Neurobiología humana y cocaína

Adicción. Efecto adictivo. Efectos psicológicos. Sistemas dopaminérgicos. Noradrenérgicos. Serotoninérgicos

  • Enviado por: Andres
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NEUROBIOLOGIA HUMANA DE LA COCAÍNA.

La cocaína posee una amplia gama de potentes efectos sobre la conducta y la afectividad, y es francamente adictiva.

Empezaremos revisando la fenomenología del abuso humano de la cocaína, desde la euforia a la disforia, el deseo vehemente y la adicción.

La cocaína puede producir toda la variedad de emociones patológicas en humanos: de euforia extrema a megalomanía, depresión, ansiedad y cuadros paranoides severos. La cocaína también altera el funcionamiento de los sistemas transmisores centrales, como los dopaminérgicos, serotonérgicos y noradrenérgicos, que se creen están implicados en la regulación del humor y en los trastornos afectivos en humanos.

Conocemos sólo unos cientos de neurotransmisores y de sistemas neuroreguladores de importancia, dejando aparte sus interconexiones, quedando mucho por aprender. En conclusión, nuestro conocimiento sobre la neurobiologia de la cocaína es, sin duda, parcial e incompleto.

FENOMENOLOGÍA DEL USO DE LA COCAINA.

Las vías de administración son por aspiración nasal, por masticación, por ingesta y por inyección.

El efecto psiquiatricos descritos incluyen euforia, inestabilidad, aumento de la comunicación verbal, aumento de la confianza en sí mismo, inquietud, anorexia, insomnio e hipomania. Una cantidad de efectos desagradables, asociados a dosis mas altas también son descritos, incluyendo agitación, llanto, irritabilidad, alucinaciones visuales, auditivas y táctiles, delirios, paranoias, amnesia, confusión y estupor.

Los efectos fisiológicos son: taquicardia, sudoración, aumento, a dosis bajas, de la fuerza muscular, y a altas dosis, convulsiones y muerte.

Se deduce un cuadro clínico por el uso crónico de la cocaina. (ver

Tabla3.1).

Los trabajos más recientes sobre los efectos de la cocaína en humanos se basan en las observaciones clínicas de la epidemia de abuso de la cocaína en los EEUU en los últimos cinco a diez años. Estas observaciones son paralelas a las observaciones antiguas. Los efectos euforizantes y estimulantes que se producen de forma aguda tras el consumo se contrarrestan con los efectos crónicos de depresión, irritabilidad, cambio de personalidad, conducta socipática, deseo ansioso y psicosis paranoide.

Un modelo resumen de la fenomenología del uso humano de la cocaína se presenta en la figura 3.2. Dosis bajas tomadas en un corto periodo de tiempo produce una breve euforia, que es muy recompensadora. Este efecto, puede crear una fuerte tendencia a consumir cocaína, dando lugar a adicción.

La dosificación mas alta y de forma repetida provoca tolerancia aguda a la euforia y el desarrollo de efectos de rebote como depresión, síntomas paranoides y toxicidad. La adicción se produce como un intento de compensar efectos desagradables y también, de forma consecuente, el intenso deseo de sentir euforia de la cocaina que los consumidores describen de forma típica.

NEUROFARMACOLOGÍA DE LA COCAÍNA.

La amplia variabilidad de los efectos en función del tiempo, dosis y abstinencia, debe implicar series complejas de mecanismos neuronales relacionados entre sí. En principio, los efectos de la cocaína en los sistemas de neurotransmisión dependientes de la dopamina (DA), noradrenalina(NA) y serotonina(5-HT)

Se describirán mas tarde los efectos menos estudiados, que incluyen otros neurotransmisores en otros sistemas neuronales, el efecto de anestésico local y el sistemas de segundos mensajeros de calcio intracelular.

Sistemas dopaminérgicos.

Muchos de los efectos de la cocaína, son atribuibles a los sistemas dopaminérgicos. La cocaína bloquea rápidamente la recaptación de DA a nivel de las terminales nerviosas dopaminérgicas.

La recaptación es el principal mecanismo de eliminación de la DA de la hendidura sináptica. El bloqueo de la recaptación producido por la cocaina es seguramente responsable de la rápida acumulación de DA en el espacio sináptico y la estimulación de la transmisión dopaminérgica.

La dopamina ha sido implicada como transmisor inhibidor en el núcleo caudado y putamen, presentando un papel importante en la integración del movimiento, (se cree que la lesión principal en la enfermedad de Parkinson se encuentra en esta región). La dopamina ha sido también implicada en otras actividades del SNC.

La cocaína también produce una hipermodulación de los receptores postsinápticos dopaminérgicos. Efecto que ha sido demostrado con la administración crónica y repetitiva de cocaina. Los receptores postsinápticos sé hipermodulan en general cuando existe un déficit de neurotransmisores.

Existen otras evidencias de que la depleción de DA es el resultado del consumo crónico de cocaina. Taylor y Ho demostraron un incremento del consumo de la Tiroxin-hidroxilasa, el enzima limitador de la velocidad en la biosíntesis de dopamina, tras repetidas inyecciones de cocaína en ratas. Esto coincide con el incremento compensatorio de la actividad de este enzima en la cadena de síntesis cuando se produce un descenso de la dopamina.

En resumen, el efecto agudo de la cocaína en las neuronas dopaminérgicas es estimulatorio por las vías del bloqueo de la recaptación de DA, por el incremento de la síntesis de DA, y por la hipermodulación de los receptores DA postsinápticos. Sin embargo el consumo crónico de cocaína da lugar a una depleción de DA. Se ha demostrado que el estimulo de la cocaína se generaliza a otros agonistas dopaminérgicos y se distorsionan con antagonistas del sistema DA.

Las vías dopaminérgicas en sistema nervioso central consisten en un numero de tractos cortos y de mediana longitud entre el tronco cerebral y el hipotálamo y en multitud de vías largas. Estos tractos largos se originan en la sustancia negra y en el área ventral tegmendal y se proyectan sobre al cuerpo estriado.

La activación por la cocaína del sistema dopaminérgico parece ser un hecho subyacente a varios efectos conductales, como la autoadministración, que es un modelo de la capacidad de recompensa y adicción, y las propiedades de estímulo, que son un modelo de los efectos subjetivos como la euforia. El significado en términos de conducta de la supuesta depleción de DA y de la hipermodulación de receptores por el consumo crónico de cocaina queda por delimitar.

Sistemas noradrenérgicos.

En el caso de la noradrenalina, numerosos estudios han demostrado que la cocaína inhibe la recaptación de la NA, como sucede con la DA, este es el mecanismo más importante en la eliminación de la NA existente en el espacio sináptico. El bloqueo de la recaptación da lugar a una acumulación de NA en el espacio sináptico y en consecuencia a un efecto estimulatorio en los sistemas noradrenérgicos.

Como ocurre en los sistemas dopaminérgicos, la cocaína activa la Tiroxin-hidroxilasa, enzima limitador en la cadena de síntesis de la NA. Este es un hecho coherente con el incremento compensatorio de la síntesis de NA bajo condiciones de depleción. Este efecto se podría explicar por una acción directa sobre el enzima.

Se ha demostrado también que la cocaína produce hipermodulación en los receptores adrenergicos beta.

Las neuronas NA centrales se originan principalmente en el locus cereleus y en el puente. Algunos axones ascienden para inervar todas las áreas del cortex cerebral y cerebeloso y también áreas especificas del tálamo y del hipotálamo. La función especifica de estas neuronas no esta claramente determinada, aunque existen pruebas favorables a la modulación del estado de alerta y la vigilancia.

Las neuronas NA están ampliamente implicadas en el sistema nervioso autónomo periférico. En este influyen gran variedad de efectos, como el aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas, el aumento de la contracción del músculo periférico, el incremento de glucosa sanguínea, la dilatación de las pupilas, la diaforesis y otros efectos, asociados todos al estado de excitabilidad conductal y al reflejo de lucha o huida. La taquicardia y otros signos de excitabilidad simpática periférica inducida por la cocaina parecen debido, a un efecto periférico, aunque es también posible que se originen en una estimulación noradrenérgica central.

Sistemas serotoninérgicos.

La cocaína inhibe la recaptación de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) y de su precursor el triptófano, en las neuronas serotoninérgicas, este hecho no parece producir ningún incremento del recambio de 5 HT. Sin embargo parece más probable que la inhibición de la captación de triptófano explique la disminución en el recambio de la 5-HT inducido por la cocaina. La captación de triptófano parece controlar la actividad de la triptófano- hidroxilasa, que es el enzima limitador de la velocidad en la síntesis de 5-HT a través de la inhibición de la captación de triptófano.

La cocaína produce una rápida depleción de los niveles cerebrales de 5-HT, que se debe probablemente a un déficit en la síntesis de 5HT, acoplado al bloqueo de la recaptación de 5-HT.

Las neuronas serotoninérgicas del SNC se originan en las regiones del rafe del puente y del tronco cerebral superior. Las agrupaciones caudales de células proyectan axones principalmente hacia porciones mas dístales de la medula espinal. Las funciones fisiológicas y conductales de los circuitos serotonérgicos centrales son menos conocidas aun que las funciones de los circuitos dopaminérgicos y noradrenérgicos. La estimulación de las fibras serotoninérgicas centrales tiene normalmente efectos inhibitorios y los primeros estudios con LSD demostraron que esta sustancia ejerce su actividad alucinógena y psicotomimética interfiriendo con los efectos inhibitorios de la 5HT.

Parece razonable pensar que los efectos de la cocaina pueden derivarse de la inhibición del sistema serotoninérgico. Se ha demostrado que la lesión física o química de las neuronas serotoninérgicas del rafe aumenta la actividad motriz inducida por la cocaína.

Otros sistemas neurobiológicos.

Los efectos de la cocaína dentro de los sistemas NA, DA y 5HT son los mas estudiados. A pesar de ello existen pruebas de que la cocaina interacciona con otros muchos sistemas neurobiológicos. Algunas de estas interacciones pueden constituir efectos secundarios bioquímicos o neuronales referentes a los sistemas afectados primariamente por la cocaína. Los conocimientos acerca de las interconexiones entre los sistemas neuronales son escasos.

> Efecto de anestésico local.

La cocaína ha sido usada desde el siglo XIX como anestésico local. La base para la producción de este efecto parece hallarse en el bloqueo de los canales de sodio, interfiriendo en la propagación del impulso por los axones.

> Endorfinas y otros polipéptidos.

Los agonistas opioides comparten las propiedades de estimulo de la cocaína. Ello está basado en acciones sobre diferentes lugares a lo largo de las vías dopaminérgicas mesolimbicas y mesocorticales, que se creen que median en la producción de recompensa. Los opiáceos actúan en los cuerpos celulares del área tegmendal ventral, mientras que la cocaina actúa en las terminales nerviosas.

Existen por lo menos una docena de péptidos neuroactivos conocidos, e indudablemente muchos mas que aún no han sido descubiertos. La vasopresina es un neuropéptido con un probado papel en el aprendizaje y la memoria. Algunos estudios sugieren que los procesos de aprendizaje y memoria, mediados en parte por la vasopresina, tendrían su lugar en la producción de los efectos de la cocaína.

  • Acido gamma-aminobutírico.

El GABA es un neurotransmisor inhibitorio de amplia distribución en el sistema nervioso central. (Por ej: el valium parece ejercer sus efectos ansiolíticos y sedáticos potenciando el GABA.

La administración crónica de cocaína no tiene efectos en el recambio de GABA ni en la unión a otras áreas cerebrales, lo cual hace pensar que estos efectos están relacionados con conexiones interneuronales específicas en el estriado más que a un efecto directo de la cocaina sobre las neuronas gabaérgicas.

Es posible pensar una sinergia entre la cocaína y el GABA, aunque podría interpretarse también como un efecto sedativo no especifico buscado por los que abusan de la cocaina para atenuar sus efectos.

  • Acetilcolina.

La cocaína es estructuralmente parecida a los antagonistas colinérgicos como la atropina. Se ha visto que la cocaina estimula el transporte de colina y que incrementa de forma rápida los niveles de Acetilcolina en el núcleo caudado.

Algunas de las propiedades de tipo estimulante y de recompensa de la cocaína podrían estar producida por una inhibición de los sistemas AC. No queda claro si se trata de un efecto producido directamente por la cocaina sobre las neuronas AC o un efecto indirecto basado en interconexiones entre neuronas AC y sistemas afectados primariamente por la cocaína.

  • Calcio.

El calcio es un componente fundamental de los sistema mensajeros, que traduce los efectos extracelulares como los potenciales de acción o la unión del neurotransmisor al receptor en efectos intracelulares. Este hecho desencadena el flujo de calcio al interior de la célula. El calcio se une a la calmodulina, que activa la proteinquinasas, que a su vez fosforilan las proteínas intracelulares que producen los efectos en el interior de la célula. El sistema calcio- calmodulina parece estar implicado en ambos tipos de neurotransmisión: presináptica y postsináptica.

Varios experimentos sugieren que la cocaina potencia la contracción de los vasos deferentes, incrementando el flujo de calcio en las células del músculo liso.

La cocaína puede interaccionar directamente en la membrana postsináptica, activando el sistema de calcio-calmodulina e induciendo hipersensibilidad de receptores.

  • Feniletilamina.

La FEA es una amina endógena presente en el SNC, que es sintetizada por una vías metabólica alternativa partiendo del precursor de las catecolaminas, fenilalanina. Es captado activamente por el tejido cerebral. Es también el sustrato preferido por la monoaminooxidasa de tipo B(MAO B)

Los inhibidores específicos de la MAO B comparten las propiedades de estimulo con la cocaina, cosa que no sucede con el inhibidor de la MAO A. El FEA constituiría un análogo endógeno de la cocaína o podría mediatizar los efectos de la cocaína.

TRANSTORNOS INDUCIDOS POR COCAINA.

La cocaína cuando se consume por vía intravenosa o cuando es fumada en forma de crack, tiene efectos potentes y rápidos sobre el sistema nervioso central, produce de forma típica una sensación de bienestar, confianza y euforia. Puede presentar cambios de comportamiento espectaculares en poco tiempo, sobre todo cuando hay dependencia. La dependencia a largo plazo produce comportamientos errático, aislamiento social y disfunción sexual. Una conducta violenta puede asociarse también a los efectos de cocaína.

La intoxicación aguda por cocaína puede asociarse a lenguaje prolijo o confuso, dolor de cabeza, ideas transitorias de referencia y tinnitus. Puede haber ideación paranoide, alucinaciones auditivas y táctiles, que el propio usuario reconoce como efectos de la cocaína. Son frecuentes los cambios de estado de animo, como depresión, ideas suicidas, irritabilidad, anhedonía, labilidad emocional o alteraciones de la atención y concentración, especialmente durante la abstinencia de cocaína.

Los sujeto con dependencia de cocaína presentan a menudo síntomas depresivos, no son raras las repetidas crisis de angustia, comportamiento afín a la fobia social y síndromes afines a la ansiedad generalizada. Los trastornos de la conducta alimentaria pueden también asociarse a esta sustancia.

Las alteraciones mentales que aparecen asociadas al consumo de cocaína se resuelven habitualmente horas después de interrumpir el consumo de cocaina, aunque pueden persistir semanas.

La dependencia de cocaína puede asociarse al trastorno por estrés postraumático, trastorno antisocial de la personalidad y trastorno déficit de atención con hiperactividad.

  • Enfermedades medicas asociadas al consumo de cocaina.

Pueden darse una amplia gama de enfermedades medicas según la vía de administración de la cocaina. Las personas que la consumen por vía intranasal presentan con frecuencia sinusitis, irritación y hemorragias de la mucosa nasal, y perforación del tabique nasal. Los que fuman cocaína tienen un riesgo mayor de presentar problemas respiratorios. Las personas que se inyectan la cocaína presentan marcas en los brazos similares a los que presentan los adictos a los opiáceos. Las infecciones por VIH se asocian a la dependencia de cocaína debido al uso frecuente de inyecciones intravenosas y al aumento de la promiscuidad sexual. La depedencia de cocaina se asocia a frecuentemente a perdida de peso y malnutrición debido a los efectos supresores del apetito.

En sujetos jóvenes con buena salud el consumo de cocaína se asocia a infarto de miocardio, muerte súbita por paro respiratorio o cardiaco y accidentes vasculares cerebrales. Estos incidentes están provocados por la capacidad de la cocaína para aumentar la tensión arterial, provocar vasoconstricción y alterar la actividad eléctrica del corazón.

AVANCES EN LA ADICCIÓN A LA COCAINA.

Los últimos estudios se centran en la llamada "vacuna contra la cocaína". Desde hace años se estudia el uso de anticuerpos catalíticos, es decir, sustancias diseñadas para unirse a una molécula como la cocaína y destruirla.

George Koob, inmunologo del instituto Scipps de La Jolla (California) acaba de publicar los últimos avances en este campo. Koob ha considerado la cocaína como un agente invasor patógeno y ha diseñado una sustancia capaz de inmunizar a las ratas contra él. Esta técnica permite bloquear las moléculas de droga antes de que llegue al cerebro, por lo que el paciente vacunado no caería nunca en la adicción, por mucha cocaína que consumiera. Sin embargo, su aplicación es controvertida, ya que no impide que el paciente se pase a otro tipo de drogas. Además, su eficacia depende del tiempo que tarde el anticuerpo en acoplarse a la molécula dañina antes de que esta llegue al cerebro. Las formas habituales de consumo de cocaína -esnifada, fumada o inyectada- tienen un efecto casi inmediato sobre la masa gris y no deja opción a que la vacuna haga su trabajo.

Con vistas al futuro, un equipo de investigadores del Instituto tecnológico de Massachusetts, del que forma parte una española Rosario Moratalla, está estudiando una terapia génica contra la cocaína. De momento, se ha logrado crear una resistencia génica a la adicción en ratones, pero la técnica está muy lejos de poder aplicarse en humanos.