Metabolismo del colesterol

Salud. Alimentación. Tejidos. Esteroides. Acetil CoA. Átomos de carbono. Mevalonato. Isoprenoides. Escualeno. Difosfato. Lanosterol. Bilis

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METABOLISMO DEL COLESTEROL

Colesterol sintetizado en diversos tejidos a partir de acetil-CoA y eliminado del cuerpo en la bilis como colesterol o sales biliares. Precursor de los demás esteroides del organismo como: corticosteroides, hormonas sexuales, ácidos biliares y vitamina D.

El colesterol deriva de la alimentación y la biosíntesis por partes iguales.

Aproximadamente la mitad del colesterol del organismo se origina de su síntesis (cerca de 500mg/día) y el resto es proporcionado por una alimentación promedio.

El hígado sintetiza aproximadamente el 10%, el intestino cerca de 15% y la piel una gran proporción del resto.

Retículo endoplásmico y citosol son los encargados de sintetizar el colesterol.

La acetil- CoA origina todos los átomos de carbono para el colesterol.

Biosíntesis del colesterol en 5 pasos:

1) síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA

2) se forman unidades isoprenoides por pérdida de CO2 del mevalonato.

3) Se condensan 6 unidades isoprenoides para formar el intermediario escualeno.

4) el escualeno se cierra en forma cíclica para dar origen al esteroide precursor, Ianosterol.

5)el colesterol se forma de Ianosterol

Paso 1. La acetil-CoA forma HMG-CoA y mevalonato: la vía através de HMG-CoA (3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA)

2 Acetil – CoA

Tiolasa

CoA . SH

Acetoacetil CoA

H2O acetil CoA

HGM-CoA sintetasa

CoA - SH

HMG – CoA

HMG CoA reductasa 2NADPH + 2H+

----

-

Colesterol

Mevastatina 2NDP++ CoA - SH

Lavastatina

Mevalonato

Paso 2. El mevalonato forma unidades isoprenoides activas.

MEVALONATO

ATP

Mevalonato

Cinasa Mg 2+

El ATP fosforila en forma sucesiva el mevalonato mediante 3 cinasa, y después de la descarboxilización, se forma la unidad isoprenoide activa difosfato de isopentilo

ADP

Mevalonato 5 fosfato

ATP

Fosfomevalonato

Cinasa Mg2+

ADP

Mevalonato – 5 - difosfato

ATP

Cinasa Mg2+

ADP

Mevalonato – 3 – fosfo- 5-difosfato

Pirofosfo-

Mevalonato CO2+ Pi

Descarboxilasa

difosfato de Isopentenilo

Paso 3. Seis unidades isoprenoides forman escualeno

3,3-Dimetilalil difosfato difosfato de Isopentenilo

Isopentenil difosfato

isomerasa

Cis-prenilo

transferasa

Isopentenilo

PPi

PPi

RNAt

PPi

PPi

Difosfato de geranilo

Cis-prenilo

transferasa


Cadena lateral De

Escualeno

sintetasa

Cis-prenilo

transferasa

la ubiquinona difosfato de farnesilo Dolicol

Trans-prenilo

tranferasa


NADPH + H+

Mg2+, Mn2+

PPi NADP+

Escualeno

El difosfato de isopentenilo se isomeriza mediante un desplazamiento del doble enlace para formar difosfato de dimetilalilo, luego se condensa con otra molécula de difosfato de isopentenilo para formar difosfato degerantilo.

Condensación ulterior con difosfato de isopentenilo forma difosfato de farnesilo.

2 moléculas de éste último se condensan en el extremo de difosfato y ocurre la eliminación del difosfato para formar difosfato de pre-escualeno, seguida por una reducción con NADPH para eliminar el radical difosfato remanente. Compuesto resultante Escualeno.

Vía alterna: “derivación trans-metilglutaconato”. Esta vía elimina una proporción significativa del difosfato dimetilalilo y lo regresa, por la vía de la trans- 3- metilglutaconato- CoA, a HMG-CoA.

Paso 4. El escualeno se convierte a Lanosterol

ESCUALENO

Retículo endoplásmico

Escualeno

epoxidasa

½ O2

NADPH

FAD

epóxido de escualeno

Oxidoescualeno:

Lanosterol

ciclasa


Lanosterol

Paso 5. El lanosterol se convierte en colesterol

lanosterol

NADPH

Membrana del retículo

Endoplásmatico e implica cambios en el núcleo esteroideo y en la cadena lateral

O2 H-COOH

14 desmetil-lanosterol

O2, NADPH

NAD+

2CO2

Cimosterol

Isomerasa

Δ 7,24 colestadienol

NADPH O2

Desmosterol (24-deshidrocolesterol)

Triparanol Δ24 REDUCTASA NADPH

COLESTEROL

La síntesis de colesterol se controla mediante la regulación de la HMG-CoA reductasa.

La regulación de la síntesis del colesterol se ejerce cerca del inicio de la vía, en el paso de la HMG-CoA reductasa. El colesterol de la dieta solo inhibe la sitesis hepática.

El mavelonato y el colesterol inhiben a la HMG-CoA reductasa en el hígado. El colesterol y metabolitos reprimen la transcripción de la HMG-CoA reductasa mediante la activación de un factor transcriptor de una proteína fijadora de elementos reguladores de esterol (PFERE).

La insulina o la hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG-CoA reductasa; el glucagón o los glucocorticoides la disminuyen.

EQUILIBRIO DEL COLESTEROL

El aumento del colesterol celular se debe a que los receptores captan lipoproteínas que contienen colesterol; a la captación de colesterol libre proveniente de las lipoproteínas ricas en colesterol para la membrana celular; a la síntesis de colesterol e hidrólisis de esteres de colesterilo mediante la enzima éster de colesterilo hidrolasa.

La disminución es causada por la liberación de colesterol de la membrana hacia HDL, promovida por la LCAT; la esterificación de colesterol por medio de ACAT y la utilización de colesterol para la síntesis de otros esteroides, como hormonas o ácidos biliares en el hígado.

Los receptores de LDL se encuentran en la superficie celular dentro de cavidades revestidas con una proteína llamada clatrina. El receptor de glucoproteína abarca la membrana y un enlace queda expuesto en el extremo terminal, después del enlace, la endocitosis capta intacta al LDL. La apoproteína y el éster de colesterilo se hidrolizan después en los lisosomas, y el colesterol se transfiere a la célula. Los receptores se reciclan hacia la superficie celular. Este flujo de colesterol inhibe la transcripción de los genes que codifican la HMG-CoA sintasa- HMG-CoA reductasa y otras enzimas involucradas en la síntesis de colesterol.

La actividad de ACAT es estimulada, promoviendo esterificación del colesterol. De esta forma, se regula la actividad del receptor LDL en la superficie de la célula por los requerimientos de colesterol por la membrana, hormonas esteroideas o síntesis de ácidos biliares.

El índice normal de colesterol plasmático total es menor de 5.2mmol/L; la mayor parte se encuentra en la forma esterificada.

Se transporta mediante las lipoproteínas del plasma, en los humanos la proporción más elevada de colesterol se encuentra en las LDL. El colesterol de la dieta se equilibra con el colesterol plasmático en días, y el colesterol del tejido en semanas.

El éster de colesterilo de la dieta se hidroliza a colesterol, al que luego absorbe el intestino junto con el colesterol no esterificado.

Con el colesterol sintetizado en los intestinos, se incorpora entonces en los quilomicrones.

Del colesterol absorbido, 80 a 90% se esterifica en la mucosa intestinal con los ácidos grasos de cadena larga.

Un 95% del colesterol de los quilomicrones se libera al hígado y la mayor parte del colesterol que secreta el hígado en las VLDL es retenida durante la formación de IDL y en última instancia, LDL a las que el receptor de LDL capta en el hígado y tejidos extrahepáticos.

EL COLESTEROL SE EXCRETA DEL CUERPO EN LA BILIS COMO COLESTEROL O ÁCIDOS BILIARES

Cada día se elimina del cuerpo cerca de 1g de colesterol.

Casi la mitad de excreta en las heces después de la conversión a ácidos biliares. El resto se excreta como colesterol.

El Coprostanol es el principal esterol de las heces; se forma a partir del colesterol gracias a las bacterias que se encuentran en el intestino grueso.

Formación de ácidos biliares y hormonas esteroideas.

Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hígado a partir de colesterol.

Éstos son ácidos cólicos y ácido quenodesoxicólico.

Las hormonas esteroideas se forman a partir de colesterol con la intervención de diversas enzimas.