales adultos tras el estirón de crecimiento de la adolescencia. Con la edad avanzada los valores vuelven a aumentar ligeramente. Hacia el 9º mes de embarazo los niveles séricos aumentan entre 2 a 4 veces, aunque luego descienden enseguida hasta ser completamente normales hacia el día 21 de post-parto.

    Transaminasas o aminotransferasas.

    Aspartato aminotransferasa (AST) o transaminasa glutámico oxalacética (TGO): se encuentra en el corazón, músculo esquelético, cerebro y riñón, además de el hígado. Por ello, los niveles de AST podrán elevarse a parte de las hepatopatías, en el infarto al miocardio, insuficiencia cardiáca, lesiones musculares, las enfermedades del SNC y otras enfermedades extrahepáticas. A pesar de esta cierta inespecificidad , si las elevaciones muy elevadas podráafirmarse con bastante seguridad que existe lesión hepatocelular. Los valores > 500 UI/L son muy sugestivos de hepatitis vírica o tóxica aguda, aunque también pueden observarse en la insuficiencia cardiaca (hepatitis isquémica) e incluso en las obstrucciones del colédoco por cálculos. La magnitud de la elevación no guarda relación con la gravedad de la hepatopatía.

    NOTA: en el hepatocito la AST o TGO es una enzima que se encuentra en el citoplasma y las mitocondrias.

    Alanina aminotransferasa (ALT) o transaminasa glutámico pirúvica (TGP): se localiza básicamente en las células del hígado, por lo que su especificidad para detectar hepatopatías, es mucho mayor, sin embargo, no ofrece otra ventaja significativa sobre la AST. Esta aumenta en menor medida que la ALT (cociente AST/ALT < 1) en la mayoría de las hepatopatías, salvo en las de etiología alcoholica en las que dicho cociente es con frecuencia > 2 (la razón de ésta diferencia es que la ALT necesita más cantidad de 5'-fosfato de piridoxal como cofactor, cofactor que está disminuido en los alcohólicos, por lo cual limita las elevaciones de ALT).

    NOTA: en el hepatocito la ALT o TGP se encuentra en el citoplasma.

    Aumentos patológicos de las aminotransferasas séricas ocurren en los siguientes casos:

    1.- Infarto al miocardio, aún en los inaparentes clínica o electrocardiográficamente, a partir de las 6 primeras horas y por espacio de 4 a 6 días alcanzándose los valores máximos a las 36 hrs.

    2.- Hepatitis aguda, la ALT o TGP suele elevarse muy por encima de la AST alcanzándose cifras de la 1ª de más de 1000 y aún 3000 U o superiores. Esto estaría en relación con una lesión superficial y difusa de los hepatocitos. Las aminotransferasas no solo se elevan en las hepatitis vírica sino también en las tóxicas o medicamentosas y en las isquemias hepáticas.

    NOTA: las hepatitis crónicas presentan aumentos más discretos, pero mayores en las formas agresivas, a menudo con AST o TGO > ALT o TGP.

    La hepatitis alcohólica aguda hay mayor elevación de la AST o TGO que la ALT o TGP.

    La cirrosis hepáticas da también ligeros aumentos, pero se aumentan tras hemorragias esofágicas.

    En la hepatitis es típica la relación TGP>TGO>LDH, mientras que normalmente en la cirrosis y obstrucción biliar la relación sería LDH>TGO>TGP.

    El aumento preferente de la AST o TGO indica lesión profunda que afecta las mitocondrías.

    NOTA: las metástasis hepática de un cáncer también elevan las cifras de transaminasas, aunque no tan alto como la hepatitis.

    3.- Embolia o trombosis con infarto y necrosis hística de cualquier localización, excepto, por lo general, en el cerebro, las elevaciones son discretos, inconstantes y de corta duración.

    4.- Afecciones musculares.

    Alfa-glutamiltranspeptidasa o alfa-glutamiltransferasa (GGT);es una enzima (presente en hígado, páncreas y riñón) que transfiere el grupo alfa-glutamil de un péptido a otro o a un aminoácido.

    Los niveles de GGT se elevan en enfermedades hepáticas o pancreáticas que obstruyen el colédoco pero son siempre normales en el embarazo y las osteopatías. En los procesos colestásicos, sus niveles evolucionan paralelamente a los de la fosfatasa alcalina y la 5'-nucleotidasa. Dado que las elevaciones durante el embarazo o niñez nunca serán fisiológicas, su determinación ocupa un lugar destacado en la detección de la patología “hepatobiliar”. Los fármacos y el consumo de alcohol, que inducen las enzimas microsomales, también elevan sus niveles. Sin embargo, si la elevación es aislada, es un marcador poco fiable de la hepatopatía alcohólica. Su valor para detectar la hepatopatia alcohólica aumenta si se le combina con las determinaciones de aminotransferasas (transaminasas), la determinación de esta enzima está reemplazando a la 5'-nucleotidasa para confirmar el origen hepatobiliar de una elevación aislada de la fosfatasa alcalina.

    Lactato deshidrogenasa (LDH); la determinación de la LDH es muy poco sensible como indicador de patología hepatocelular, pero algo mejor como marcador de hemolisis o infarto al miocardio. Algunas neoplasias malignas con afectación hepática produce elevaciones bastante importantes de ésta enzima.

    PRUEBAS UTILES EN CASOS ESPECIALES.

    Proteínas séricas; el hígado sintetiza la mayoría de las proteínas séricas: globulinas alfa y beta, albúmina y factores de coagulación (no así globulina gamma, cuya síntesis corre a cargo de los LB).

    Los hepatocitos fabrican además proteínas específicas: la antitripsina (AAT), la ceruloplasmina y la trasferrina y la ferritina ( saturado de fierro y muy aumentada respectivamente en la hemocromatosis). Los niveles de estos y otras proteínas séricas aumentan en respuesta a las lesiones hepáticas (por ej.. inflamación) produciendo una reacción de fase aguda que determina que dichos niveles sean engañosamente normales o incluso elevados.

    Albúmina sérica; constituye un vehículo de transporte para numerosas sustancias (por ej.. bilirrubina no conjugada), y es el principal determinante de la presión osmótica del plasma. Su concentración sérica depende de la proporción relativa entre su síntesis y degradación, o pérdidas, de su distribución entre los compartimientos intravascular y extravascular y del volumen plasmático existente. Su vida media biológica es de unos 20 días, lo cual significa que sus nivels séricos tendrán escaso valor como marcador de la función hepa´tica en las hepatopatias agudas.

    La albuminemia (y la síntesis albúmina) disminuyen en las hepatopatías crónicas (cirrosis, ascitis) debido al aumento en el volumen de distribución. El alcoholismo y la mala nutrición también se asocian a una disminución de la síntesis de albúmina.

    Una hipoalbuminemia, también puede obedecer a un aumento de las pérdidas por el riñón (síndrome nefrótico), el intestino (enteropatias se pierde proteínas) o la piel (quemaduras).

    Tiempo de protrombina (TP); está determinado por las interacciones entre el fibrinógeno, la protrombina y los factores V, VII y X que son sintetizados por el hígado. La vitamina K es necesaria para la síntesis de protrombina y la producción de los factores VII y X en sus formas activas. Los déficit de vitamina K pueden obedecer a una insificiente ingesta dietética o una malabsorción intestinal )al ser liposoluble, la vitamina K requiere la participación de las sales biliares para poder absorberse en el intestino, por lo que, en caso de colestasis, existirá un déficit). En las prolongaciones de TP por avitaminosis K por malabsorción, la administración de dicha vitamina por vía parenteral (por ej.. 10 mg s.c.) produce una mejoría significativa en el TP en 24-48 hrs.

    El TP tiene poca utilidad en el diagnostico de disfunciones hepatocelulares leves. Sin embargo, dada la corta vida media biológica de los factores de coagulación implicados (de varias horas a algunos días), el TP tiene un gran valor pronóstico en las hepatopatías agudas. Por ejemplo, el hallazgo de un TP de 5 seg.. por encima del valor basal es un cuadro de hepatitis vírica o tóxica es un indicador precoz de “insuficiencia hepática fulminante”.